При первичной недостаточности яичников наблюдается нерегулярное высвобождение яйцеклеток яичниками и недостаточное продуцирование половых гормонов, несмотря на высокие уровни циркулирующих гонадотропинов (в особенности ФСГ) у женщин < 40 лет. Диагноз ставится на основании результатов измерения уровней ФСГ и эстрогенов. Стандартным лечением является комбинированная терапия эстрогенами и прогестинами.
При первичной недостаточности яичников, яичники перестают нормально функционировать у женщин младше 40 лет. Это заболевание раньше называлось преждевременное угасание функций яичников или преждевременная менопауза; однако эти термины вводят в заблуждение, потому что у женщин с первичной недостаточностью яичников не всегда прекращается менструация, а их яичники не всегда полностью перестают функционировать. Таким образом, диагноз первичной недостаточности яичников не всегда означает, что беременность невозможна. Кроме того, это расстройство не означает, что женщина стареет преждевременно; это означает только то, что ее яичники больше не функционируют нормально.
При первичной недостаточности яичников наблюдается:
Прекращение выработки яйцеклеток яичниками или только периодическая выработка
Прекращение продуцирования гормонов эстрогена, прогестерона, а также тестостерона или только периодическое продуцирование
Этиология первичной недостаточности яичников
Первичная недостаточность яичников обусловлена различными причинами (см. таблицу Наиболее частые причины синдрома истощения яичников), включая следующие:
Недостаточным числом фолликулов при рождении.
Увеличением степени атрезии фолликула, как и при повреждениии яичников во время операции, химиотерапии или лучевой терапии.
Фолликулы дисфункциональны (что наблюдается при аутоиммунной дисфункции яичников).
Наличием некоторых генетических заболеваний.
Генетические заболевания, которые могут стать причиной преждевременной недостаточности яичников, включают
Синдром Тернера (45,Х или мозаика 45,X/46,XX или 45,X/47,XXX).
Синдром ломкой Х-хромосомы (вызван премутацией в гене FMR1)
Наличием Y-сцепленных генетических заболеваний, которые также могут стать причиной первичной недостаточности яичников. Эти заболевания, которые обычно становятся явными до 35 лет, увеличивают риск возникновения герминогенного рака яичников.
Симптомы и признаки первичной яичниковой недостаточности
У женщин со скрытой или первичной яичниковой недостаточностью (см. Классификацию ниже) единственным признаком заболевания может быть необъяснимое бесплодие. Для женщин с явной первичной яичниковой недостаточностью или преждевременным истощением яичников типичны аменорея или нерегулярные кровотечения, а также зачастую симптомы или признаки эстрогенной недостаточности (например, остеопороз, атрофический вагинит, снижение либидо). Также они могут испытывать изменения настроения, включая депрессию.
Яичники обычно маленькие и едва пальпируемые, но иногда могут быть увеличены, обычно когда причиной являются иммунно-обусловленные заболевания. У женщины также могут присутствовать симптомы и признаки основного заболевания (например, дисморфическое телосложение при синдроме Тернера; умственная неполноценность, дисморфическое телосложение и аутизм при синдроме ломкой Х-хромосомы; реже – ортостатическая гипотония, гиперпигментация и недостаточное подмышечное и лобковое оволосение вследствие недостаточности надпочечников).
Если женщина с первичной яичниковой недостаточностью не получает лечения эстрогенами до 51 года (средний возраст менопаузы), увеличивается риск развития остеопороза, деменции, болезни Паркинсона, депрессии, а также ишемической болезни сердца.
Если первичная недостаточность яичников вызвана аутоиммунным расстройством, женщины подвержены риску развития потенциально опасной для жизни первичной надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона).
Диагностика первичной недостаточности яичников
Уровни фолликулстимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола
Исследование функции щитовидной железы, определение глюкозы крови натощак, электролитов крови и креатинина
Иногда генетические тесты
Преждевременную недостаточность яичников следует подозревать у женщин < 40 лет с необъяснимым бесплодием, нарушением менструальной функции или симптомами гипоэстрогении (1).
