Острые порфирии обусловлены дефицитом некоторых ферментов биосинтеза гема, приводящим к накоплению предшественников гема, которые вызывают периодические приступы боли в животе и неврологические симптомы. Приступы провоцируются некоторыми медикаментозными препаратами и другими факторами. Диагноз основывается на повышенных уровнях предшественников порфиринов – дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в моче во время приступов. Приступы купируют введением глюкозы или (в более тяжелых случаях) внутривенным введением гема. При необходимости проводят симптоматическую терапию, включая применение анальгетиков.
(См. также Обзор порфирий).
Острые порфирии включают, в порядке уменьшения распространенности:
Острая перемежающаяся порфирия (ОПП)
Смешанная порфирия (СП)
Наследственная копропорфирия (НКП)
Порфирия вследствие дефицита дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ALAD) (крайне редкая)
При смешанной порфирии и наследственной копропорфирии, независимо от наличия нейровисцеральных симптомов, могут развиваться буллезные поражения кожи, особенно на руках, предплечьях, лице, шее или других областях кожи, подвергающихся воздействию солнечного света.
У гетерозигот острые порфирии до пубертатного возраста проявляются редко, а позднее – только у 2-4% носителей дефектов. У гомозигот и сложных гетерозигот заболевания часто проявляются более тяжелыми симптомами и, как правило, в детском возрасте.
Провоцирующие факторы
Эффект многочисленных провоцирующих факторов обычно связан со стимуляцией биосинтеза предшественников гема в той степени, которая превышает возможности дефектного фермента. В результате накапливаются предшественники порфирина – порфобилиноген (ПБГ) и дельта-аминолевулиновая кислота (АЛК), а в случае ALAD-дефицитной порфирии – только АЛК.
Возможной причиной приступа бывают сразу несколько факторов, которые порой трудно идентифицировать. Провоцирующие факторы включают:
Гормональные изменения в женском организме, особенно во время лютеиновой фазы менструального цикла
Медицинские препараты
Низкокалорийная, низкоуглеводная диета
Алкоголь
Воздействие органических растворителей
Инфекции и другие болезни
Хирургическое лечение
Эмоциональный стресс
Важную роль играют гормональные факторы. Женщины более подвержены приступам, чем мужчины, особенно в периоды гормональных изменений (например, в лютеиновую фазу менструального цикла, во время приема оральных контрацептивов, в первые недели беременности, в раннем послеродовом периоде). Тем не менее беременность не противопоказана.
Другие факторы включают препараты, особенно те, которые индуцируют печеночную АЛК-синтазу и ферменты цитохрома Р-450. Приступы обычно возникают в первые 24 часов после воздействия провоцирующих средств. Применение многих препаратов проблематично, особенно барбитуратов, гидантоинов, других противосудорожных средств, триметоприма и репродуктивных гормонов (прогестерон и соответствующие стероиды). Тем не менее, степень риска и степень достоверности значительно различаются; текущую информацию следует искать в онлайн-базах данных, таких как www.drugs-porphyria.org и American Porphyria Foundation.
Воздействие солнечного света усиливает кожные симптомы при смешанной порфирии, а в редких случаях и при наследственной копропорфирии.
Симптомы и признаки острых порфирий
Для острых порфирий характерны симптомы и признаки поражения нервной системы, боли в животе или то и другое вместе (нейровисцеральные проявления). Приступы развиваются в течение часов или дней и могут продолжаться несколько недель. Большинство носителей дефектного гена за всю жизнь испытывают всего несколько приступов или вообще не испытывают их. У других симптомы рецидивируют. У некоторых женщин повторяющиеся приступы часто совпадают с лютеиновой фазой менструального цикла.
Приступ острой порфирии
Симптоматика обострения неспецифична и может быть схожа с таковыми многих других заболеваний. Запор, утомляемость, изменения психического состояния (часто описываются как «затуманивание») и бессонница обычно предшествуют острому приступу. Наиболее распространенные симптомы приступа
Боль в животе
Рвота
Боль в животе бывает мучительной и не соответствует напряжению мышц брюшной стенки или другим данным физикального обследования. Абдоминальные проявления могут возникать в связи с раздражением висцеральных нервов. Обычно воспаление отсутствует, живот остается мягким; признаки раздражения брюшины отсутствуют.
