Мегалобластные анемии чаще всего являются следствием дефицита витамина B12 и фолата. Неэффективный гемопоэз оказывает влияние на все клеточные ростки, но в особенности на эритроидный. Диагностика, как правило, основана на данных общего анализа крови и мазка периферической крови, в которых обычно выявляют макроцитарную анемию с анизоцитозом и пойкилоцитозом, крупные эритроциты овальной формы (макроовалоциты), тельца Хауэлла-Жолли (остаточные фрагменты ядра), гиперсегментированные нейтрофилы и ретикулоцитопению. Лечение ориентировано на устранение первичного заболевания.
(См. также Обзор сниженного эритропоэза).
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Мегалобласты представляют собой крупные ядерные предшественники эритроцитов с неконденсированным хроматином, вследствие нарушения синтеза ДНК. Макроцитами называют эритроциты увеличенных размеров (т.е. средняя величина объема эритроцитов [MCV] > 100 фл). Макроцитоз может наблюдаться в ряде клинических ситуаций, не связанных с созреванием мегалобластов.
Немегалобластный макроцитоз
Макроцитарные (т.е. средний объем эритроцитов (MCV) > 100 фл) анемии вследствие недостаточности витамина B12 или дефицита фолиевой кислоты являются мегалобластными. Немегалобластный макроцитоз наблюдается при различных клинических состояниях, не все из которых хорошо изучены. Анемия может возникнуть у пациентов с макроцитозом, в результате процессов, не связанных с макроцитозом.
Макроцитоз, связанный с избыточностью мембраны эритроцитов, встречается у пациентов с хроническим заболеванием печени, когда нарушена этерификация холестерина. Макроцитоз со средним корпускулярным объемом около 100–105 фл может возникать при хроническом употреблении алкоголя в отсутствие дефицита фолатов. Слабо выраженный макроцитоз может встречаться при гипопластической анемии, особенно на стадии восстановления. Макроцитоз также часто распространен при миелодисплазии. Поскольку формирование мембраны эритроцитов происходит в селезенке после того как клетки высвобождаются из костного мозга, эритроциты могут быть слегка макроцитарными после спленэктомии, хотя эти изменения не связаны с анемией. Ретикулоцитоз (например, при гемолитической анемии) может быть причиной макроцитоза.
Немегалобластный макроцитоз подозревается у пациентов с макроцитарной анемией, когда при тестировании исключается дефицит витамина B12 или дефицит фолиевой кислоты. Эритроциты большого размера (макро-овалоциты) в мазке периферической крови и увеличенный показатель ширины распределения эритроцитов, типичные для классической мегабластной анемии, могут отсутствовать. Если немегалобластный макроцитоз не объясняется клиническими проявлениями (например, хроническим заболеванием печени или употреблением алкоголя) или при подозрении на миелодисплазию, можно провести исследование костного мозга и цитогенетический анализ. При немегабластном макроцитозе, костный мозг не является мегалобластным, однако при миелодисплазии и развившемся заболевании печени присутствуют мегалобластные предшественники эритроцитов с плотным ядерным хроматином, который отличается от обычных тонких фибриллярных структур при мегалобластной анемии.
Этиология мегалобластных макроцитарных анемий
Наиболее частыми причинами мегалобластных состояний являются:
Нарушение утилизации витамина B12
Наиболее распространенной причиной дефицита витамина B12 является пернициозная анемия вследствие нарушения секреции внутреннего фактора (как правило, на фоне наличия аутоантител—смотрите Аутоиммунный метапластический атрофический гастрит). Пернициозная анемия может развиться даже в пожилом возрасте. Другие распространенные причины включают мальабсорбцию вследствие гастрита, обходного желудочного анастомоза, болезни Крона или тениидоза. Дефицит питательных веществ встречается редко, но может наблюдаться и у вегетарианцев.
Дефицит фолатов крайне редок в странах, где зерновые и крупы обогащены фолиевой кислотой. Тем не менее у пациентов с ограничительным диетой, хроническим употреблением алкоголя или анорексией может наблюдаться дефицит фолатов. Другими возможными причинами являются мальабсорбционные состояния, такие как целиакия, тропическая спру, и синдром короткой кишки. При повышенной потребности в фолиевой кислоте, в том числе во время беременности и у пациентов с хроническим гемолизом (т.е., гемоглобинопатиями), может возникнуть дефицит фолата.
К другим причинам мегалобластоза относится прием лекарственных препаратов (обычно противоопухолевых, таких как гидроксимочевина, или иммуносупрессантов), которые нарушают синтез ДНК, и редкие метаболические нарушения (например, наследственная оротацидурия). Дефицит меди в некоторых случаях может вызывать мегалобластические изменения и проявляться макроцитарной, нормоцитарной или даже микроцитарной анемией.
