Xơ tủy nguyên phát (PMF)

Xơ tủy là một phản ứng tăng collagen tủy xương có khả năng hồi phục, thường có sinh máu ngoài tủy (chủ yếu là ở lách). Bệnh xơ tủy xương có thể là:

• Nguyên phát (phổ biến hơn)

• Thứ phát sau một số bệnh huyết học, bệnh ác tính và bệnh không ác tính (xem bảng Các tình trạng liên quan đến bệnh xơ tủy)

Xơ tủy nguyên phát là kết quả của sự biến đổi tân sinh của tế bào gốc tạo máu đa năng. Các tế bào tiền thân bị xơ tủy nguyên phát kích thích các nguyên bào sợi ở tủy xương (không phải là một phần của quá trình biến đổi tân sinh) để sản sinh quá nhiều collagen. Tỷ lệ mắc bệnh xơ tủy nguyên phát cao nhất là từ 50 tuổi đến 70 tuổi và xảy ra chủ yếu ở nam giới.

Các đột biến của gen Janus kinase 2 (JAK2) xuất hiện với một tỷ lệ cao trong các trường hợp xơ tủy tiên phát. JAK2 là một thành viên của họ enzym tyrosine kinase loại I và tham gia vào quá trình truyền tín hiệu cho erythropoietin, thrombopoietin và thụ thể yếu tố kích thích cụm tế bào hạt (G-CSF) giữa các thực thể khác. Các đột biến của gen thụ thể thrombopoietin (MPL) hoặc gen calreticulin (CALR) cũng có thể là nguyên nhân của bệnh xơ tủy tiên phát. Tuy nhiên, có những trường hợp hiếm gặp của bệnh xơ tủy xương nguyên phát mà không có bất kỳ đột biến nào trong số 3 đột biến này (bệnh xơ tủy xương nguyên phát bộ ba âm tính).

Trong bệnh xơ tủy nguyên phát, các hồng cầu có nhân (nguyên bào bình thường) và tế bào tủy được giải phóng vào tuần hoàn (nguyên bạch-hồng cầu huyết) khi có quá trình tạo máu ngoài tủy (tức là các cơ quan không phải tủy đã đảm nhận việc sản sinh ra tế bào máu do xơ hóa tủy). Nồng độ lactate dehydrogenase trong huyết thanh thường tăng cao. Cuối cùng dẫn tới suy tủy xương, với hậu quả thiếu máu và giảm tiểu cầu. Bệnh bạch cầu cấp tiến triển nhanh, không thể chữa khỏi bằng hóa trị xảy ra ở khoảng 30% số bệnh nhân.

Xơ tủy ác tính (đôi khi được gọi là bệnh tủy xương cấp tính), là một biến thể hiếm gặp của bệnh xơ tủy xương có đặc điểm là giảm bạch cầu tủy, tế bào non tủy và có sự tiến triển nhanh của bệnh bạch cầu cấp tính gọi là bạch cầu cấp dòng mẫu tiểu cầu.

Ở nhiều bệnh nhân, xơ tủy không có triệu chứng. Các bệnh nhân khác có thiếu máu, lách, to hoặc ở giai đoạn sau sẽ có khó chịu, sủt cân, sốt hoặc nhồi máu lách. Gan to xảy ra ở một số bệnh nhân. Hiếm có hạch to. Quá trình tạo máu ngoài tủy xương nặng có thể làm rối loạn chức năng của bất kỳ cơ quan nào xảy ra hiện tượng này, bao gồm cả não.

• Công thức máu (CBC) và tiêu bản phết máu ngoại biên

• Chọc hút và sinh thiết tủy xương

• Xét nghiệm đột biến JAK2, CALR, và MPL

• Đôi khi giải trình tự thế hệ tiếp theo với bảng xét nghiệm theo hướng dạng tủy

Nên nghi ngờ bệnh xơ tủy nguyên phát ở những bệnh nhân có sự kết hợp của lách to, nhồi máu lách và thiếu máu không rõ nguyên nhân. Nếu nghi ngờ bệnh lý này, cần phải tiến hành xét nghiệm công thức máu, xét nghiệm hình thái máu ngoại biên và sinh thiết tủy xương. Nếu phát hiện tình trạng xơ tủy trên sinh thiết tủy xương (được phát hiện bằng nhuộm reticulin hoặc nhuộm trichrome, cho thấy lượng collagen dư thừa), các bệnh lý khác liên quan đến xơ tủy xương (xem bảng Các tình trạng liên quan đến xơ tủy xương) cần được loại trừ bằng cách đánh giá lâm sàng và đánh giá xét nghiệm thích hợp.