У небольшого количества пациентов с острыми печеночными порфириями также развивается острый панкреатит, для которого не найдены альтернативные потенциальные причины его появления, такие как желчные камни, чрезмерное употребление алкоголя и тяжелая гипертриглицеридемия.
Температура и число лейкоцитов обычно нормальны или лишь слегка повышены. Паралитическая кишечная непроходимость может сопровождаться вздутием живота. Во время приступа моча имеет красный или красновато-коричневый цвет, а проба на порфобилиноген однозначно положительна.
Поражаться могут все отделы периферической нервной системы и центральной нервной системы. Для тяжелых и длительных приступов характерна моторная нейропатия. Вначале обычно поражаются мотонейроны конечностей (приводя к слабости рук и ног), но в процесс могут вовлекаться любые мотонейроны и черепные нервы; возможно развитие тетраплегии. Бульбарные поражения приводят к дыхательной недостаточности.
Поражение центральной нервной системы может стать причиной судорог или психических нарушений (например, апатия, делирий, депрессия, состояние возбуждения, манифестный психоз, галлюцинации). Судороги, психотическое поведение и галлюцинации могут быть обусловлены или усиливаться под влиянием гипонатриемии или гипомагниемии. Гипонатриемия может развиться во время приступа из-за чрезмерного выделения вазопрессина (антидиуретический гормон [АДГ]) и/или внутривенного введения гипотонических растворов (5% или 10% глюкоза в воде) - стандартной терапии приступов. Причины гипомагниемии мало изучены. У некоторых пациентов развиваются признаки синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES), характеризующегося головной болью, изменением психического статуса, судорогами и потерей зрения, предположительно из-за отека в области задних затылочных и теменных долей (1).
Избыток катехоламинов обычно вызывает беспокойство и тахикардию. В редких случаях катехоламиновые аритмии являются причиной внезапной смерти. Лабильная гипертензия с транзиторными подъемами артериального давления, если ее не лечить, вызывает изменения сосудов, ведущие к необратимой гипертонии. В основе хронического заболевания почек при острой порфирии лежат многие факторы; главным среди них является, вероятно, гипертензия (потенциально переходящая в хроническую гипертензию). Тем не менее у пациентов с острой перемежающейся порфирией, у которых развилась хроническая болезнь почек, были обнаружены генетические факторы, особенно генетические вариации пептидного переносчика 2 (PEPT2), который кодирует пептиды и переносчики аминокислот, способные влиять на реабсорбцию АЛК в проксимальных канальцах. В частности, было обнаружено, что носители варианта с более высокой аффинностью (PEPT2*1*1) имеют более тяжелую почечную дисфункцию, чем носители вариантов с более низкой аффинностью.
Подострые или хронические симптомы
У некоторых больных симптомы сохраняются более длительное время, но выражены слабее (например, запоры, утомляемость, головные боли, боли в пояснице или бедрах, парестезии, тахикардия, одышка, бессонница, депрессия, тревожность или другие нарушения настроения, судороги). Хронические симптомы между приступами, вероятно, возникают у многих пациентов, особенно у тех, кто пережил более одного острого приступа, наиболее частым симптомом является боль (2). Многие пациенты имели ежедневные проявления болезни.
Кожные проявления при смешанной порфирий и наследственной копропорфирии
Даже в отсутствие нейровисцеральных симптомов кожа становится легко ранимой и на открытых местах тела появляются буллезные высыпания. Больные часто не знают, что им нельзя находиться на солнце. Кожные проявления идентичны наблюдаемым при поздней кожной порфирии; поражения обычно возникают на дорсальных поверхностях рук и предплечий, на лице, ушах, шее.
Поздние осложнения острых порфирий
Нарушения моторики во время острых приступов могут стать причиной постоянной мышечной слабости и атрофии мышц, выявляемых между приступами. Во второй половине жизни у больных с острой интермиттирующей порфирией и, возможно, со смашанной порфирией и врожденной копропорфирией, особенно после перенесенных приступов, возрастает частота развития цирроза, печеночно-клеточного рака, системной артериальной гипертонии, почечной недостаточности (3).
