Hypophosphatemic Rickets

Các bất thường quan sát được là giảm tái hấp thu phosphat ở ống lượn gần dẫn tới tăng lượng phosphat bài xuất qua nước tiểu và giảm phốt pho máu. Bất thường này là do yếu tố lưu thông trong hệ tuần hoàn gọi là phosphatonin. Nguồn gốc của phosphatonin trong bệnh còi xương giảm phốt pho di truyền là yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23). Giảm hấp thu canxi và phosphat trong ruột cũng xảy ra. Tình trạng thiếu hụt khoáng hóa xương là do nồng độ phosphate thấp và rối loạn chức năng tế bào tạo xương chứ không phải do nồng độ canxi thấp và nồng độ hormone tuyến cận giáp (PTH) tăng cao như trong bệnh còi xương thiếu canxi (xem phần Thiếu hụt và phụ thuộc vitamin D). Nồng độ 1,25-dihydroxyvitamin D3 mức độ bình thường hoặc giảm nhẹ, một giả thuyết được đưa ra là tình trạng giảm phốt pho máu dẫn tới tăng nồng độ 1,25-dihydroxyvitamin D3.

Có một số dạng còi xương giảm phosphate máu (xem bảng Các dạng bệnh còi xương di truyền). Một dạng còi xương giảm phốt pho máu có tăng canxi niệu do di truyền được biết là do các đột biến ở kênh đồng vận chuyển natri-phốt pho ở ống lượn gần type 2c (NaPi2c). Rối loạn vận chuyển phosphat và giảm phosphat máu trong trường hợp này dẫn đến tăng 1,25-dihydroxyvitamin D3 do đó dẫn đến tăng canxi niệu.

Bệnh nhuyễn xương do khối u là nguyên nhân không di truyền gây ra tình trạng hạ phosphat máu ở trẻ em bị còi xương. Bệnh này là do hiện tượng cận u trong đó yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi lạc chỗ-23 (FGF-23) được sản sinh, dẫn đến tình trạng phosphat niệu và các biến chứng tương tự như bệnh còi xương hạ phốt phát di truyền.

Bệnh biểu hiện dưới nhiều dạng bất thường, từ tình trạng hạ phốt phát máu đơn thuần đến chậm phát triển và thấp bé, đến còi xương nặng hoặc nhuyễn xương. Trẻ em thường xuất hiện sau khi bắt đầu biết đi, với tình trạng chân cong và các biến dạng xương khác, giả gãy xương (tức là, dấu hiệu trên phim X-quang trong bệnh nhuyễn xương có thể biểu hiện các vùng gãy xương do căng thẳng trước đó đã được thay thế bằng phần xương khoáng hóa không đủ so với các vùng bị mòn xương), đau xương và thấp bé. Sự phát triển của xương ở các vị trí bám dính của cơ có thể làm hạn chế vận động.

Còi xương sống hoặc xương chậu, khiếm khuyết men răng và chứng co giật xảy ra do thiếu vitamin D trong chế độ ăn uống hiếm khi xuất hiện ở bệnh còi xương hạ phốt phát máu.

Bệnh nhân bị còi xương giảm phốt pho máu có tăng calci niệu có thể có sỏi thận hoặc lắng đọng canxi ở thận.

Bệnh còi xương do hạ phốt phát máu là nguyên nhân chuyển hóa phổ biến gây ra tình trạng dính liền sớm khớp sọ.

• Nồng độ canxi, phốt phát, phosphatase kiềm, 1,25-dihydroxyv vitamin D3, hormone tuyến cận giáp (PTH), FGF-23 và creatinine trong huyết thanh

• Nồng độ phosphat và creatinine trong nước tiểu (để đánh giá khả năng tái hấp thu phosphat ở ống lượn)

• Phim chụp X-quang xương

• Thường xét nghiệm di truyền

Nồng độ phốt phát huyết thanh giảm nhưng bài tiết phốt phát qua nước tiểu cao. Nồng độ Canxi máu và PTH là bình thường, và phosphatase kiềm thường tăng. Sự kích thích sản xuất calcitriol do giảm phốt pho không xảy ra. Thông thường, nồng độ calcidiol là bình thường, trong khi mức calcitriol là bình thường hoặc thấp.

Ở bệnh còi xương thiếu canxi, có hạ kali máu, hạ phốt pho máu nhẹ hoặc không có, và phosphate niệu không tăng.

Phim chụp X-quang xương rất hữu ích.

Các dạng còi xương giảm phosphat máu khác nhau được chẩn đoán dựa trên sự kết hợp của tiền sử gia đình, biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm (máu và nước tiểu) và xét nghiệm hình ảnh (xem bảng Các dạng còi xương do giảm phosphat máu di truyền). Thử nghiệm di truyền bằng cách sử dụng bảng gen cụ thể hoặc giải trình tự toàn bộ bộ gen, thường có sự tư vấn của chuyên gia di truyền, rất hữu ích để xác định chẩn đoán.

