Tổng quan về chấn thương bụng

Các phân độ tổn thương được đưa ra nhằm phân loại mức độ nặng của tổn thương từ độ 1 (tối thiểu) đến mức 5 hoặc 6 (nặng); tỉ lệ tử vong và yêu cầu phẫu thuật tăng lên theo mức độ tổn thương. Vảy tồn tại cho gan (xem bảng Các mức độ tổn thương gan), lách Các mức độ tổn thương lách) và thận (xem phân loại tổn thương thận).

Các chấn thương đụng dập hay xuyên thấu có ảnh hưởng tới các cấu trúc trong ổ bụng đều có thể gây tổn thương xương sống, xương sườn, và/hoặc khung chậu. Các bệnh nhân với cơ chế tổn thương giảm tốc đột ngột thường tổn thương nhiều bộ phận khác của cơ thể, bao gồm tổn thương động mạch chủ ngực.

Biến chứng muộn của chấn thương bụng bao gồm

• Vỡ khối máu tụ

• Áp xe trong ổ bụng

• Tắc ruột

• Rò mật và/hoặc tụ mật trong nhu mô gan

• Hội chứng chèn ép khoang ổ bụng

Áp-xe, tắc ruột, hội chứng chèn ép khoang bụng, và thoát vị vết mổ cũng có thể là biến chứng của điều trị.

Máu tụ thường tự tiêu trong vài ngày tới vài tháng, phụ thuộc vào kích cỡ và vị trí. Khối máu tụ ở lách và, ít gặp hơn, khối máu tụ ở gan có thể vỡ, thường vài ngày đầu sau khi bị thương (đôi khi có thể lên đến vài tháng) có thể gây ra các xuất huyết trầm trọng. Khối máu tụ thành ruột thường vỡ trong 48-72 giờ sau chấn thương, giải phóng các thành phần chứa trong ruột vào khoang phúc mạc gây viêm phúc mạc, tuy nhiên thường không gây xuất huyết nặng. Khối máu tụ ở thành ruột hiếm khi gây nên hẹp lòng ruột, thường sau nhiều tháng tới nhiều năm, mặc dù có một số trường hợp tắc ruột sớm sau 2 tuần theo sau chấn thương đụng dập đã được báo cáo.

Áp xe trong ổ bụng thông thường là hậu quả của thủng tạng rỗng không được phát hiện nhưng cũng có thể là biến chứng của phẫu thuật nội soi bụng. Tỷ lệ áp xe là từ 0% sau mở bụng thăm dò tới 10% sau mở bụng điều trị, tỉ lệ này có thể cao tới 50% sau phẫu thuật điều trị vỡ gan nặng.

Tắc ruột hiếm khi phát triển trong vài tuần tới nhiều năm sau khi bị thương do khối máu tụ hoặc dính ruột. Dính ruột có thể do nguyên nhân từ thanh mạc ruột hoặc rách mạc treo. Biến chứng tắc ruột sau mổ bụng thăm dò thường gặp hơn. Ngay cả những mở bụng không điều trị cũng đôi lúc gây dính ruột với tỉ lệ gặp 0-2%.

Rò mật và/hoặc tụ mật trong nhu mô gan là một biến chứng hiếm gặp của tổn thương gan và, thậm chí ít gặp hơn trong tổn thương ống mật. Mật có thể được tiết ra từ bề mặt của tổn thương gan hoặc từ ống mật bị tổn thương. Nó có thể được lan ra khắp khoang phúc mạc và được bọc lại tạo thành một ổ dịch khu trú hoặc tụ mật trong nhu mô gan. Rò rỉ mật có thể dẫn đến đau, phản ứng viêm hệ thống, và/hoặc tăng bilirubin máu.