Справочные материалы по симптоматике
1. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019. doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011
2. Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018. doi:10.1007/s40271-018-0319-3
3. Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021. doi:10.1002/hep.31460
Диагностика острых порфирий
Анализ мочи на порфобилиноген (ПБГ) и креатинин
Если результаты анализов мочи положительные, необходимо провести количественное определение уровня АЛК, ПБГ и креатинина в моче
Для подтверждения острой печеночной порфирии (ОПП) и определения ее типа - генетический анализ
До широкого распространения точных генетических тестов для подтверждения диагноза ОПП использовали измерение активности ПБГ-дезаминазы (также известной как HMBS [гидроксиметилбиланосинтаза]) в эритроцитах. Тем не менее, поскольку ~5% людей с ОПП имеют нормальную активность ПБГ-дезаминазы в эритроцитах и поскольку до 20% имеют пограничные уровни ее активности, что перекрывается с показателями нормы, более не рекомендуется, чтобы такое тестирование проводилось рутинно для подтверждения диагноза. В редких случаях оно может понадобиться, если биохимическое исследование показывает повышенные уровни АЛК и ПБГ/креатинина в моче, а генетическое тестирование не выявило причинную мутацию. Последнее встречается редко [~ 1/500].
Острый приступ
Диагноз часто бывает ошибочным, так как острый приступ путают с другими причинами острого живота (что иногда приводит к ненужному оперативному вмешательству) или с первичным неврологическим или психическим расстройством. Приступ порфирии следует подозревать у больных, у которых ранее выявлено носительство дефектного гена, или у тех, у кого имеются указания на порфирию в семейном анамнезе. Однако даже в известных случаях носительства дефектного гена необходимо оценить возможность других причин острого приступа.
Основным признаком является красный или красно-коричневый цвет мочи, которого не было до начала приступа и который часто присутствует при полноценном приступе. Поэтому исследовать мочу нужно у всех пациентов, жалующихся на боль в животе неясной причины, особенно при наличии упорного запора, рвоты, тахикардии, мышечной слабости, бульбарных расстройств или психических проявлений.
При подозрении на порфирию содержание ПБГ в моче определяют быстрыми качественными или полуколичественными методами. Положительные результаты анализа или убедительная клиническая картина требуют количественного определения АЛК и ПБГ в моче, измерения уровня креатинина (лучше в тех же пробах мочи, что были исследованы ранее). Содержание ПБГ и АЛК, нормализованное к концентрации креатинина в моче, превышающее норму > чем в 5 раз, указывает на острый приступ порфирии, если только пациент не является носителем дефектного гена, у которого столь же высокая экскреция предшественников порфирина имела место и в латентной фазе заболевания.
Если соотношение ПБГ/креатинин и АЛК/креатинин в пределах нормы, следует подумать о другом диагнозе. Целесообразно провести измерение общего уровня порфиринов в моче и оценку профилей этих порфиринов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Повышенное содержание АЛК и копропорфирина в моче при нормальном или слегка повышенном уровне ПБГ указывает на отравление свинцом, порфирию, дефицитную по дегидратазе дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК), или наследственную тирозинемию 1 типа. Анализ суточной мочи в таких случаях не требуется. Вместо этого анализируют случайные порции мочи с поправкой на разведение по уровню креатинина.
Необходимо определить содержание электролитов, включая магний. Причиной гипонатриемии может быть сильная рвота или понос после введения гипотонического раствора, а также синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ).
Определение типа острой порфирии
Поскольку терапия при острой порфирии любого типа одинакова, выяснение типа заболевания имеет значение в основном для обнаружения носителей дефектного гена среди родственников больного. Если в семейном анамнезе уже имеются данные о типе порфирии и мутации, диагноз очевиден, но его можно подтвердить результатами генетического анализа.
Активность фермента ДАЛК в эритроцитах легко измерима и может быть полезна при диагностике ДАЛК-дефицитной порфирии, при которой активность ДАЛК значительно снижена (< 10% от нормы). Точно так же, чтобы помочь диагностировать острую перемежающуюся порфирию, может быть измерена активность ПБГ-дезаминазы в эритроцитах, о заболевании свидетельствуют составляющие приблизительно 50% от нормы уровни ПБГ-дезаминазы в эритроцитах. Тем не менее, приблизительно у 5% пациентов с острой интермиттирующей порфирией активность ПБГ-дезаминазы в эритроцитах нормальная. Таким образом, во многих центрах генетическое тестирование заменяет проведение оценки активности фермента в эритроцитах.