Chẩn đoán xác định của PMF dựa trên phát hiện một đột biến trong JAK2, CALR, hoặc là MPL. Trong một số trường hợp, không có đột biến nào trong số này có biểu hiện (bệnh xơ tủy xương bộ ba âm tính). Một bảng giải trình tự thế hệ tiếp theo rộng hơn có thể phát hiện các đột biến gen liên quan đến tăng nguy cơ biến đổi bệnh bạch cầu và do đó có thể hữu ích cho việc tiên lượng.

Thường có thiếu máu và thường tăng theo thời gian. Hình thái tế bào máu biến đổi. Hồng cầu kích thước to nhỏ không đều. Có thể xuất hiện tình trạng tăng hồng cầu lưới và đa sắc tố; hồng cầu hình giọt nước (tế bào dacryocyte) là một đặc điểm hình thái đặc trưng. Thường có hồng cầu có nhân và tiền thân bạch cầu trung tính ở máu ngoại vi. Số lượng bạch cầu thường tăng nhưng có thể thay đổi rất nhiều. Trong giai đoạn tiến triển, có thể có các nguyên bào tủy mặc dù không phải lơ xê mi cấp. Số lượng tiểu cầu ban đầu có thể cao, bình thường hoặc giảm; tuy nhiên có xu hướng giảm tiểu cầu nhẹ khi rối loạn tiến triển.

• Trị liệu triệu chứng

• Đôi khi peginterferon

• Đôi khi dùng ruxolitinib, fedratinib, pacritinib hoặc momelotinib

• Đôi khi ghép tế bào gốc đồng loài

Điều trị là hướng vào các triệu chứng và biến chứng. Một số bệnh nhân chỉ cần theo dõi mà không cần điều trị.

Trong giai đoạn đầu của bệnh xơ tủy nguyên phát, peginterferon alfa-2a đã được chứng minh là có tác dụng làm giảm xơ tủy xương và kích thước lách và có thể được sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ thấp theo định nghĩa của nhiều hệ thống tính điểm tiên lượng khác nhau (1, 2).

Đối với bệnh xơ tủy xương nguyên phát có triệu chứng cần điều trị, thuốc ức chế con đường JAK không đặc hiệu, ruxolitinib, là liệu pháp được lựa chọn cho những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu > 50.000 tiểu cầu/mcL (50 × 10⁹/L). Ruxolitinib có hiệu quả bất kể có đột biến JAK2 hay lách to hay không. Tác dụng phụ chính của ruxolitinib là thiếu máu và giảm tiểu cầu. Phải thận trọng khi ngừng ruxolitinib vì khi ngừng dùng thuốc đột ngột, hội chứng cai thuốc có thể xảy ra, với các triệu chứng trở nên trầm trọng hơn một phần do lách to và sự dội ngược của các cytokine gây viêm. Có thể sử dụng glucocorticoid liều thấp trong thời gian ngắn để kiểm soát các triệu chứng của bệnh. Khi tình trạng lách to đáng kể, ruxolitinib có thể gây ra hội chứng ly giải khối u và nên sử dụng allopurinol để ngăn chặn tình trạng này.

Fedratinib, cũng là một chất ức chế JAK, có thể được sử dụng khi kháng hoặc không dung nạp với ruxolitinib. Một số bệnh nhân không dung nạp được ruxolitinib có thể dung nạp lại thuốc sau một thời gian ngừng dùng thuốc. Fedratinib có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh não giống Wernicke hiếm gặp, do đó phải duy trì nồng độ thiamine trong quá trình sử dụng thuốc.

Một loại thuốc ức chế JAK2 khác là pacritinib có sẵn cho những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu quá thấp để bắt đầu dùng ruxolitinib, thường là < 50.000 tiểu cầu/mcL (< 50 × 10⁹/L).

Momelotinib vừa là thuốc ức chế JAK2 vừa là thuốc ức chế thụ thể activin A loại 1 (ACVR1) có thể bảo vệ chống lại bệnh thiếu máu (3).

Đối với những bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn tiến triển, ghép tế bào gốc đồng loại có thể có lợi và là phương pháp điều trị duy nhất có khả năng kéo dài (4). Ghép tế bào gốc đồng loài có thể thành công ở những bệnh nhân lớn tuổi. Ở những bệnh nhân đủ điều kiện ghép tế bào gốc, việc điều trị sẽ hướng tới mục tiêu kéo dài thời gian sống thêm và giảm thiểu tình trạng xơ hóa. Một số bệnh nhân này có thể được hưởng lợi từ thuốc ức chế JAK2 trước khi cấy ghép tế bào gốc để làm giảm các triệu chứng và kích thước lách.