Hội chứng chèn ép khoang bụng tương tự như hội chứng chèn ép khoang ở các chi sau khi chấn thương chỉnh hình. Trong hội chứng khoang bụng, rò rỉ mao mạch mạc treo và ruột (ví dụ: do sốc, thủ thuật ngoại khoa ở bụng kéo dài, tổn thương tái tưới máu hệ thống do thiếu máu cục bộ hoặc hội chứng đáp ứng viêm hệ thống [SIRS]) gây ra phù nề mô trong ổ bụng. Mặc dù có nhiều không gian cho sự giãn nở trong khoang phúc mạc hơn trong khoang ở chi, sự phù nề, và đôi khi là dịch cổ trướng, cuối cùng cũng làm tăng áp lực ổ bụng (được định nghĩa là khi áp lực ổ bụng > 20mmHg), dẫn tới đau, thiếu máu tạng và rối loạn chức năng tạng. Sự thiếu máu ruột càng làm cho sự rò rỉ mạch máu trở nên trầm trọng, gây ra một vòng xoắn bệnh lý. Các cơ quan khác bị ảnh hưởng bao gồm

• Thận (gây suy thận)

• Phổi (áp lực ổ bụng cao có thể cản trở hô hấp, gây giảm oxy máu và tăng carbonic máu.

• Hệ thống tim mạch (áp lực ổ bụng cao cản trở máu tĩnh mạch chi dưới trở về tim, gây hạ huyết áp).

• Hệ thần kinh trung ương (áp lực nội sọ tăng lên, có thể là do tăng áp lực tĩnh mạch trung tâm ngăn cản sự dẫn máu tĩnh mạch từ não về, gây giảm sự tưới máu não dẫn đến làm trầm trọng hơn các tổn thương nội sọ.

Hội chứng chèn ép khoang bụng thường xảy ra trong điều kiện có cả sự rò rỉ mạch máu và sự bù dịch với thể tích lớn (thường > 10L). Do đó, nó thường hình thành sau mổ mở điều trị các tổn thương nặng trong ổ bụng đi kèm với tình trạng sốc nhưng cũng có thể xuất hiện trong tình trạng không ảnh hưởng chính đến vùng bụng như bỏng, nhiễm trùng, và viêm tụy. Một khi có sự rối loạn chức năng đa phủ tạng thì cách duy nhất để hạn chế tử vong là giảm áp ổ bụng, thường là mở ổ bụng. Việc chọc dịch thể tích lớn có lẽ có hiệu quả khi có lượng dịch cổ chướng đáng kể.

Theo định nghĩa, vết thương xuyên thấu gây ra vết rách trên da, nhưng các bác sĩ lâm sàng phải đảm bảo việc kiểm tra lưng, mông, đáy chậu, sườn và ngực dưới ngoài bụng, đặc biệt khi có liên quan đến súng hoặc thiết bị nổ. Các tổn thương da thường nhỏ, chảy máu ít, mặc dù thỉnh thoảng có những vết thương rất lớn, có thể lòi các tạng trong ổ bụng ra ngoài.

Chấn thương đụng dập có thể gây ra vết bầm máu (ví dụ như vết bầm máu ngang, thẳng được gọi là dấu hiệu dây đai an toàn), nhưng dấu hiệu này có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp. Chướng bụng sau chấn thương thường chỉ ra tình trạng xuất huyết nặng (2 đến 3 L), nhưng chướng bụng cũng có thể cũng không rõ ràng ngay cả ở những bệnh nhân đã mất nhiều đơn vị máu.

Cảm ứng phúc mạc thường xuất hiện. Dấu hiệu thực thể này rất không đáng tin cậy bởi vì các vết đụng giập ở thành bụng có thể bị đau khi chạm vào và nhiều bệnh nhân có chấn thương ổ bụng nhưng khi thăm khám không có dấu hiệu rõ ràng tổn thương khác hoặc nếu họ bị mất chú ý bởi các thương tích khác hoặc đã thay đổi bộ phận nhận cảm hoặc nếu tổn thương chủ yếu của họ là sau phúc mạc. Mặc dù độ nhạy không cao nhưng khi thăm khám phát hiện các dấu hiệu phúc mạc (ví dụ, co cứng thành bụng, phản ứng thành bụng) gần như khẳng định đến sự có mặt của máu trong ổ bụng và/hoặc dịch tiêu hóa trong ổ bụng.

Thăm khám trực tràng có thể thấy máu tụ do tổn thương xuyên thấu vùng đại tràng, và có thể có máu ở lỗ niệu đạo hoặc máu tụ đáy chậu do chấn thương đường sinh dục tiết niệu. Mặc dù những dấu hiệu này khá đặc hiệu nhưng chúng không thật sự nhạy.