Если же в семейном анамнезе нет указаний на диагноз, формы острой порфирии различают по накоплению типичных соединений в плазме и их экскреции с мочой и калом. Когда специальные исследования показывают повышенные уровни АЛК и ПБГ, может быть исследован уровень фекальных порфиринов. Для острой перемежающейся порфирии характерен нормальный или лишь слегка повышенный их уровень в кале, тогда как для наследственной копропорфирии и смешанной порфирии – высокий. Часто фекальные порфирины отсутствуют во время фазы покоя при острой порфирии.
Флуоресценцию при возбуждении плазмы светом из полосы Соре (~410 нм) можно использовать для дифференциации наследственной копропорфирии и смешанной порфирии, пиковые эмиссии которых различаются. В частности, при вариегатной порфирии наблюдается уникальный спектр максимальной эмиссии 626 нм, что является информативным для установления правильного диагноза. Этот простой и полезный тест не доступен во многих крупных референс-лабораториях.
Обследования членов семьи при острой порфирии
Дети носителя гена аутосомно-доминантной формы острой порфирии (острая интермиттирующая порфирия, врожденная порфирия, смешанная порфирия) имеют 50% риск наследования заболевания. В отличие от этого, дети пациентов с ALAD-дефицитной порфирией (аутосомно-рецессивное наследование) являются облигатными носителями, но развитие клинически проявляющегося заболевания у них очень маловероятно. Поскольку терапевтические рекомендации после раннего установления диагноза снижают риск проявления болезни, детей в пораженных семьях необходимо обследовать до начала полового созревания.
Генетическое тестирование в первую очередь определенно предпочтительнее у нулевого пациента, а затем повторяется при целевом генетическом тестировании у всех родственников первой степени родства. В тех редких случаях, когда генетическое тестирование не выявило патогенную мутацию, может быть измерена соответствующая активность ферментов эритроцитов. Тем не менее для постановки окончательного диагноза генетическое тестирование является предпочтительным из-за перекрывания показателей активности эритроцитарной ПБГ-дезаминазы, как уже было описано, и из-за того, что измерение активности копропорфириноген оксидазы (CPOX) или протопорфириноген оксидазы (PPOX) в лейкоцитах затруднено и более не доступно ни в коммерческих, ни в научно-исследовательских лабораториях.
Измерение активности ферментов в эритроцитах подвержено колебаниям в зависимости от обработки и транспортировки образцов.
Наблюдается частичное совпадение активности ПБГ-дезаминазы у людей без порфирии и документально подтвердженной ОИП.
Около 5% пациентов с ОПП имеют нормальную активность ПБГ-дезаминазы в эритроцитах.
Генный анализ может быть использован для внутриутробной диагностики (с использованием амниоцентеза или биопсии ворсин хориона), но показан редко из-за благоприятного прогноза для большинства носителей генов.
Прогноз при острых порфириях
Прогресс медицины и методов самопомощи улучшают прогноз больных с симптомами острой порфирии. Однако у некоторых из них все еще сохраняются частые кризы или развиваются постоянные параличи и почечная недостаточность. Кроме того, потребность в опиоидных анальгетиках может привести к распространению опиоидной зависимости.
Лечение острых порфирий
Устранение триггеров, если это возможно
Декстроза (внутрь или внутривенно)
Наркотические и другие анальгетики при сильной боли
Ондансетрон и/или прометазин при тошноте и рвоте
Гем (IV)
Гивосиран (подкожно)
Лечение острого приступа одинаково при всех острых порфириях. Выявляют и устраняют возможные провоцирующие факторы (например, избыточное употребление алкоголя, лекарств). За исключением легких случаев, требуется госпитализация больного в тихую затемненную отдельную палату. Контролируют частоту сердечных сокращений, артериальное давление, водный и электролитный баланс. Непрерывно следят за неврологическим статусом больного, функцией мочевого пузыря, состоянием рефлексов мышц и связок, дыхательной функцией и насыщением крови кислородом.
Для купирования симптомов (боли, рвоты) используют безопасные в данном случае средства.
Декстроза (300-500 г в день) подавляет ALA-синтазу в печени (ALAS 1) и смягчает симптомы. В отсутствие рвоты декстрозу вводят внутрь, при рвоте – внутривенно. Обычно назначают 3 л 10% раствора декстрозы через центральный венозный катетер в течение 24 часов (125 мл/час). Однако во избежание чрезмерной гидратации с сопутствующей гипонатриемией, вместо этого применяют 1 л 50% раствора декстрозы.
