Синдромы полигландулярной недостаточности характеризуются последовательными или одновременными нарушениями функции нескольких эндокринных желез, которые имеют общую причину. Этиология заболевания чаще всего аутоиммунной. Классификация зависит от сочетания недостаточности отдельных желез, которое объединяют в 1 из 3 типов. Диагноз требует определения уровней гормонов и аутоантител к пораженным эндокринным железам. Лечение сводится к замещению недостающих гормонов, а иногда и к применению иммуносупрессантов.
Этиология синдромов полигландулярной недостаточности
Чаще всего аутоиммунной этиологии. Факторы риска для развития аутоиммунных заболеваний включают:
Генетические факторы
Экологические триггеры
Медицинские препараты
Генетические факторы включают мутации гена AIRE, ответственного за развитие аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа, и некоторых подтипов человеческого лейкоцитарного антигена, имеющих важное значение в развитии типов 2 и 3.
Экологические триггеры включают вирусные инфекции, диетические факторы и другие, пока неизвестные, воздействия.
Триггером являются ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, которые используются для лечения некоторых видов рака и связаны с аутоиммунным эндокринным заболеванием, включая гипофизит, заболевания щитовидной железы, первичную надпочечниковую недостаточность и сахарный диабет 1 типа.
Патофизиология синдромов полигландулярной недостаточности
Лежащая в основе синдромов аутоиммунная реакция опосредуется аутоантителами к эндокринным тканям, клетками иммунной системы или тем и другим вместе, приводя к воспалению, лимфоцитарной инфильтрации и частичной или полной деструкции железистой ткани. В процесс вовлекаются несколько эндокринных желез, хотя клинические проявления их патологии не всегда возникают одновременно. Дисфункция иммунной системы иногда обусловливает аутоиммунные реакции и в неэндокринных тканях.
Классификация синдромов полигландулярной недостаточности
При синдроме полигландулярной недостаточности (см. таблицу Характеристики синдрома полигландулярной недостаточности) описаны аутоиммунные нарушения трех типов, связанные, вероятно, с различными аутоиммунными патологиями. Некоторые эксперты объединяют заболевания 2 типа и 3 типа в одну группу. Распространенность 2-го типа составляет примерно 1 на 1000, тогда как 1-го типа встречается примерно 1 на 100 000 (1).
Полигландулярная недостаточность 1-го типа
Полигландулярная недостаточность 1 типа, также известная как аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (APECED), обычно начинается в детстве. Это вызвано мутациями в AIRE ген и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Он определяется наличием ≥ 2 следующего:
надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона)
Первым обычно проявляется кандидоз, чаще всего обнаруживаемый у детей до 5-летнего возраста. В дальнейшем гипопаратиреоз обычно возникает у пациентов < 10 лет. И наконец, недостаточность коры надпочечников возникает у пациентов < 15 лет. Сопутствующая эндокринная и неэндокринная патология (см. таблицу Характеристики синдрома полигландулярной недостаточности) может возникать и позднее, у пациентов в возрасте до 40 лет.
Полигландулярная недостаточность 2-го типа
Полигландулярная недостаточность 2 типа, также известная как синдром Шмидта, обычно возникает у взрослых; пик заболеваемости приходится на 30 лет. Этот синдром втрое чаще встречается у женщин. Он ассоциирован с определенными генотипами лейкоцитарного антигена человека (HLA) и характеризируется полигенным наследованием. В типичных случаях он проявляется следующим образом:
сахарным диабетом 1 типа (аутоиммунной этиологии)
Также могут присутствовать более редкие признаки (см. таблицу Характеристика синдромов полигландулярной недостаточности [Characteristics of Polyglandular Deficiency Syndromes]).
Полигландулярная недостаточность 3-го типа
3 тип является эндокринной недостаточностью, которая обычно возникает в зрелом возрасте, особенно у женщин среднего возраста Он также связан с определенными генотипами человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА или англ. HLA) и обладает полигенным наследованием. Он характеризуется
По меньшей мере одним из множества других расстройств (см. таблицу Характеристики синдрома полигландулярной недостаточности)
При синдроме 3 типа кора надпочечников остается интактной.