Không nên thăm dò mù các vết thương bằng dụng cụ cùn (ví dụ, gạc, ngón tay). Nếu phúc mạc có bị rách, thăm dò có thể gây nhiễm trùng hoặc gây ra thương tổn nặng hơn.

Vết thương bị đâm (bao gồm cả vết thương xuyên) ở vùng bụng trước (giữa hai đường nách trước) ở những bệnh nhân ổn định về mặt huyết động và không có các dấu hiệu phúc mạc có thể được thăm dò tại chỗ. Thông thường, bệnh nhân được gây tê tại chỗ và vết thương được mở vừa đủ rộng để cho phép quan sát được toàn bộ đường đi. Nếu như phần mạc cơ phía trước bị xuyên thủng, bệnh nhân sẽ được nhập viện để làm các thăm khám lâm sàng ; thủ thuật mở ổ bụng thăm dò sẽ được thực hiện nếu có các dấu hiệu phúc mạc hoặc bệnh nhân có thay đổi huyết động. Nếu cân không bị thủng, vết thương sẽ được làm sạch là khâu lại, sau đó bệnh nhân sẽ được xuất viện. Ngoài ra, một số cơ sở tiến hành chụp CT, hoặc chọc rửa ổ bụng chẩn đoán (DPL) (tuy nhiên ít phổ biến) để đánh giá vết thương có xuyên thủng phúc mạc. CT được khuyên dùng cho các vết thương bị đâm vào vùng sườn (giữa đường nách trước và nách sau) hoặc lưng (giữa hai đường nách phía sau) vì chấn thương đến các cấu trúc sau phúc mạc bên dưới các vùng này có thể bị bỏ qua khi kiểm tra bụng và/hoặc chọc rửa ổ bụng chẩn đoán.

Với các vết thương do đạn bắn, hầu hết các bác sĩ lâm sàng thực hiện mở ổ bụng thăm dò trừ khi vết thương rõ ràng là vết đi sát qua, đồng thời không có các dấu hiệu viêm phúc mạc và hạ huyết áp. Tuy nhiên, một số cơ sở nơi ưu tiên điều trị bảo tồn với các bệnh nhân chỉ có tổn thương tạng đặc (thường là gan) sẽ cho tiến hành CT với các bệnh nhân toàn trạng ổn định có vết thương do đạn bắn. Việc thăm dò vết thương khu trú thường không được thực hiện với các vết thương do đạn bắn.

Hầu hết các bệnh nhân bị đa chấn thương và chấn thương nặng và/hoặc rối loạn cảm giác thì cần phải thực hiện các cận lâm sàng sau khi khám lâm sàng. Thông thường, bác sĩ lâm sàng sử dụng siêu âm hoặc CT, đôi khi dùng cả hai.

Siêu âm ([FAST]) có thể được thực hiện trong lần đánh giá ban đầu mà không cần chuyển bệnh nhân đến khoa chẩn đoán hình ảnh. FAST cung cấp hình ảnh màng ngoài tim, hạ sườn hai bên, khung chậu; mục đích chính là tìm dịch màng ngoài tim bất thường hoặc dịch tự do trong ổ bụng. FAST mở rộng (E-FAST) cung cấp thêm hình ảnh của ngực nhằm phát hiện tràn khí màng phổi. Siêu âm không tiếp xúc với bức xạ và nhạy cảm để phát hiện lượng dịch ổ bụng lớn hơn nhưng không xác định rõ các tổn thương cụ thể ở cơ quan đặc, kém trong việc phát hiện thủng nội tạng và hạn chế ở bệnh nhân béo phì và bệnh nhân có khí dưới da (ví dụ do tràn khí màng phổi).

Đánh giá tập trung mở rộng bằn...

Các video

CT thường được thực hiện với chất cản quang đường tĩnh mạch chứ không phải đường miệng; phương pháp này rất nhạy để phát hiện dịch tự do và tổn thương tạng đặc, nhưng lại kém hơn để đánh giá với các lỗ thủng nhỏ (mặc dù tốt hơn so với siêu âm). Ngoài ra, CT có thể đồng thời phát hiện tổn thương xương cột sống hoặc xương chậu. Tuy nhiên, CT khiến các bệnh nhân bị nhiễm xạ, điều này cần được cân nhắc ở trẻ em, những bệnh nhân có thể cần chụp lại (ví dụ những bệnh nhân ổn định với một lượng dịch nhỏ) và các bệnh nhân cần vận chuyển ra khỏi khu vực hồi sức.

