Лимфома Ходжкина представляет собой локализованную или диссеминированную пролиферацию клеток лимфоретикулярной системы, которая может поражать лимфатические узлы, селезенку, печень или костный мозг. Симптомами заболевания часто могут быть лимфаденопатия, лихорадка, ночные поты, потеря веса, кожный зуд, спленомегалия и гепатомегалия. Диагноз ставится на основании данных биопсии лимфатических узлов. Лечение в большинстве случаев приводит к полному выздоровлению и представляет собой химиотерапию с применением или без других методов лечения, таких как использование конъюгат антитело-лекарственных средств, иммунотерапия и лучевая терапия.
(См. также Обзор лимфомы (Overview of Lymphoma)).
В Соединенных Штатах, согласно оценкам, в 2023 году будет диагностировано около 8830 новых случаев лимфомы Ходжкина, и около 900 человек умрут от этой болезни (1). Соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1,2:1. Лимфома Ходжкина редко встречается в возрасте до 10 лет и наиболее часто встречается в возрасте от 15 до 40 лет; второй пик наблюдается у людей старше 60 лет.
Общие справочные материалы
1. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023;73(1):17-48. doi:10.3322/caac.21763
Патофизиология лимфомы Ходжкина
Лимфома Ходжкина развивается как локальная трансформация клеток В-клеточной природы, приводящая к появлению патогномоничных двухъядерных клеток Рид–Штернберга.
Причина неизвестна, но определенную роль играют генетическая предрасположенность (например, семейный анамнез) и факторы, связанные с внешней средой. Внешние факторы, ассоциированные с лимфомой Ходжкина, включают в себя историю лечения фенитоином, лучевую терапию или химиотерапию и инфицирование вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) или ВИЧ. Риск незначительно повышается у людей с:
Некоторыми типами иммуносупрессии (например, у пациентов после трансплантации, принимающих иммуносупрессанты)
Врожденными иммунодефицитными нарушениями (например, синдромом атаксии-телеангиэктазии, синдромом Клайнфельтера, синдромом Чедиак-Хигаши, синдромом Вискотта-Олдрича)
Определенными аутоиммунными расстройствами ревматоидным артритом, целиакией, синдромом Шегрена, системной красной волчанкой)
У большинства больных также развивается медленно прогрессирующая недостаточность клеточного иммунитета (функции Т-клеток), что при распространенных стадиях заболевания может приводить к частому возникновению бактериальных и, реже, грибковых, вирусных и протозойных инфекций. Гуморальный иммунитет (продукция антител) у больных на распространенных стадиях также обычно бывает угнетен. Летальный исход может быть обусловлен инфекцией или прогрессированием заболевания.
Симптомы и признаки лимфомы Ходжкина
У большинства больных с лимфомой Ходжкина выявляется безболезненное увеличение шейных лимфоузлов. Хотя механизм неясен, боль редко может возникать в пораженном болезнью месте сразу после употребления алкогольных напитков, что иногда является ранним признаком диагноза.
Другие проявления заболевания развиваются с его распространением по ретикулоэндотелиальной системе, как правило, в соседних областях. Достаточно рано может появляться невосприимчивый к обычной терапии интенсивный зуд.
Системные симптомы включают лихорадку, ночную потливость и потерю аппетита, приводящую к непреднамеренной потере веса (> 10% массы тела за предыдущие 6 месяцев), которые обозначаются как «В-симптомы». В-симптомы имеют важное значение для определения прогноза и стадии, поскольку они могут свидетельствовать о поражении внутренних лимфатических узлов (медиастинальных или забрюшинных), внутренних органов (печени) или костного мозга. Часто выявляется спленомегалия; гепатомегалия бывает редко. У больных часто встречается лихорадка Пеля–Эбштейна (высокая лихорадка продолжительностью несколько дней, сменяющаяся нормальной или пониженной температурой, длящейся от нескольких дней до нескольких недель). На распространенных стадиях заболевания часто развивается кахексия.
Поражение костей часто протекает бессимптомно, но может вызывать остеобластические поражения позвонков (позвонки вида "слоновой кости") и, реже, боль при остеолитических поражениях и компрессионных переломах.
Поражение центральной нервной системы, желудка и кожи встречается редко, и может указывать на неконтролируемую лимфому Ходжкина, обусловленную ВИЧ.
