Hemochromatosis di truyền

Có 4 loại hemochromatosis di truyền, từ 1 đến 4, tùy thuộc vào gen bị đột biến.

• Loại 1: Đột biến gen HFE (cơ chế điều hòa sắt nội môi ở người)

• Loại 2 (bệnh hemochromatois vị thành niên): Đột biến ở gen HJV (đồng thụ thể hemojuvelin BMP) và HAMP (peptit kháng khuẩn hepcidin)

• Loại 3: Đột biến ở gen TFR2 (thụ thể transferrin 2)

• Loại 4 (bệnh ferroportin): Đột biến ở gen SLC40A1 (nhóm vận chuyển chất tan 40 thành viên 1)

Các rối loạn di truyền hiếm gặp hơn có thể gây ra tình trạng quá tải sắt tại gan, nhưng hình ảnh lâm sàng thường bị chi phối bởi các triệu chứng và dấu hiệu do suy cơ quan khác (ví dụ, thiếu máu giảm hoặc không có transferrin máu, hoặc các dị tật thần kinh do không có ceruloplasmin máu.

Mặc dù các loại bệnh này khác nhau rõ rệt về độ tuổi khởi phát, hậu quả lâm sàng của tình trạng thừa sắt là giống nhau ở tất cả các thể (1).

Tổng lượng sắt cơ thể bình thường khoảng 2,5 g ở phụ nữ và 3,5 g ở nam giới. Các triệu chứng có thể chưa xuất hiện cho đến khi sự tích tụ sắt quá mức (ví dụ: > 10 đến 20 g), nên có thể không phát hiện bệnh sớm cho dù đây là một bệnh di truyền. Ở phụ nữ, biểu hiện lâm sàng thường không xuất hiện trước khi mãn kinh vì sự mất sắt do thời kỳ kinh nguyệt (và đôi khi có thai và sinh đẻ) có xu hướng bù lại sự tích tụ sắt.

Cơ chế quá tải sắt ở hemochromatosis có HFE hay không có-HFE đều do làm tăng hấp thu sắt từ đường tiêu hóa dẫn đến sự tích tụ sắt trong mô. Hepcidin, một peptide có nguồn gốc từ gan, là cơ chế kiểm soát quan trọng cho sự hấp thụ sắt. Khi dự trữ sắt quá cao, hepcidin sẽ được điều chỉnh tăng lên, ức chế ferroportin (là một chất tham gia vào sự hấp thụ sắt), do vậy ngăn ngừa sự hấp thu và dự trữ sắt quá mức ở người bình thường. Các loại Hemochromatosis từ 1 đến 4 có cùng cơ chế gây bệnh (ví dụ, thiếu tổng hợp hoặc hoạt động của hepcidin) và các đặc điểm lâm sàng chính.

Nói chung, tổn thương mô do phản ứng của các gốc hydroxyl tự do được sinh ra khi sắt lắng đọng trong các mô xúc tác sự hình thành của chúng. Các cơ chế khác có thể ảnh hưởng đến các cơ quan đặc biệt (ví dụ, tăng sắc tố da có thể do tăng melanin cũng như tích tụ sắt). Ở gan, sắt phối hợp với lipid oxy hóa thúc đẩy cái chết theo chương trình của tế bào gan, hoạt hóa tế bào Kupffer và giải phóng các cytokine gây viêm. Những cytokine này kích hoạt các tế bào hình sao gan để tạo ra collagen, dẫn đến xơ gan và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan.

Các hậu quả lâm sàng của quá tải sắt có xu hướng như nhau bất kể nguyên nhân và sinh lý bệnh của quá tải.

Trong lịch sử, các chuyên gia tin rằng các triệu chứng không phát triển cho đến khi các cơ quan bị tổn thương đáng kể. Tuy nhiên, tổn thương cơ quan chậm và khó thấy, mệt và những triệu chứng toàn thân không đặc hiệu thường xuất hiện sớm. Ví dụ, rối loạn chức năng gan có thể biểu hiện một âm thầm với sự mệt mỏi, đau bụng dưới và đau gan. Các xét nghiệm về bất thường quá tải sắt hay viêm gan thường xuất hiện trước các triệu chứng.

Trong bệnh thừa sắt di truyền (HFE) loại 1, các triệu chứng liên quan đến cơ quan có lắng đọng sắt lớn nhất (xem bảng Các biểu hiện chung của bệnh thừa sắt di truyền). Ở nam giới, các triệu chứng ban đầu có thể là suy sinh dục và rối loạn chức năng cương dương do sự tích tụ sắt. Không dung nạp đường hoặc đái tháo đường là biểu hiện khởi đầu phổ biến. Một số bệnh nhân có suy giáp.