Việc lựa chọn giữa siêu âm và CT dựa trên tình trạng bệnh nhân. Nếu bệnh nhân cần CT để đánh giá vùng cơ thể khác (ví dụ cột sống cổ, khung chậu), CT có lẽ là lựa chọn hợp lý để đánh giá vùng bụng. Một số bác sĩ lâm sàng thực hiện FAST trong giai đoạn hồi sức và đẩy thẳng nhà mổ nếu thấy một lượng lớn dịch tự do ổ bụng (ở bệnh nhân tụt huyết áp). Nếu kết quả của FAST âm tính hoặc dương tính yếu, nếu vẫn cảm thấy nghi ngờ, bác sĩ lâm sàng sẽ cho tiến hành CT sau khi tình trạng bệnh nhân ổn định. Các vấn đề cần nghi ngờ bao gồm đau bụng tăng hoặc dự kiến không có khả năng theo dõi lâm sàng của bệnh nhân(ví dụ như bệnh nhân cần phải dùng giảm đau hoặc sẽ trải qua các cuộc phẫu thuật kéo dài).

Trong chọc rửa ổ bụng chẩn đoán (DPL), một catheter được đặt qua thành bụng vị trí gần rốn vào khung chậu/ổ bụng. Hút ra máu đại thể được coi là dương tính với chấn thương bụng. Nếu không hút ra máu, cho 1 L dịch tinh thể chảy vào và để dịch chảy trở lại ra ngoài. Thấy > 100,000 hồng cầu (RBCs)/microL (100 x 10⁹/L) dịch chảy ra là rất nhạy để đánh giá có tổn thương ổ bụng. Tuy nhiên, DPL hầu như đã được thay thế bằng đánh giá FAST và CT. DPL có độ đặc hiệu thấp, phát hiện nhiều tổn thương không cần đến phẫu thuật và do đó dẫn đến tỷ lệ mở bụng có kết quả âm tính cao. DPL cũng bỏ qua các thương tổn sau phúc mạc. DPL có thể hữu ích trong các tình huống triệu chứng lâm sàng không rõ ràng như khi có dịch tự do khung chậu nhưng không có tổn thương tạng hoặc bệnh nhân hạ huyết áp nhưng kết quả đánh giá FAST không rõ ràng.

Những bệnh nhân có triệu chứng đau bụng tăng lên đột ngột trong những ngày sau chấn thương nên nghi ngờ có chảy máu từ các khối máu tụ trong tạng đặc hoặc thủng tạng rỗng muộn, đặc biệt nếu họ có nhịp tim nhanh và/hoặc hạ huyết áp. Dấu hiệu đau trầm trọng lên trong ngày đầu tiên gợi ý thủng tạng rỗng hoặc, nếu sau vài ngày, gợi ý hình thành áp xe, đặc biệt nếu kèm theo sốt và tăng bạch cầu. Trong cả hai trường hợp, siêu âm hoặc CT thường được tiến hành nếu bệnh nhân ổn định, sau đó sẽ tiến hành phẫu thuật.

Sau chấn thương vùng bụng nghiêm trọng, nên nghi ngờ hội chứng chèn ép khoang bụng ở các bệnh nhân có lượng nước tiểu giảm, suy hô hấp, và/hoặc hạ huyết áp, đặc biệt nếu bụng chướng, căng cứng (tuy nhiên, các dấu hiệu thực thể không thật sự nhạy) Bởi vì các biểu hiện như vậy có thể là dấu hiệu của sự mất bù do các tổn thương cơ bản, cần phải có sự nghi ngờ cao ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. Bởi vì các biểu hiện như vậy có thể là dấu hiệu của sự mất bù do các tổn thương cơ bản, cần phải có sự nghi ngờ cao ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. Chẩn đoán đòi hỏi phải đo áp lực ổ bụng, thường đo bằng cách dùng một đầu dò áp lực kết nối với ống thông bàng quang; giá trị > 20 mm Hg được chẩn đoán tăng áp lực ổ bụng và cần được lưu ý. Khi bệnh nhân có dấu hiệu rối loạn chức năng của cơ quan (ví dụ, hạ huyết áp, thiếu oxy/tăng acid uric, giảm lượng nước tiểu, tăng áp lực nội sọ), cần thực hiện phẫu thuật giảm áp. Thông thường bụng sẽ được mở ra với vết thương được bọc bởi băng hút chân không hoặc các thiết bị tạm thời khác.