Локальное сдавление опухолевыми массами часто вызывает следующие симптомы и признаки, включая:
Желтуху, обусловленную интрапеченочным или экстрапеченочным сдавлением желчных протоков
Локализованный отек (лимфедему), являющийся вторичным по отношению к лимфатической обструкции, возникающий из-за опухоли
Тяжелую одышку и хрипы на фоне компрессии трахеобронхиального дерева в связи с заболеванием средостения
Одышку, кашель и/или дискомфорт в грудной клетке из-за инфильтрации легочной паренхимы, которая может симулировать долевую консолидацию или бронхопневмонию
Эпидуральная инвазия с компрессией костного мозга может приводить к развитию параплегии.
Синдром Горнера и паралич гортани свидетельствуют о сдавлении увеличенными лимфатическими узлами шейных симпатических нервов и возвратного гортанного нерва.
Сдавление корешков спинного мозга приводит к невралгии.
Диагностика лимфомы Ходжкина
Биопсия лимфоузла
ФДГ-ПЭТ/КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза для стадирования
МРТ при наличии неврологических симптомов
Лимфома Ходжкина обычно может подозреваться у больных с безболезненной лимфаденопатией или увеличением внутригрудных лимфоузлов, выявленных при объективном осмотре или рутинной рентгенографии органов грудной клетки (1).
Аналогичную лимфаденопатию могут вызывать вирусные инфекции, такие как инфекционный мононуклеоз (ВЭБ-инфекция), цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, токсоплазмоз, неходжкинские лимфомы или лейкозы. Сходные результаты рентгенографии органов грудной клетки могут наблюдаться при раке легкого, саркоидозе или туберкулезе.
Оценка опухоли средостения рассматривается подробнее в других разделах.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Патологические изменения, выявленные на рентгенографии органов грудной клетки или при объективном обследовании, следует подтвердить с помощью КТ или сканировании с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) грудной клетки для выбора наиболее эффективной процедуры биопсии. Если увеличены только лимфоузлы средостения, выполняется медиастиноскопия, видеоторакоскопия (ВТС) или процедура по Чемберлену (ограниченная левая задняя торакотомия, позволяющая выполнить биопсию медиастинальных лимфоузлов, не доступных при медиастиноскопии). Также может выполняться биопсия сердечной иглы под контролем КТ, однако результаты тонкоигольной биопсии часто могут быть недостаточными для диагностики лимфомы Ходжкина.
При исследовании биопсийного материала выявляются клетки Рид–Штернберга (крупные двухъядерные клетки) на фоне гетерогенного клеточного инфильтрата, включающего гистиоциты, лимфоциты, моноциты, плазматические клетки и эозинофилы. Классическая лимфома Ходжкина имеет 4 гистопатологических подтипа (2) (см. таблицу Гистопатологические подтипы лимфомы Ходжкина):
Нодулярный склероз: плотная фиброзная ткань, разделяющая лимфоидную ткань на отдельные узлы
Смешанно-клеточный: умеренное количество клеток Рид-Штернберга со смешанным фоновым инфильтратом
Богатый лимфоцитами: мало клеток Рид-Штернберга, но много В-клеток
Лимфоидное истощение: многочисленные клетки Рид-Штернберга в сочетании с обширным фиброзом
Согласно Международной консенсусной классификации нодулярная лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов была переклассифицирована в неходжкинскую В-клеточную лимфому и называется нодулярной В-клеточной лимфомой с преобладанием лимфоцитов (3).
Courtesy of the FDA.
Из лабораторных исследований всем больным выполняют общий анализ крови (ОАК) с дифференцированием, определяется скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), производятся почечные и печеночные функциональные пробы. Результаты тестов могут отличаться от нормы, но они не имеют диагностического значения.
В общем анализе крови может выявляться незначительный полиморфноядерный лейкоцитоз. Лимфоцитопения может возникать на ранних стадиях и является неблагоприятным прогностическим признаком. Часто встречается эозинофилия, также может наблюдаться тромбоцитоз. Анемия, чаще микроцитарная, обычно развивается при распространенном заболевании. При выраженной анемии нарушение утилизации железа проявляется низким уровнем сывороточного железа, низкой железосвязывающей способностью эритроцитов, повышенным уровнем сывороточного ферритина и повышенным содержанием железа в костном мозге. Панцитопения обычно обусловлена опухолевой инвазией костного мозга, чаще при субтипе лимфомы Ходжкина с лимфоидным истощением.
