Xơ tủy nguyên phát (PMF)

Xơ tủy là một phản ứng tăng collagen tủy xương có khả năng hồi phục, thường có sinh máu ngoài tủy (chủ yếu là ở lách). Xơ tủy có thể là

• Nguyên phát (phổ biến hơn)

• Thứ phát sau một số bệnh huyết học, bệnh ác tính và bệnh không ác tính (xem bảng Các tình trạng liên quan đến bệnh xơ tủy)

Xơ tủy nguyên phát là kết quả của sự biến đổi tân sinh của tế bào gốc tạo máu đa năng. Các tế bào tiền thân bị xơ tủy nguyên phát kích thích các nguyên bào sợi ở tủy xương (không phải là một phần của quá trình biến đổi tân sinh) để sản sinh quá nhiều collagen. Tỷ lệ mắc bệnh xơ tủy nguyên phát cao nhất là từ 50 tuổi đến 70 tuổi và xảy ra chủ yếu ở nam giới.

Các đột biến của gen Janus kinase 2 (JAK2) xuất hiện với một tỷ lệ cao trong các trường hợp xơ tủy tiên phát. JAK2 là một thành viên của họ enzym tyrosine kinase loại I và tham gia vào quá trình truyền tín hiệu cho erythropoietin, thrombopoietin và thụ thể yếu tố kích thích cụm tế bào hạt (G-CSF) giữa các thực thể khác. Các đột biến của gen thụ thể thrombopoietin (MPL) hoặc gen calreticulin (CALR) cũng có thể là nguyên nhân của bệnh xơ tủy tiên phát. Tuy nhiên, có những trường hợp hiếm gặp mắc bệnh xơ tủy nguyên phát mà không có đột biến nào trong số ba đột biến này (bệnh xơ tủy nguyên phát bộ ba âm tính). Một số bệnh nhân này có các đột biến MPL không phổ biến khác, chỉ có thể được phát hiện bằng cách giải trình tự thế hệ tiếp theo.

Trong bệnh xơ tủy nguyên phát, các hồng cầu có nhân (nguyên bào bình thường) và tế bào tủy được giải phóng vào tuần hoàn (nguyên bạch-hồng cầu huyết) khi có quá trình tạo máu ngoài tủy (tức là các cơ quan không phải tủy đã đảm nhận việc sản sinh ra tế bào máu do xơ hóa tủy). Nồng độ lactate dehydrogenase trong huyết thanh thường tăng cao. Cuối cùng dẫn tới suy tủy xương, với hậu quả thiếu máu và giảm tiểu cầu. Tiến triển nhanh, lơ xê mi cấp không đáp ứng với hóa trị liệu gặp ở 30% bệnh nhân.

Xơ tủy ác tính (đôi khi được gọi là bệnh tủy xương cấp tính), là một biến thể hiếm gặp của bệnh xơ tủy xương có đặc điểm là giảm bạch cầu tủy, tế bào non tủy và có sự tiến triển nhanh của bệnh bạch cầu cấp tính gọi là bạch cầu cấp dòng mẫu tiểu cầu.

Ở nhiều bệnh nhân, xơ tủy không có triệu chứng. Các bệnh nhân khác có thiếu máu, lách, to hoặc ở giai đoạn sau sẽ có khó chịu, sủt cân, sốt hoặc nhồi máu lách. Gan to xảy ra ở một số bệnh nhân. Hiếm có hạch to. Sinh máu ngoài tủy có thể cản trở các chức năng cơ quan, bao gồm não.

• Công thức máu (CBC) và tiêu bản phết máu ngoại biên

• Chọc hút và sinh thiết tủy xương

• Xét nghiệm đột biến JAK2, CALR, và MPL

Nên nghi ngờ bệnh xơ tủy nguyên phát ở những bệnh nhân có sự kết hợp của lách to, nhồi máu lách và thiếu máu không rõ nguyên nhân. Nếu nghi ngờ, nên làm xét nghiệm công thức máu, hình thái máu ngoại vi và sinh thiết tủy xương. Nếu xơ tủy xuất hiện khi chọc hút và sinh thiết tủy xương (như phát hiện bằng cách nhuộm reticulin hoặc nhuộm trichrome cho thấy thừa collagen và xơ xương), các rối loạn khác có phối hợp xơ (xem bảng Các tình trạng liên quan đến bệnh xơ hóa tủy) nên được loại trừ bằng cách đánh giá lâm sàng và các xét nghiệm thích hơp.