1. Como JJ, Bokhari F, Chiu WC, et al: Practice management guidelines for selective nonoperative management of penetrating abdominal trauma. J Trauma 68(3):721-733, 2010. doi: 10.1097/TA.0b013e3181cf7d07

Theo dõi (bắt đầu ở đơn vị hồi sức tích cực [ICU]) thường thích hợp cho những bệnh nhân ổn định về huyết động với tổn thương tạng đặc, nhiều tổn thương dạng này có thể tự hồi phục. Bệnh nhân có dịch tự do ở bụng trên phim CT nhưng không có thương tổn cụ thể nào được phát hiện ra cũng có thể được theo dõi nếu không có dấu hiệu phúc mạc. Tuy nhiên, nếu xuất hiện dịch tự do mà không có bằng chứng tổn thương tạng đặc cũng là dấu hiệu thường gặp nhất về mặt hình ảnh trong tổn thương tạng rỗng, mặc dù dấu hiệu này có độ đặc hiệu thấp. Bởi vì theo dõi không phù hợp với trường hợp thủng tạng rỗng (bệnh nhân thường tiến đến nhiễm trùng huyết do viêm phúc mạc) nên các bác sỹ lâm sàng nên xem xét chỉ định để tiến hành mở bụng thăm dò đối với các bệnh nhân có tình trạng dịch ổ bụng khu trú diễn biến xấu hoặc không cải thiện lâm sàng trong một thời gian theo dõi.

Trong quá trình theo dõi, các bệnh nhân được kiểm tra nhiều lần trong ngày (tốt nhất là cùng một bác sỹ khám) và đánh giá lại kết quả tổng phân tích máu (cell blood count), thông thường từ 4 đến 6 giờ/lần. Đánh giá nhằm phát hiện tình trạng xuất huyết tiến triển và viêm phúc mạc.

Tình trạng xuất huyết tiến triển được gợi ý bởi

• Tình trạng rối loạn huyết động

• Nhu cầu truyền máu liên tục (ví dụ: hơn 2 đến 4 đơn vị trong khoảng thời gian 12 giờ)

• Sự giảm đáng kể Hematocrit (Hct; ví dụ, > 10-12 điểm phần trăm)

Ý nghĩa của nhu cầu truyền máu và sự thay đổi Hct phụ thuộc phần nào vào cơ quan bị tổn thương và các tổn thương đi kèm khác (Ví dụ: những thương tổn cũng có thể gây ra mất máu) cũng như trữ lượng máu sinh lý của bệnh nhân. Tuy nhiên, các bệnh nhân nghi ngờ đang có xuất huyết ở mức đáng kể nên được xem xét chụp nút mạch hoặc phẫu thuật mở bụng ngay.

Viêm phúc mạc đòi hỏi đánh giá thêm bằng chọc dò rửa ổ bụng chẩn đoán (DPL), CT, hoặc trong một số trường hợp cần mở ổ bụng thăm dò.

Các bệnh nhân ổn định thường được chuyển tới khu điều trị thường sau 12 đến 48 giờ, tùy thuộc vào mức độ nghiêm tổn thương ở bụng và các thương tổn phối hợp khác. Chế độ ăn uống sinh hoạt của bệnh nhân được điều chỉnh ở mức độ phù hợp. Thông thường, bệnh nhân có thể được xuất viện về nhà sau 2 đến 3 ngày. Bệnh nhân được hướng dẫn hạn chế vận động mạnh trong ít nhất 6-8 tuần.

Không có hướng dẫn rõ ràng đối với những bệnh nhân không có triệu chứng, khi nào thì cần đánh giá về thăm khám hình ảnh trước khi bắt đầu hoạt động như bình thường, đặc biệt là khi nâng vật nặng, chơi lại thể thao, hoặc chấn thương thân trên có thể xảy ra. Các bệnh nhân có tổn thương ở mức độ nặng có nguy cơ cao nhất đối với các biến chứng sau chấn thương và nên có ngưỡng đánh giá thấp nhất để chụp phim lại.