Характеристики синдрома полигландулярной недостаточности
Характеристика | Тип 1 | Тип 2 | Тип 3 |
|---|---|---|---|
Демография | |||
Возраст манифестации | Дети (3–5 лет) | Зрелый возраст (пик 30 лет) | Зрелый возраст (женщины среднего возраста) |
Женщина:мужчина | 4:3 | 3:1 | Данные отсутствуют |
Генетика | |||
Типы лейкоцитарных антигенов человека (ЛАЧ) | Может повлиять на развитие отдельных частей тела при патологии | Прежде всего B8, DW3, DR3, DR4 Другие специфические нарушения | DR3, DR4 |
Наследственность | Аутосомно-рецессивные мутациигена AIRE | Полигенный | Полигенный |
Пораженные железы | |||
Распространенные | Околощитовидные железы Надпочечники Половые железы | Надпочечники Щитовидная железа Поджелудочная железа | Щитовидная железа Поджелудочная железа |
Редко встречающиеся | Поджелудочная железа Щитовидная железа | Половые железы | Различный |
Клинические проявления | |||
Надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) | 73–100% | 100% | Отсутствует |
26–32% | Отсутствует | * | |
Редко | * | * | |
Хронический активный гепатит | 20% | Отсутствует | Данные отсутствуют |
73–97% | Отсутствует | Данные отсутствуют | |
Сахарный диабет 1 типа | 2–30% | 52% | * |
Гонадная дисфункция | У мужчин, 15-25% У женщин, 60% | 3,5% | * |
76–99% | Отсутствует | Отсутствует | |
22–24% | Отсутствует | Данные отсутствуют | |
Отсутствует | * | * | |
13–30% | < 1% | * | |
Отсутствует | Отсутствует | * | |
Заболевания щитовидной железы† | 10–11% | 69% | 100% |
4–30% | 5–50% | Не используется | |
* Связанные; уровень заболеваемости неопределенный. | |||
† Обычно хронический лимфоцитарный тиреоидит, но также включает в себя болезнь Грейвса. | |||
Data from Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O: Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type 1. J Intern Med 265: 519–529, 2009; Trence DL, Morley JE, Handwerger BS: Polyglandular autoimmune syndromes. Am J Med 77(1):107–116, 1984; Leshin M: Polyglandular autoimmune syndromes. Am J Med Sci 290(2):77–88, 1985; Dittmar M, Kahaly GJ: Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 88:2983–2992, 2003; and Eisenbarth GS, Gottlieb PA: Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 350:2068–2079, 2004. | |||
Справочные материалы по классификации
1. Husebye ES, Anderson MS, Kampe O: Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 378:1132–1141, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1713301
Симптомы и признаки синдромов полигландулярной недостаточности
Клинические проявления синдрома полигландулярной недостаточности складываются из симптомов и признаков недостаточности отдельных эндокринных желез и сопутствующих неэндокринных расстройств, которые описаны в других разделах РУКОВОДСТВА. При этом сколько-нибудь определенная последовательность отдельных проявлений отсутствует. Симптомы и признаки не всегда появляются одновременно и часто разделены годами.
Диагностика синдромов полигландулярной недостаточности
Определение уровней гормонов
Иногда – определение аутоантител
Диагноз синдромов полигландулярной недостаточности предполагается на основании клинической картины и подтверждается выявлением дефицита гормонов. Другие причины множественной эндокринной недостаточности включают гипоталамо-гипофизарную дисфункцию и комбинированную эндокринную дисфункцию, вызванную разными причинами (например, туберкулезная гипофункция надпочечников и неаутоиммунный гипотиреоз у одного и того же пациента или саркоидоз с вовлечением нескольких эндокринных желез).