Проводится тест на беременность, еженедельно в течение 2–4 недель исследуются сывороточные уровни ФСГ и эстрадиола; если уровень ФСГ повышен (> 20 м единиц/мл, а обычно > 30 м единиц/мл), а уровень эстрадиола понижен (обычно < 20 пг/мл), недостаточность яичников считают установленной. Затем, в зависимости от предполагаемой причины, проводят дальнейшее обследование.
Поскольку антимюллеров гормон вырабатывается только в небольших фолликулах яичника, показатель уровня этого гормона в крови используется для того, чтобы попытаться диагностировать уменьшился ли овариальный резерв. Нормальные уровни находятся в промежутке между 1,5 и 4,0 нг/мл. Очень низкий уровень предполагает, что овариальный резерв снизился. Эндокринологи в обасти репродуктивной медицины используют уровни антимуллеровых гормонов, чтобы помочь предсказать, какие женщины могут плохо реагировать на лекарственные средства от бесплодия и у каких пар лечение бесплодия с меньшей вероятностью будет успешным. Гормон Антимюллера может вырабатываться в любое время в течение менструального цикла. Более новые, более чувствительные тесты на антимюллеров гормон могут помочь врачам диагностировать раннюю менопаузу.
Генетическое консультирование и исследование премутации FMR1 показано женщинам с семейным анамнезом первичной недостаточности яичников либо страдающим слабоумием, тремором или атаксией. Кариотип исследуют, если возраст женщины с подтвержденной недостаточностью или истощением яичников < 35 лет или подозревается премутация гена FMR1
Если кариотип является нормальным или если подозревается аутоиммунная причина, проводят тесты на определение сывороточных антител надпочечников и анти-21-гидроксилазы (аутоантитела надпочечников).
Анти-овариальные тесты на антитела не рекомендуется, потому что точность в диагностике недостаточна (2).
При подозрении на причину аутоиммунного характера, также проводятся тесты для проверки на аутоиммунный гипотиреоз; они включают в себя измерение тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4) и антител к антитиреоид-пероксидазе и тиреоглобулину.
Если есть подозрение на недостаточность надпочечников, измерение уровня кортизола утром или тест стимуляцией адренокортикотропным гормоном (АКТГ) могут подтвердить диагноз.
Необходимо провести другие тесты на определение аутоиммунной дисфункции; они включают общий анализ крови с дифференциалом, СОЭ и измерение антинуклеарных антител и ревматоидного фактора.
У женщин с симптомами и признаками дефицита эстрогена измеряют плотность костной ткани.
Биопсия яичников не показана.
Классификация
Первичная недостаточность яичников может быть классифицирована на основании клинических данных и уровней ФСГ в крови следующим образом:
Скрытая недостаточность яичников (уменьшение овариального резерва): Необъяснимое бесплодие и нормальный базальный уровень ФСГ в сыворотке крови
Биохимическая первичная недостаточность яичников: Необъяснимое бесплодие и повышенный базальный уровень ФСГ в сыворотке крови
Явная первичная недостаточность яичников: Нерегулярные менструации и повышенный базальный уровень ФСГ в сыворотке крови
Преждевременное истощение яичников: нерегулярные или эпизодические периоды в течение многих лет, возможность беременности и повышенный базальный уровень ФСГ в крови
Преждевременная менопауза: аменорея, необратимое бесплодие и полное истощение примордиальных фолликулов
Справочные материалы по методам диагностики
1. Stuenkel CA, Gompel A, Davis SR, et al: Approach to the patient with new-onset secondary amenorrhea: Is this primary ovarian insufficiency? J Clin Endocrinol Metab 107 (3):825–835, 2022. doi: 10.1210/clinem/dgab766
2. Novosad JA, Kalantaridou SN, Tong ZB, Nelson LM: Ovarian antibodies as detected by indirect immunofluorescence are unreliable in the diagnosis of autoimmune premature ovarian failure: A controlled evaluation. BMC Womens Health 3 (1):2, 2003. doi: 10.1186/1472-6874-3-2 PMID: 12694633; PMCID: PMC153539.
Лечение первичной недостаточности яичников
Эстроген/прогестагеновые контрацептивы или гормональная терапия (комбинированная гормональная терапия или заместительная гормональная терапия)
Оплодотворение in vitro, если беременность желательна
Женщины с первичной недостаточностью яичников, которые не хотят забеременеть, могут получать эстроген/прогестиновые контрацептивы (циклический или пролонгированный режимы) или эстроген/прогестиновую терапию (циклическую или непрерывную).