Vì các dạng có nồng độ FGF-23 trong huyết thanh tăng cao sẽ trở nên tồi tệ hơn do thiếu hụt sắt, nên các xét nghiệm về công thức máu và sắt được chỉ định ở những bệnh nhân mắc các dạng đó.

Các thành viên trong gia đình của bệnh nhân bị còi xương do giảm phốt phát huyết có thể là người mang mầm bệnh hoặc có khả năng bị ảnh hưởng. Anh chị em ruột của bệnh nhân mắc chứng rối loạn gen lặn trên nhiễm sắc thể thường có 25% khả năng mắc chứng rối loạn này. Các bé trai được sinh ra từ người mẹ có biến thể PHEX gây bệnh có 50% khả năng mắc chứng giảm phosphat máu liên kết nhiễm sắc thể X (XLH) và tất cả trẻ em sinh ra từ cha hoặc mẹ bị ảnh hưởng bởi bệnh còi xương do giảm phốt phát máu gen trội trên nhiễm sắc thể thường (ADHR) đều có 50% khả năng mắc ADHR.

Có thể cung cấp sàng lọc di truyền trước khi sinh và sàng lọc di truyền trước khi làm tổ cho những gia đình có thành viên mắc bệnh còi xương hạ phốt phát máu.

Con của những người có tiền sử gia đình mắc XLH hoặc ADHR và anh chị em ruột của những người mắc bệnh còi xương giảm phốt phát máu di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường nên được đánh giá tình trạng gãy xương trước đó cũng như các đặc điểm kém phát triển, dị tật xương và còi xương (có thể xác nhận bằng chụp X-quang). Nồng độ canxi và phốt phát trong huyết thanh cũng nên được đo. Các xét nghiệm tiếp theo có thể bao gồm đo nồng độ vitamin D, PTH nguyên vẹn và phosphatase kiềm. Các xét nghiệm nước tiểu, bao gồm đo ngẫu nhiên nồng độ canxi, phốt phát và creatinine hoặc lấy nước tiểu 24 giờ, cũng có thể được thực hiện (xem bảng Các dạng bệnh còi xương do giảm phốt phát máu di truyền).

• Phốt phát và calcitriol uống

• Burosumab cho tình trạng hạ phosphat máu liên kết nhiễm sắc thể X và bệnh nhuyễn xương do khối u

Điều trị bệnh còi xương giảm phốt pho bằng chế phẩm dung dịch chưa photphat trung tính hoặc viên nén. Bổ sung phốt phát làm giảm nồng độ canxi bị ion hóa và tiếp tục ức chế chuyển đổi calcitriol, dẫn đến cường cận giáp thứ phát và làm trầm trọng thêm tình trạng lãng phí phốt phát trong nước tiểu. Do đó, vitamin D đường uống được cho dùng dưới dạng calcitriol. Tuy nhiên, trong HHRH hoặc HHN (hạ phốt phát máu, tăng calci máu và canxi hóa thận), nồng độ 1,25-dihydroxyvitamin D3 tăng cao và liều dùng calcitriol có thể gây hại.

Lượng phosphat có thể cần phải tăng lên để đạt được sự phát triển của xương hoặc giảm đau xương. Tiêu chảy có thể làm giảm hâp thu phosphat bằng đường uống. Tăng phosphat huyết tương và giảm nồng độ phosphatase kiềm, điều trị còi xương và cải thiện tốc độ tăng trưởng là mục tiêu điều trị. Tăng đường huyết, tăng lắng đọng canxi và giảm chức năng thận có thể làm phức tạp hơn quá trình điều trị. Bệnh nhân đang điều trị cần phải được theo dõi thường xuyên.

Burosumab là một kháng thể đơn dòng kháng FGF-23 đã trở thành phương pháp điều trị được lựa chọn cho tình trạng hạ phốt phát máu liên kết nhiễm sắc thể X (XLH) và bệnh còi xương do khối u (TIO) và đã thay thế liệu pháp thông thường được mô tả ở trên (1). Liều lượng có thể được tăng dần khi cần thiết để bình thường hóa nồng độ phốt phát huyết thanh (2).

Thiếu sắt điều chỉnh tăng biểu hiện của xương FGF-23 và có thể làm trầm trọng thêm tình trạng với hàm lượng FGF-23 cao. Do đó, bổ sung sắt là điều cần thiết cho những bệnh nhân bị thiếu sắt trong điều kiện giảm nồng độ FGF-23 phosphate máu cao.

Người lớn mắc TIO có thể cải thiện đáng kể sau khi khối u trung mô sản sinh ra FGF gây ra bệnh này được loại bỏ. Burosumab đã được sử dụng thành công ở những người có khối u không thể cắt bỏ hoặc khối u ẩn (3).

Trong một số trường hợp, tình trạng dính liền sớm khớp sọ cần phải phẫu thuật để điều chỉnh.