Phẫu thuật nội soi được lựa chọn do bản chất ban đầu của chấn thương và tình trạng lâm sàng (ví dụ: huyết động không ổn định) hoặc do mất bù lâm sàng sau đó. Hầu hết các bệnh nhân có thể có một thủ thuật duy nhất trong thời gian kiểm soát xuất huyết và sửa chữa tổn thương.

Tuy nhiên, những bệnh nhân bị chấn thương nhiều trong ổ bụng- họ phải trải qua một quá trình phẫu thuật ban đầu kéo dài thường có xu hướng không tốt, đặc biệt khi họ bị các tổn thương nghiêm trọng khác, hoặc có tình trạng sốc trong một khoảng thời gian kéo dài, hoặc cả hai. Thủ thuật phẫu thuật ban đầu càng mở rộng và kéo dài thì càng có nhiều khả năng những bệnh nhân như vậy sẽ có nguy cơ cao kết hợp toan chuyển hóa, rối loạn đông máu, hạ thân nhiệt và kéo theo rối loạn chức năng đa cơ quan. Trong những trường hợp như vậy, tỷ lệ tử vong có thể giảm bớt nếu ban đầu bác sĩ phẫu thuật thực hiện một thủ thuật ngắn gọn hơn nhiều (gọi là phẫu thuật kiểm soát tổn thương) trong đó kiểm soát xuất huyết và tràn dịch ruột (ví dụ: bằng cách nhồi gạc, thắt, tạo luồng thông, khâu bao ngoài hoặc khâu ghim ruột) mà không cần phục hồi dứt điểm và đóng bụng tạm thời.

Đóng tạm thời có thể đạt được bằng cách sử dụng một hệ thống chân không hút kín được cấu thành từ khăn, ống dẫn, và băng vết thương sinh học lớn hoặc thông qua việc sử dụng băng vết thương ở bụng. Sau đó, bệnh nhân sẽ được điều trị ổn định trong ICU và được đưa đi để loại bỏ vỏ bọc và phẫu thuật phần còn lại sau khi đã hồi phục sinh lý bình thường (đặc biệt là điều chỉnh pH và nhiệt độ), thường là trong vòng 24 giờ hoặc sớm hơn nếu bệnh nhân xấu đi về mặt lâm sàng mặc dù đã được hồi sức tích cực. Bởi vì những bệnh nhân yêu cầu thủ thuật kiểm soát tổn thương là những người bị chấn thương nặng nhất, tỉ lệ tử vong vẫn còn đáng kể và thường xuất hiện các biến chứng trong ổ bụng sau đó.

Tình trạng chảy máu tiến triển đôi khi có thể được dừng lại mà không cần phẫu thuật bằng cách sử dụng phương pháp chụp mạch qua da để làm tắc mạch máu (angiographic embolization). Sự cầm máu được tạo ra bằng cách tiêm chất tạo huyết khối (ví dụ bột gelatin) hoặc cuộn kim loại vào trong mạch máu tổn thương. Mặc dù không có sự đồng thuận hoàn toàn, các chỉ định được chấp nhận cho việc gây tắc mạch máu bao gồm

• Giả phình mạch

• Rò động tĩnh mạch

• Tổn thương tạng đặc (đặc biệt là gan) hoặc gãy xương vùng chậu có chảy máu nặng đến mức cần truyền máu sau khi hồi sức.

Gây tắc mạch không được khuyến cáo cho bệnh nhân toàn trạng không ổn định vì tại phòng can thiệp không thể chăm sóc bệnh nhân nặng. Ngoài ra, không nên cố gắng kéo dài việc can thiệp gây tắc mạch ở những bệnh nhân yêu cầu truyền máu liên tục; quyết định phẫu thuật là hợp lý hơn. Tuy nhiên, với sự gia tăng của các phòng phẫu thuật ghép (phòng phẫu thuật có khả năng can thiệp mạch), một số bệnh nhân toàn trạng không ổn định có thể trải qua chụp mạch và quyết định phẫu thuật ngay nếu cần.

1. Holcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, et al: Transfusion of plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 vs a 1:1:2 ratio and mortality in patients with severe trauma. JAMA 313(5):471-482, 2015. doi: 10.1001/jama.2015.12