Циклическую эстроген/прогестиновую терапию (комбинированную гормональную терапию) назначают примерно до достижения 51 года (средний возраст менопаузы), если эти гормоны не противопоказаны (1); это лечение купирует симптомы эстрогенной недостаточности, помогает сохранить плотность костной ткани и может помочь предотвратить развитие ишемической болезни сердца, болезни Паркинсона, изменения настроения (включая депрессию), атрофического вагинита и деменции. Как только женщины достигают среднего возраста начала менопаузы, необходимость продолжения гормональной терапии зависит от индивидуальных обстоятельств (например, тяжести симптомов, риска возникновения переломов).
Для женщин, которые желают забеременеть, есть лишь один вариант лечения – фертилизация in vitro донорских ооцитов и введение экзогенных эстрогенов и прогестогенов, которые позволяют эндометрию поддерживать перенесенный эмбрион. Возраст донора ооцитов более важен, чем возраст реципиентки. Этот метод довольно успешен, но даже без его использования некоторые женщины с диагностированной первичной дисфункцией яичников беременеют самостоятельно. Не доказано, что какое-либо лечение увеличивает частоту овуляции или восстанавливает фертильность у женщин с первичной овариальной недостаточностью. Однако восстановление фертильности находится на стадии изучения.
Другими вариантами для женщин, которые желают забеременеть, являются криоконсервация ткани яичников, ооцитов или эмбрионов, а также донорство эмбрионов. Эти методы могут быть использованы до или во время угасания функции яичников, особенно у больных раком. Яичники новорожденной девочки и яичники взрослой женщины имеют небольшое количество оогониальных стволовых клеток, которые могут стабильно пролиферировать в течение нескольких месяцев и продуцировать зрелые ооциты в искусственных условиях; эти клетки могут быть использованы для разработки методов лечения бесплодия в будущем. Трансплантация тканей яичников была успешной и в будущем может стать вариантом для женщин, которые больше не являются фертильными (2).
У около 5-10% женщин с первичной недостаточностью функции яичников в конечном итоге беременность наступает самостоятельно, без лечения бесплодия.
При отсутствии противопоказаний, рекомендуется использовать гормональную терапию или эстроген/прогестиновые контрацептивы вместо других методов лечения костных заболеваний (например, бисфосфонаты) для предотвращения потери костной массы у женщин с преждевременной недостаточностью функции яичников; эти методы лечения прописывают до тех пор, пока женщины не достигнут среднего возраста менопаузы (около 51 года), когда лечение может быть пересмотрено.
Для того, чтобы предотвратить развитие остеопороза, женщины с первичной недостаточностью яичников должны потреблять достаточное количество кальция и витамина D (в рационе и/или в качестве добавок).
Женщинам, имеющим Y-хромосому, показано выполнение двусторонней оофорэктомии через лапаротомию или лапароскопию в связи с возрастанием риска возникновения герминогенного рака яичников.
Справочные материалы по лечению
1. Committee on Gynecologic Practice: Committee Opinion No. 698: Hormone therapy in primary ovarian insufficiency. Obstet Gynecol 129 (5):e134–e141, 2017. doi: 10.1097/AOG.0000000000002044
2. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al: Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med 17:396, 2019.
Основные положения
Следует подозревать первичную недостаточность яичников у женщин с необъяснимыми менструальными нарушениями, бесплодием или симптомами дефицита эстрогена.
Диагноз должен быть подтвержден путем измерения уроединицвня ФСГ (который повышен, обычно > 30 м/мл) и эстрадиола (который понижен, обычно < 20 пг/мл).
Измерение антимюллерова гормона помогает предсказать, какие женщины могут плохо реагировать на лечение бесплодия.
Если выявлена аутоиммунная причина, следует провести проверку на другие аутоиммунные нарушения.
При отсутствии противопоказаний рекомендуется назначение циклической эстроген-прогестогеновой терапии (комбинированная гормональная терапия) приблизительно до 51-летнего возраста (средний возраст менопаузы) для сохранения плотности костной ткани и устранения симптомов и осложнений гипоэстрогении.