Chẩn đoán xác định của PMF dựa trên phát hiện một đột biến trong JAK2, CALR, hoặc là MPL. Trong một số trường hợp, không có đột biến nào trong số này được biểu hiện (bệnh xơ tủy bộ ba âm tính). Một bảng giải trình tự thế hệ tiếp theo rộng hơn có thể phát hiện các đột biến gen liên quan đến tăng nguy cơ biến đổi bệnh bạch cầu và do đó có thể hữu ích cho việc tiên lượng.

Thường có thiếu máu và thường tăng theo thời gian. Hình thái tế bào máu biến đổi. Hồng cầu kích thước to nhỏ không đều. Có thể tăng hồng cầu lưới, tăng hồng cầu đa sắc, hồng cầu hình giọt nước. Thường có hồng cầu có nhân và tiền thân bạch cầu trung tính ở máu ngoại vi. Số lượng bạch cầu thường tăng lên nhưng biến đổi. Trong giai đoạn tiến triển, có thể có các nguyên bào tủy mặc dù không phải lơ xê mi cấp. Số lượng tiểu cầu ban đầu có thể cao, bình thường hoặc giảm; tuy nhiên có xu hướng giảm tiểu cầu nhẹ khi rối loạn tiến triển.

• Trị liệu triệu chứng

• Đôi khi dùng interferon pegylat hóa

• Đôi khi dùng ruxolitinib, fedratinib, pacritinib hoặc momelotinib

• Đôi khi ghép tế bào gốc đồng loài

Điều trị là hướng vào các triệu chứng và biến chứng. Một số bệnh nhân chỉ cần theo dõi mà không cần điều trị.

Trong bệnh xơ hóa tủy nguyên phát sớm, interferon pegyl hóa đã được chứng minh là làm giảm xơ hóa tủy và kích thước lá lách và có thể được sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ thấp như được xác định bởi các hệ thống tính điểm tiên lượng khác nhau (1).

Hiện nay, đối với bệnh xơ tủy tiên phát tiến triển, thuốc ức chế con đường JAK không đặc hiệu ruxolitinib là liệu pháp được lựa chọn ở những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu > 50.000/mcL (50.000 × 10⁶/L). Ruxolitinib có hiệu quả với cả các trường hợp không có đột biến JAK2 hoặc có lách to. Tác dụng phụ chính của ruxolitinib là thiếu máu và giảm tiểu cầu. Phải thận trọng khi ngừng ruxolitinib vì khi ngừng dùng thuốc đột ngột, hội chứng cai thuốc có thể xảy ra, với các triệu chứng trở nên trầm trọng hơn một phần do lách to và sự dội ngược của các cytokine gây viêm. Có thể sử dung corticosteroid liều thấp trong thời gian ngắn để kiểm soát triệu chứng. Khi tình trạng lách to đáng kể, ruxolitinib có thể gây ra hội chứng ly giải khối u và nên sử dụng allopurinol để ngăn chặn tình trạng này.

Fedratinib, cũng là thuốc ức chế JAK-2, có thể được sử dụng khi có tình trạng kháng thuốc, không dung nạp ruxolitinib. Một số bệnh nhân không dung nạp với ruxolitinib có thể dung nạp trở lại sau một thời gian ngừng sử dụng thuốc.

Thuốc ức chế JAK-2 thứ ba, pacritinib có sẵn cho những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu quá thấp để bắt đầu sử dụng ruxolitinib.

Momelotinib, một loại thuốc ức chế JAK-2 khác, có thể bảo vệ chống thiếu máu.

Đối với những bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn tiến triển, ghép tế bào gốc đồng loài có thể mang lại lợi ích và là phương pháp điều trị duy nhất có khả năng chữa khỏi bệnh. Ghép tế bào gốc đồng loài có thể thành công ở những bệnh nhân lớn tuổi.