У части больных отмечается повышение уровня щелочной фосфатазы сыворотки, но эти отклонения не всегда связаны с поражением костного мозга или печени. Повышение щелочной фосфатазы лейкоцитов, гаптоглобина сыворотки и других белков острой фазы обычно свидетельствует о наличии воспалительных цитокинов активной фазы лимфомы Ходжкина. Для оценки неспецифических симптомов выполняется измерение этих веществ и иногда проводятся анализы, результаты которых позволяют предположить наличие лимфомы Ходжкина; однако они назначаются не всем пациентам с лимфомой. Часто назначается анализ на скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — косвенный маркер воспаления, с повышением которого с прогностической точки зрения связывается менее благоприятный исход.
Гиперспленизм может встречаться у больных с выраженной спленомегалией.
Комбинированное ФДГ (фтордезокисглюкоза)-ПЭТ/КТ-сканирование грудной клетки, брюшной полости и таза является основным методом визуализации для определения стадии лимфомы Ходжкина (см. ниже). Повреждения костей чаще всего обнаруживаются с помощью ПЭТ-исследования с ФДГ. Если комбинированная ФДГ-ПЭТ/КТ недоступна, проводится контрастное КТ-сканирование грудной клетки, брюшной полости и таза.
Если снимки ПЭТ/КТ не получены, обычно требуется только биопсия костного мозга и в случаях, если результаты могут изменить тактику лечения.
Другие исследования выполняются по показаниям (например, МРТ при наличии симптомов компрессии спинного мозга). Другие рекомендуемые тесты включают фракцию выброса сердца, если предполагается использование антрациклинов, и функциональные тесты легких, если рассматривается возможность использования блеомицина.
Гистопатологические подтипы лимфомы Ходжкина (Классификация ВОЗ)
Гистологический тип | Морфологическая картина | Иммунофенотип опухолевой клетки |
|---|---|---|
Классический | ||
Узловой склероз | Плотная фиброзная ткань, окружающая узелки ткани Ходжкина | CD15 +, CD30 +, CD20- |
Смешанная насыщенность клетками | Умеренное количество клеток Рида-Штернберга со смешанным фоновым инфильтратом | CD15 +, CD30 +, CD20- |
Богатая лимфоцитами | Мало клеток Рида-Штернберга Много В-клеток | CD15 +, CD30 +, CD20- |
Обедненная лимфоцитами | Многочисленные клетки Рида-Штернберга Обширный фиброз | CD15 +, CD30 +, CD20- |
Нодулярная с лимфоидным преобладанием* | ||
Небольшое количество опухолевых клеток (лимфоцитарные и/или гистиоцитарные клетки) Много мелких В-клеток Нодулярное строение | CD15-, CD30-, CD20 +, EMA + | |
EMA = эпителиальный мембранный антиген. | ||
* Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma has been reclassified as an non-Hodgkin B-cell lymphoma by the International Consensus Classification and is called nodular lymphocyte predominant B-cell lymphoma (see Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee [published correction appears in Blood 2023 Jan 26;141(4):437]. Blood 2022;140(11):1229-1253. doi:10.1182/blood.2022015851). | ||
Стадирование
После постановки диагноза для выбора тактики лечения определяется стадия заболевания. Наиболее часто используемая система стадирования лимфом Лугано (см. таблицу Стадирование лимфом Ходжкина и неходжкинских лимфом: классификация Лугано) включает в себя
Симптомы
Результаты физического осмотра
Результаты визуализирующих методов исследования, в том числе КТ органов грудной, брюшной полостей и малого таза, а также ФДГ-ПЭТ
Иногда – результаты биопсии костного мозга
Лапаротомия для установления диагноза не требуется.
Стадирование лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы по Лугано
Стадия* | Критерии |
|---|---|
Локализованная стадия | |
I | Только в 1 лимфатической области или одном экстранодальном участке |
II | В ≥2 лимфатических областях на одной стороне диафрагмы и может включать ограниченное вовлечение смежных экстранодальных органов |
Поздняя стадия | |
III | Поражение в лимфатических узлах, селезенке, или, и там, и там, и по обе стороны диафрагмы |
Внутривенно | Экстранодальное поражение (например, костный мозг, легкие, печень) |
* Подклассификация E указывает на вовлечение одиночного экстранодального участка на I стадии или ограниченное вовлечение смежного экстранодального участка на II стадии. Вовлечение несмежных экстранодальных участков считается IV стадией. Этапы лимфомы Ходжкина могут быть дополнительно классифицированы как А, что указывает на отсутствие, или B – наличие системных симптомов (потеря веса, лихорадка или ночное потение). Массивная лимфаденопатия определяется как единичное узловое образование ≥ 10 см в максимальном измерении на основании данных КТ. Массивной лимфаденопатией при лимфоме Ходжкина в ограниченной стадии иногда считается поражение ≥ 7 см, в отличие от традиционного порогового значения 10 см. | |
Справочные материалы по диагностике
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059–3068, 2014.
2. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms [published correction appears in Leukemia 2023 Sep;37(9):1944-1951]. Leukemia 36(7):1720–1748, 2023. doi:10.1038/s41375-022-01620-2
3. Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee [published correction appears in Blood 2023 Jan 26;141(4):437]. Blood 2022;140(11):1229-1253. doi:10.1182/blood.2022015851
Лечение лимфомы Ходжкина
Химиотерапия
Конъюгат антитело-лекарственное средство (например, брентуксимаб ведотин)
Иммунная терапия (например, иммунные ингибиторы контрольных точек)
Лучевая терапия
В отдельных случаях – трансплантация аутологических стволовых клеток
Выбор варианта лечения сложен и в первую очередь зависит от точного определения стадии заболевания. Перед лечением, а также по мере необходимости пациентам следует обсуждать варианты сохранения фертильности со своим онкологом и репродуктологом.
Первичное лечение
Ограниченная стадия болезни, как правило, лечится сокращенной схемой химиотерапии, в составе которой доксорубицин (адриамицин), блеомицин, винбластин и дакарбазин (схема ABVD), в сочетании с лучевой терапией или без нее. У больных с массивным опухолевым поражением средостения необходимо применение большего числа циклов лечения или более агрессивного режима полихимиотерапии, при этом, часто применяется лучевая терапия. У пациентов > 60 лет обычно избегают использования блеомицина из-за повышенного риска токсического влияния на легкие.
Запущенная стадия заболевания обычно лечится с помощью схем, основанных на базовой схеме AVD. Разумные варианты могут включать схемы ABVD, AVD (без блеомицина), BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизон), AVD плюс брентуксимаб ведотин и схема AVD плюс ниволумаб, которая может стать новым стандартом лечения. Выбор терапии на поздних стадиях заболевания индивидуален и основывается на особенностях пациента (например, стадия заболевания, сопутствующие заболевания), потенциальной токсичности лекарственных средств и предпочтениях пациента. Эти альтернативные подходы в значительной степени основаны на результатах обширных рандомизированных исследований. В исследовании RATHL (Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma) (Адаптированная к ответу терапия при прогрессирующей лимфоме Ходжкина) пациенты получали лечение АБВД, а те, у кого было отрицательное ПЭТ-сканирование после 2 циклов, получали 4 дополнительных цикла с АВД (без блеомицина), в то время как те, у кого ПЭТ-сканирование было положительным, были переведены на BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизон—[1]). В исследовании ECHELON-1 пациенты, получавшие препараты по схеме AVD плюс конъюгат анти-CD30 антитела и лекарственного вещества брентуксимаб ведотин, имели лучшие результаты по сравнению с пациентами, получавшими препараты по схеме ABVD, при этом лучший эффект достигался у более молодых пациентов с более высоким риском (2, 3). Оптимальное лечение очень пожилых или немощных пациентов не стандартизировано.
Последующее лечение
Комбинированные режимы химиотерапии второй линии считаются приемлемыми для пациентов, которые не ответили на терапию первой линии. Для пациентов, достигших хорошего ответа на терапию второй линии, следует рассмотреть возможность высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток, в то время как пациенты, не ответившие на лечение, могут быть кандидатами на последующие линии терапии или аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
Брентуксимаб ведотин и ингибиторы контрольных точек ниволумаб и пембролизумаб могут использоваться для лечения пациентов с лимфомой Ходжкина, которые ранее получали как минимум 2 формы терапии (4, 5).
Осложнения лечения
Применение химиотерапии, особенно таких препаратов, как алкилирующие агенты (мехлорэтамин [в РФ не зарегистрирован], циклофосфамид, прокарбазин), доксорубицин, этопозид, увеличивает риск развития лейкозов, которые обычно возникают между 3-м и 10-м годом после химиотерапии.
Лучевая терапия сопровождается увеличенным риском развития злокачественных плотных новообразований (например, опухолей молочной железы, желудочно-кишечного тракта, легких, щитовидной железы, мягких тканей).
Доксорубицин, так же как и облучение средостения повышает риск развития кардиомиопатии, коронарного атеросклероза и пороков клапанов.
Блеомицин может вызывать повреждение легких, которое может быть тяжелым, но редко - смертельным.
Брентуксимаб ведотин является миелосупрессором и, особенно в сочетании с винбластином, может привести к длительной периферической нейропатии.