Androgens, erythropoietin, cắt lách, hóa trị liệu, thalidomide, lenalidomide, thắt mạch lách và xạ trị lách có thể có hiệu quả. Trong số này, thalidomide và prednisone liều thấp có thể có hiệu quả trong việc kiểm soát lách to, thiếu máu, giảm tiểu cầu và lưu thông tế bào non. Tuy nhiên, các phương thức khác có hiệu quả hạn chế hoặc có tác dụng phụ đáng kể. Nếu có thể, nên tránh cắt lách, tia xạ lách chỉ có tác dụng tạm thời và có thể gây giảm bạch cầu trung tính và nhiễm trùng nặng. Việc điều trị thiếu máu thường gặp nhiều thách thức ở bệnh xơ tủy xương và ngoài truyền máu, erythropoietin và đôi khi là danazol có thể hữu ích.

Trong số các thuốc đang được nghiên cứu để điều trị bệnh xơ tủy là luspatecept, một bẫy phối tử thụ thể activin để điều trị bệnh thiếu máu. Nhiều loại thuốc khác đang được đánh giá đơn trị liệu hoặc phối hợp với thuốc ức chế JAK2 như hợp chất kháng Bcl-xL, thuốc ức chế phosphatidylinositol-3-kinase và thuốc ức chế BET (bromodomain và protein motif ngoại biên) như pelabresib (5). Các thuốc ức chế JAK mới cũng đang được thử nghiệm như liệu pháp điều trị bước đầu hoặc ở những bệnh nhân tiến triển hoặc không dung nạp các thuốc ức chế JAK2 hiện có.

Tỷ lệ sống trung bình ở bệnh nhân xơ tủy tiên phát là 5 năm, nhưng có khác nhau; một số bệnh nhân có rối loạn tiến triển nhanh, bao gồm sự phát triển của lơ xê mi cấp dòng tủy, với thời gian sống ngắn, nhưng hầu hết diễn biến thầm lặng. Chỉ có ghép tế bào gốc đồng loại là chữa bệnh.

Các dấu hiệu tiên lượng bất lợi bao gồm hemoglobin < 10 g/dL (< 100 g/L), tiền sử truyền máu, tăng bạch cầu và số lượng tiểu cầu < 100.000 tiểu cầu/mcL (< 100 × 10⁹/L). Bệnh nhân trong nhóm nguy cơ kém nhất thường sống thêm < 1 năm, nhưng những người mắc bệnh nguy cơ thấp có thể có thời gian sống thêm trung vị là 10 năm.

Một số hệ thống phân loại nguy cơ hữu ích có sẵn để hỗ trợ tiên lượng và hướng dẫn các quyết định để đưa ra liệu pháp y học hoặc ghép tế bào gốc. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế năng động (DIPSS) trong bệnh xơ tủy nguyên phát có thể được sử dụng để dự đoán tiến triển hoặc thời gian sống thêm khi bệnh tiến triển (1). Một số hệ thống tính điểm, chẳng hạn như GIPSS (hệ thống tính điểm tiên lượng lấy cảm hứng từ di truyền [2]) hoặc MIPSS70+ (hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế được tăng cường bởi đột biến và kiểu nhân [3]), cũng kết hợp tế bào di truyền và các dấu hiệu phân tử. Những thông tin này có thể được truy cập trực tuyến để tính toán nguy cơ ở từng bệnh nhân (4).

Công cụ tính toán lâm sàng

Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế lấy cảm hứng từ di truyền (GIPSS) cho bệnh xơ tủy nguyên phát ở người lớn

Cũng có các công cụ đánh giá triệu chứng đã được xác nhận (ví dụ: Phiếu đánh giá triệu chứng xơ tủy) cho bệnh nhân bị xơ tủy và có thể hữu ích để theo dõi đáp ứng điều trị (5).

Bệnh nhân mắc bệnh đa hồng cầu nguyên phát hoặc tăng tạo tiểu cầu tiên phát kèm theo xơ tủy xương thường có tiên lượng tốt hơn nhiều so với những bệnh nhân mắc xơ tủy xương nguyên phát và kết quả của họ có thể được dự đoán bằng cách sử dụng Mô hình tiên lượng bệnh xơ tủy thứ phát do bệnh đa hồng cầu nguyên phát và tăng tạo tiểu cầu tiên phát (MYSEC-PM) (6).