Androgens, erythropoietin, cắt lách, hóa trị liệu, thalidomide, lenalidomide, thắt mạch lách và xạ trị lách có thể có hiệu quả. Trong số này, thalidomide và prednisone liều thấp có thể có hiệu quả trong việc kiểm soát lách to, thiếu máu, giảm tiểu cầu và lưu thông tế bào non. Tuy nhiên, các phương thức khác có hiệu quả hạn chế hoặc có tác dụng phụ đáng kể. Nếu có thể, nên tránh cắt lách, tia xạ lách chỉ có tác dụng tạm thời và có thể gây giảm bạch cầu trung tính và nhiễm trùng nặng.

Trong số các thuốc đang được nghiên cứu để điều trị bệnh xơ tủy là luspatecept, một bẫy phối tử thụ thể activin để điều trị bệnh thiếu máu. Nhiều loại thuốc khác đang được đánh giá đơn lẻ hoặc phối hợp với các thuốc ức chế JAK-2 như là hợp chất kháng Bcl-xL và thuốc ức chế phosphatidylinositol-3-kinase. Các thuốc ức chế JAK mới cũng đang được thử nghiệm như liệu pháp bước đầu hoặc ở những bệnh nhân tiến triển hoặc không dung nạp các thuốc ức chế JAK hiện có (2).

Tỷ lệ sống trung bình ở bệnh nhân xơ tủy tiên phát là 5 năm, nhưng có khác nhau; một số bệnh nhân có rối loạn tiến triển nhanh, bao gồm sự phát triển của lơ xê mi cấp dòng tủy, với thời gian sống ngắn, nhưng hầu hết diễn biến thầm lặng. Chỉ có ghép tế bào gốc đồng loại là chữa bệnh.

Dấu hiệu tiên lượng không thuận lợi bao gồm hemoglobin < 10 g/dL (< 100 g/L), tiền sử truyền máu, tăng bạch cầu và số tiểu cầu < 100.000/mcL (< 1000 × 10⁹/L). Bệnh nhân trong nhóm nguy cơ ít thuận lợi nhất thường sống sót < 1 năm nhưng những bệnh nhân mắc bệnh nguy cơ thấp có thời gian sống thêm trung bình là 10 năm.

Một số hệ thống phân loại nguy cơ hữu ích có sẵn để hỗ trợ tiên lượng và hướng dẫn các quyết định để đưa ra liệu pháp y học hoặc ghép tế bào gốc. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế năng động (DIPSS) trong bệnh xơ tủy nguyên phát có thể được sử dụng để dự đoán tiến triển hoặc thời gian sống thêm khi bệnh tiến triển (1). Một số hệ thống tính điểm, chẳng hạn như (hệ thống tính điểm tiên lượng lấy cảm hứng từ di truyền [2]) hoặc MIPSS70+ (hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế tăng cường đột biến và kiểu nhân [3]), cũng kết hợp di truyền học tế bào và các chất chỉ điểm phân tử. Những thông tin này có thể được truy cập trực tuyến để tính toán nguy cơ ở từng bệnh nhân (4).

Công cụ tính toán lâm sàng

Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế lấy cảm hứng từ di truyền (GIPSS) cho bệnh xơ tủy nguyên phát ở người lớn

Cũng có các công cụ đánh giá triệu chứng đã được xác nhận (ví dụ: Phiếu đánh giá triệu chứng xơ tủy) cho bệnh nhân bị xơ tủy và có thể hữu ích để theo dõi đáp ứng điều trị (5).

Bệnh nhân mắc bệnh đa hồng cầu nguyên phát hoặc tăng tiểu cầu nguyên phát mắc bệnh xơ tủy thường có tiên lượng tốt hơn nhiều so với những người mắc bệnh xơ tủy nguyên phát và kết quả của họ có thể được dự đoán bằng cách sử dụng Mô hình tiên lượng MYelofibrosis SECondary cho PV và ET (MYSEC-PM – 6).