Иммунные ингибиторы контрольных точек ассоциированы с иммунной токсичностью.
Наблюдение после завершения лечения
Всем пациентам, у которых результаты ПЭТ в конце индукционной терапии не являются отрицательными, следует проводить биопсию или тщательно оцениваться в дальнейшем серией визуализирующих обследований; при наличии остаточных явлений болезни необходимо дополнительное лечение. После достижения ремиссии пациенты должны наблюдаться на наличие симптомов рецидива в течение 5 лет. Пациентам с проявлениями рецидива, определяемыми как повторное появление заболевания на участках предшествующего заболевания или на новых участках, следует провести визуализацию с помощью ПЭТ/КТ или только КТ. Рутинная плановая визуализация у бессимптомных пациентов не является обязательной. Для получения графика постлечебного наблюдения, см. таблицу Постлечебное наблюдение лимфомы Ходжкина.
Постлечебное наблюдение лимфомы Ходжкина
Обследование | Сроки |
|---|---|
Анамнез и объективное обследование, общий анализ крови с формулой, уровень креатинина, печеночные пробы | Первые 2 года, каждые 3 месяца 3–5 годы, каждые 6 месяцев |
ПЭТ/КТ | В любое время во время наблюдения, если появляются симптомы или признаки |
Уровень ТТГ | Каждые 6 месяцев после облучения шеи |
Breast cancer screening | Ежегодно, начиная с 8–10 лет после лечения, или в возрасте 40 лет, если лучевая терапия проводилась выше диафрагмы Назначьте МРТ молочных желез, если лучевая терапия проводилась в возрасте ≤ 30 лет |
Справочные материалы по лечению
1. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al: Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 374(25):2419– 2429, 2016.
2. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 378(4):331–344, 2018. Epub 2017 Dec 10.
3. Straus DJ, Długosz-Danecka M, Connors JM, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 8(6):e410–e421, 2021. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00102-2
4. Armand P, Engert A, Younes A, et al: Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial [published correction appears in J Clin Oncol 2018 Sep 10;36(26):2748]. J Clin Oncol 36(14):1428–1439, 2018. doi:10.1200/JCO.2017.76.0793
5. Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, et al: Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 35(19):2125–2132, 2017. doi:10.1200/JCO.2016.72.1316
Прогноз при лимфоме Ходжкина
Около 85–90% пациентов с классической лимфомой Ходжкина излечиваются на ранних стадиях в сравнении с 75–80% пациентов, находящихся на запущенной стадии заболевания (1). Ограниченная стадия заболевания часто подразделяется на благоприятные и неблагоприятные прогностические группы. В основе неблагоприятного течения заболевания лежат факторы риска, например:
Наличие массивного заболевания
≥ 4 пораженных узлов
Возраст > 50 лет
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) > 50 мм/ч при отсутствии В-симптомов или > 30 мм/ч при В-симптомах (потеря веса, лихорадка, ночная потливость)
Факторы риска на поздней стадии лимфомы Ходжкина включают:
Мужской пол
Возраст > 45 лет
4 стадия заболевания
Признаки воспаления, вызванного опухолью (низкий уровень альбумина, анемия, лейкоцитоз и лимфопения)
Однако выбор факторов риска, которые следует использовать при оценке прогноза, все еще подлежит пересмотру. Больные, не достигшие полной ремиссии на фоне лечения или рецидивировавшие в течение первых 12 месяцев после завершения лечения, имеют неблагоприятный прогноз.
Справочные материалы по прогнозу
1. National Institutes of Health: National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End-Results (SEER) Program. Cancer Stat Facts—Hodgkin Lymphoma. SEER 2023
Основные положения
Лимфома Ходжкина – лимфома В-клеточного происхождения.
У пациенитов обычно наблюдается безболезненное увеличение лимфоузлов либо случайно выявленная при рентгенографии или объективном осмотре цервикальная или медиастинальная аденопатия.
При биопсии выявляются патогномоничные двухъядерные клетки Рид–Штернберга.
При применении химиотерапии, иногда в комбинации с дополнительной системной терапией или лучевой терапией, у большинства пациентов удается добиться излечения.
Последующие варианты терапии включают химиотерапию высокими дозами, трансплантацию аутологичных стволовых клеток или введение брентуксимаба ведотина и ингибиторов контрольных точек ниволумаба и пембролизумаба.
Дополнительная информация
Ниже приводится англоязычный ресурс, предоставляющий информацию для врачей, а также содействие и информацию для пациентов. Сервис The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Leukemia & Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals : provides educational resources for health care practitioners as well as information for patient referrals