Bệnh gan là biến chứng phổ biến nhất và có thể tiến triển thành xơ gan; 20 đến 30% bệnh nhân bị xơ gan phát triển ung thư biểu mô tế bào gan. Bệnh gan là nguyên nhân gây tử vong phổ biến nhất. Tăng men gan là một trong những bất thường trong phòng thí nghiệm phổ biến nhất ở bệnh nhân mắc bệnh hemochromatosis loại 1.

Bệnh cơ tim với suy tim là biến chứng gây tử vong phổ biến thứ 2. Tăng sắc tố (bệnh đái đồng) và porphirin da là phổ biến, cũng như bệnh khớp có triệu chứng ở bàn tay.

Trong bệnh loại 2, triệu chứng và dấu hiệu bao gồm gan to nhanh, suy sinh dục.

Trong bệnh loại 3, triệu chứng và dấu hiệu tương tự như hemochromatosis (HFE) di truyền loại 1.

Bệnh nhiễm sắc tố sắt mô (chứng tăng sắc tố mô ở da)

Hình ảnh

Ảnh lâm sàng/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Loại 4 bệnh xuất hiện trong thập niên đầu đời như tăng nồng độ ferritin huyết thanh với độ bão hòa transferrin thấp hoặc bình thường; sự bão hòa transferrin bắt đầu tăng khi bệnh nhân ở độ tuổi 20 và 30. Các biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn so với bệnh loại 1, với bệnh gan trung bình và thiếu máu nhẹ.

• Ferritin huyết thanh, sắt huyết thanh, và độ bão hòa transferrin

• Xét nghiệm di truyền

• Đôi khi sinh thiết gan

Triệu chứng và dấu hiệu có thể không đặc hiệu, âm thầm, và khởi phát dần dần, do đó cần chú ý. Cần nghĩ đến hemochromatosis khi có các biểu hiện điển hình, đặc biệt là những biểu hiện đó không lý giải được sau những đánh giá thường quy. Tiền sử gia đình bị hemochromatosis, xơ gan, hoặc ung thư biểu mô tế bào gan là một đầu mối cụ thể hơn. Tất cả bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính cần được đánh giá về tình trạng quá tải sắt, không phân biệt chủng tộc hay sắc tộc.

Đo ferritin huyết thanh là xét nghiệm ban đầu đơn giản và trực tiếp nhất. Nồng độ (> 200 ng/mL [> 200 mcg/L] ở phụ nữ hoặc > 250 ng/mL [> 250 mcg/L] ở nam giới) thường có trong bệnh hemochromatosis di truyền nhưng có thể là kết quả của những bất thường khác, ví dụ như chứng viêm gan mạn tính (ví dụ viêm gan vi-rút mạn tính, Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, bệnh gan do rượu), ung thư, các rối loạn viêm hệ thống nhất định (ví dụ, viêm khớp dạng thấp, hội chứng thực bào máu), hoặc béo phì. Nếu nồng độ ferritin bất thường, cần làm thêm các xét nghiệm bao gồm sắt huyết thanh (thường là > 300 mg/dL [> 53,7 mcmol/L]) và khả năng gắn sắt (độ bão hòa transferrin thường > 50%). Độ bão hòa transferrin < 45% có giá trị tiên đoán âm là 97% đối với tình trạng quá tải sắt.

Trong bệnh loại 2, nồng độ ferritin >1000 ng/mL (> 1000 mcg/L) và độ bão hòa transferrin >90%.

Trong sự thiếu hụt transferrin hoặc ceruloplasmin, transferrin huyết thanh (nghĩa là khả năng gắn sắt) và nồng độ ceruloplasmin rất thấp hoặc không phát hiện được.

Xét nghiệm gen dể chẩn đoán hemochromatosis di truyền do đột biến gen HFE. Khoảng 70% bệnh nhân bị đột biến đồng hợp tử C282Y của gen HFE có nồng độ ferritin cao, nhưng chỉ có khoảng 10% bệnh nhân này có rối loạn chức năng của cơ quan. Những bệnh nhân có đột biến dị hợp tử của gen HFE (tức là C282Y/H63D) còn có tỷ lệ quá tải sắt có biểu hiện lâm sàng ít hơn nữa. Nghi ngờ bệnh nhiễm sắc tố sắt mô loại 2 đến loại 4 trong những trường hợp ít phổ biến hơn, trong đó xét nghiệm ferritin và sắt trong máu cho thấy tình trạng quá tải sắt và xét nghiệm di truyền âm tính với đột biến gen HFE, đặc biệt là trên những bệnh nhân trẻ tuổi. Việc xác nhận những chẩn đoán này bằng xét nghiệm di truyền không thường xuyên có sẵn.