Патофизиология мегалобластных макроцитарных анемий
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Мегалобластные состояния являются результатом нарушения синтеза ДНК. Синтез РНК продолжается, при этом образуются крупные клетки с большими ядрами. Наблюдается нарушение синтеза клеток всех ростков, при этом созревание цитоплазмы опережает созревание ядра; это приводит к появлению мегалобластов в костном мозге, прежде чем они появляются в периферической крови. Нарушение образования клеток крови приводит к интрамедуллярной гибели клеток, что делает эритропоэз неэффективным. Поскольку диспоэз охватывает все клеточные ростки, развивается ретикулоцитопения, а также на поздних стадиях лейкопения и тромбоцитопения. В кровотоке появляются макроовалоциты. Часто наблюдается гиперсегментация полиморфоядерных нейтрофилов. Обычно присутствуют тельца Хауэлла-Жолли (остаточные фрагменты ядра). Если одновременно наблюдаются дефицит железа и нарушение его усвоения, макроцитоз может не развиваться.
Симптомы и признаки мегалобластных макроцитарных анемий
Мегалобластная анемия развивается постепенно и может протекать бессимптомно, пока не достигнет тяжелой степени. Распространенными являются желудочно-кишечные проявления, включая диарею, глоссит, и анорексию. Неврологические проявления, в том числе периферическая невропатия и неустойчивость походки, являются специфичными для дефицита витамина B12 и могут быть необратимыми при длительном дефиците. Парестезии могут быть проявлением дефицита витамина B12, даже до появления (или при отсутствии) анемии.
Диагностика мегалобластных макроцитарных анемий
Общий анализ крови, эритроцитарные индексы, количество ретикулоцитов, мазок периферической крови
уровни витамина B12 и фолиевой кислоты
Мегалобластную анемию необходимо подозревать у всех пациентов с макроцитарной анемией. Его также следует рассматривать у пациентов с факторами риска, которые имеют необъяснимую парестезию и/или высокую ширину распределения эритроцитов (RDW). Диагностика, как правило, основана на исследовании мазка периферической крови. При полном развитии анемия становится макроцитарной, со средним корпускулярным объемом эритроцитов > 100 фл при отсутствии дефицита железа, признаках талассемии или заболевании почек. В мазке периферической крови выявляется макроовалоцитоз, анизоцитоз (изменение размера эритроцитов) и пойкилоцитоз (изменение формы эритроцитов).
Уровень RDW высокий. Тела Хауэлла-Джолли распространены. Присутствует ретикулоцитопения. Гиперсегментация гранулоцитов развивается на ранней стадии; нейтропения развивается позже. В тяжелых случаях часто присутствует тромбоцитопения, и тромбоциты могут иметь аномальные размеры и форму. Хотя дефицит железа может маскировать наличие макроцитоза, по-прежнему должны присутствовать тельца Хауэлла-Жолли и гранулоцитарная гиперсегментация.
Следует определить сывороточные уровни витамина B12 фолиевой кислоты. Уровень B12 < 200 пг/мл (< 147,6 пмоль/л), уровень фолатов < 2 нг/мл (< 4,53 нмоль/л), уровень фолатов в эритроцитах < 150 нг/мл (< 340 нмоль/л), как правило, являются диагностическими критериями дефицита. Уровень витамина B12 между 200 и 300 пг/мл (147,6–221,3 пмоль/л) является недиагностическим.
Когда уровень витамина B12 не является диагностически ценным, необходимо определить уровни метилмалоновой кислоты (ММК) и гомоцистеина (ГЦ). При дефиците витамина B12 в сыворотке крови повышается уровень метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, а при дефиците фолатов - только гомоцистеина. При почечной недостаточности повышается уровень метилмалоновой кислоты.
Если дефицит витамина B12 подтвержден, следует провести исследование на наличие аутоантител к внутреннему фактору.
Также необходимо провести оценку для определения причины дефицита витаминов.
Лечение мегалобластных макроцитарных анемий
Соответствующие витаминные добавки
Необходимо восполняющее введение соответствующего витамина. Всегда необходимо исключить дефицит витамина B12 до начала восполняющего введения фолатов. Невыполнение этого требования может маскировать сопутствующий дефицит B12 путем улучшения показателей при анемии и привести к прогрессированию неврологических осложнений.
Лечение дефицита фолиевой кислоты и дефицита витамина B12, обсуждается в других разделах. Лекарственные препараты, вызывающие мегабластное состояние, возможно, должны быть отменены или быть назначены в сниженных дозах.
Необходимо также лечить причину любого витаминодефицита.
Основные положения
Мегалобласты представляют собой крупные ядерные предшественники эритроцитов с неконденсированным хроматином.
Наиболее частой причиной мегабластной, макроцитарной анемии является дефицит или неполноценное использование витамина B12 или фолиевой кислоты.
Необходимо выполнить общий клинический анализ крови, анализ на эритроцитарные индексы, подсчет ретикулоцитов и анализ мазка периферической крови.
Определить уровни витамина B12 и фолиевой кислоты и рассмотреть определение уровней метилмалоновой кислоты и гомоцистеина.
Лечить причину дефицита витамина B12 или фолиевой кислоты.