Полигландулярная недостаточность 1 типа связана с аутоантителами против интерферонов 1 типа, и наличие этих антител позволяет предположить диагноз, который может быть подтвержден анализом мутаций гена AIRE. Обнаружение аутоантител к ткани каждой пораженной железы помогает отличить синдром полигландулярной недостаточности от заболеваний, имеющих другие причины, при этом повышенные уровни тропных гормонов гипофиза (например, тиреотропного гормона), свидетельствует об интактности гипоталамо-гипофизарной системы (хотя у некоторых пациентов с синдромом полигландулярной недостаточности II типа имеет место недостаточность этой системы).
Поскольку отдельные проявления синдромов могут быть разделены десятилетиями, больных следует пожизненно оставлять под наблюдением; нераспознанные гипопаратиреоз или надпочечниковая недостаточность грозят гибелью пациентов.
Родственники должны быть осведомлены о диагнозе и при необходимости обследованы. Исследование, проведенное у родственников пациентов с сахарным диабетом 1-го типа для развития аутоиммунных заболеваний, выявило антитела, связанные с сахарным диабетом 1-го типа, целиакией и/или щитовидной железой, у 21,5% субъектов (1).
Справочные материалы по диагностике
1. Winkler C, Jolink M, Knopff A, et al: Age, HLA, and sex define a marked risk of organ-specific autoimmunity in first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 42:1684–1691, 2019. doi: 10.2337/dc19-0315
Лечение синдромов полигландулярной недостаточности
Заместительная гормональная терапия
Терапия различных индивидуальных эндокринных дефицитов обсуждается в других разделах данного ПРАКТИЧЕСКОГО РУКОВОДСТВА; лечение множественного дефицита может оказаться более комплексным, чем лечение отдельной эндокринной недостаточности. Например, лечение гипотиреоза с заменой гормонов щитовидной железы у пациентов с не диагностированной недостаточностью коры надпочечников может спровоцировать кризис надпочечников.
Хронический кожно-слизистый кандидоз, связанный с полигландулярной недостаточностью 1 типа, обычно требует пожизненной противогрибковой терапии (например, пероральный флуконазол или кетоконазол).
Клинические испытания вмешательств для замедления аутоиммунного процесса при диабете 1 типа оказались достаточно обнадеживающими в отсрочке полного уничтожения бета-клеток, продуцирующихинсулин. Лечение, которое было оценено, включает иммунотерапию, в том числе с использованием анти-CD моноклональных антител, теплизумаба, и трансплантацию пуповинной крови. Тем не менее влияние этих мер на предотвращение других аутоиммунных эндокринных дефицитов у пациентов с СД 1 типа остается неизвестным (1, 2, 3, 4).
Справочные материалы по лечению
1. Cai J, Wu Z, Xu X, et al: Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care 39:149–157, 2016.
2. Haller MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, et al: Anti-thymocyte globulin/G-CSF treatment preserves β cell function in patients with established type 1 diabetes. J Clin Invest 125(1):448–455, 2015.
3. Kroger CJ, Clark M, Ke Q, and Tisch RM: Therapies to suppress β cell autoimmunity in type 1 diabetes. Front Immunol 9:1891, 2018. doi: 10.3389/fimmu.2018.01891
4. Nourelden AZ, Elshanbary AA, El-Sherif L, et al: Safety and efficacy of teplizumab for treatment of type one diabetes mellitus: a systemic review and meta-analysis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 21(10):1895-1904, 2021.
Основные положения
Синдромы полигландулярной недостаточности связаны с недостаточностью функции нескольких эндокринных желез, которые могут происходить или одновременно, или последовательно.
Также могут быть затронуты неэндокринные органы.
Большинство случаев являются аутоиммунными; триггеры часто неизвестны, но могут включать вирусы, компоненты пищи или медикаменты.
Синдром полигландулярной недостаточности отличаются пораженными железами.
Лечение сводится к замещению недостающих гормонов.