Khi chẩn đoán được xác định, gan phải được xét nghiệm xem có bị xơ hóa và xơ gan hay không. Có tới 80% số bệnh nhân xơ gan và có đột biến C282Y đồng hợp tử sẽ có ferritin > 1000 ng/mL, tăng AST (aspartate transaminase) và ALT (alanine transaminase) và số lượng tiểu cầu < 200 × 10³ /mcL (< 200 × 10⁹/L). Do sự xuất hiện của xơ gan sẽ ảnh hưởng đến tiên lượng, khi ferritin > 1000 ng/mL, cần sinh thiết gan và đo hàm lượng sắt mô (nếu có thể). Sinh thiết gan cũng được khuyến cáo ở những bệnh nhân có bằng chứng về quá tải sắt nhưng âm tính về xét nghiệm di truyền. MRI không sử dụng thuốc cản quang với MRI do độ đàn hồi, là một phương pháp không xâm nhập để ước tính hàm lượng sắt gan và sự xơ gan, ngày càng trở nên chính xác.

Việc sàng lọc là cần thiết đối với người thân của những người bị bệnh hemochromatosis di truyền bằng cách đo nồng độ ferritin trong huyết thanh và xét nghiệm dột biến C282Y và H63D của gen HFE.

• Chích huyết (rút máu)

Điều trị được chỉ định cho bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng, tăng nồng độ ferritin huyết thanh (đặc biệt là mức > 1000 ng/mL [> 1000 mcg/L]), hoặc tăng độ bão hòa transferrin. Các bệnh nhân không triệu chứng chỉ cần đánh giá lâm sàng định kỳ (ví dụ, hàng năm) và đo nồng độ sắt, ferritin, bão hòa transferrin, và các enzym gan.

Rút máu là phương pháp đơn giản và hiệu quả nhất để loại bỏ sắt dư thừa. Nó làm chậm sự tiến triển của xơ hóa đến xơ gan, đôi khi thậm chí đảo ngược những thay đổi xơ gan và kéo dài thời gian sống sót, nhưng nó không ngăn ngừa ung thư biểu mô tế bào gan. Khoảng 500 mL máu (khoảng 250 mg sắt) được loại bỏ hàng tuần hoặc hai tuần một lần (cách tuần) cho đến khi nồng độ ferritin huyết thanh đạt 50 đến 100 ng/mL. Rút máu 1 tuần hoặc 2 tuần 1 lần có thể phải kéo dài trong nhiều tháng (ví dụ: nếu 250mg sắt được lấy đi mỗi tuần, cần 40 tuần để lấy 10g sắt). Khi nồng độ sắt bình thường, có thể rút máu không liên tục để duy trì ferritin trong khoảng từ 50 đến 100 ng/mL.

Đái tháo đường, bệnh cơ tim, rối loạn cương dương, và các biểu hiện phụ khác được điều trị theo chỉ định. Bệnh nhân bị xơ hóa nặng hoặc xơ gan do quá tải sắt nên được kiểm tra ung thư biểu mô tế bào gan mỗi 6 tháng bằng siêu âm gan.

Bệnh nhân nên tuân theo chế độ ăn uống cân bằng; không nhất thiết phải hạn chế tiêu thụ thực phẩm chứa sắt (ví dụ thịt đỏ, gan). Chỉ nên uống rượu ở mức độ vừa phải vì nó có thể làm tăng hấp thu sắt và với lượng cao sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan. Nên tránh bổ sung vitamin C vì chúng làm tăng hấp thu sắt ở tá tràng.

Ở những bệnh nhân mắc bệnh loại 4, sự dung nạp với rút máu là rất thấp; cần thiết phải theo dõi mức hemoglobin và độ bão hòa transferrin.

Điều trị sự thiếu hụt transferrin và thiếu ceruloplasmin đang được thử nghiệm; điều trị thải sắt có thể được dung nạp tốt hơn so với rút máu bởi vì bệnh nhân thường thiếu máu.