Внутривенное введение гема более эффективно, чем введение декстрозы, и при тяжелом приступе, нарушении электролитного баланса или выраженной мышечной слабости его нужно начинать немедленно. Введение гема обычно устраняет симптомы в течение 3-4 дней. Промедление с терапией гемом грозит более тяжелым поражением нервов и более медленным и неполным восстановлением состояния больного. В США гем выпускается в виде лиофилизированного гематина, который разводят стерильной водой. Обычная доза при в/в введении составляет 3-4 мг/кг 1 раз в день на протяжении 4 дней. Альтернативой является гем аргинат, вводимый в той же дозе, кроме того, что его разбавляют в 5% декстрозе или полунормальном или четверть-нормальном физиологическом растворе. Гематин и гема аргинат могут вызывать венозный тромбоз и/или тромбофлебит. Риск развития этих побочных эффектов ниже, если гем вводят связанным с человеческим сывороточным альбумином. Такое связывание также уменьшает частоту развития агрегатов гематина. Таким образом, большинство специалистов рекомендуют вводить гематин или гем аргинат с человеческим сывороточным альбумином (1).
Неофициальные данные указывают на то, что во время острых приступов блокатор рецепторов вазопрессина толваптан позволяет купировать гипонатриемию.
Гивосиран может использоваться для лечения взрослых пациентов, страдающих острой печеночной порфирией. Это малая интерферирующая РНК (миРНК), которая селективно нацелена и выражено подавляет АЛК-синтазу-1 печени (2, 3). Введении его в дозе 2,5 мг/кг подкожно 1 раз в месяц уменьшает частоту и тяжесть повторных приступов ОИП. Гивосиран поглощается гепатоцитами, где он снижает активность АЛК-синтазы-1, что приводит к заметному снижению концентрации АЛК и ПБГ в плазме и моче, уменьшению количества острых приступов, снижению потребности в "спасительном" внутривенном введении гема и улучшении качества жизни. Гивосиран, как правило, хорошо переносится, только у некоторых пациентов наблюдается настолько тяжелое повышение уровня сывороточной аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (без желтухи), при котором требуется временная или постоянная отмена препарата. С приемом данного препарата также было связано умеренное повышение уровня сывороточного креатинина и вариабельное повышение уровня гомоцистеина в плазме крови. Также гивосиран может увеличивать риск панкреатита (4, 5). Другие описывали сильную усталость из-за гивосирана.
Лечение судорог является проблематичным, поскольку многие часто используемые противосудорожные препараты усугубляют приступ. Леветирацетам является противосудорожным препаратом, безопасным для применения.
Повторные приступы
У пациентов с тяжелыми рецидивирующими приступами, несмотря на оптимальное постоянное лечение гивосираном или его непереносимость, у которых существует риск повреждения почек или перманентного поражения нервной системы, одним из вариантов лечения остается трансплантация печени. Успешная пересадка печени приводит к постоянному излечению острых рецидивирующих порфирий. Трансплантацией печени корректируется недостаток активности ПБГ в печени, что приводит к улучшению (6) биохимических (нормальный уровень ПБГ и АЛК) и симптоматичных показателей. В одном ретроспективном исследовании, в котором приняли участие 38 пациентов [34 женщины] из 12 стран, был недавно описан клинический опыт трансплантации печени при ОПП; трансплантация проводилась в период между 2002 и 2019 годами в Европе (7). Выживаемость через 1 и 5 лет составила 92% и 82% соответственно, что аналогично выживаемости при трансплантации печени при других метаболических нарушениях. Выживаемость была ниже у пациентов с прогрессирующими неврологическими нарушениями в период проведения трансплантации. Ни один из пациентов не перенес приступов ОПП после трансплантации печени, за исключением одного пациента, который получил вспомогательный трансплантат, с сохранением родной печени. Комбинированные трансплантации печени и почек также были успешными (8). Случаи пересадки печени при наследственной копропорфирии не были описаны. Одному ребенку с ALAD-порфирией была проведена трансплантация печени с уменьшением срока госпитализации, но улучшение биохимических маркеров не наступило (9).
Хотя в последнем Практическом руководстве (Practice Guideline) Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) наличие печеночной порфирии не признается явным показанием для трансплантации печени, оно всегда входило в перечень показаний с таким метаболическим состоянием печени в периодических изданиях. При отсутствии исключений в стандартизированной Модели для конечной стадии заболевания печени (MELD), возможность трансплантации печени при ППО будет исходить из решения региональной комиссии трансплантационного центра Службы обеспечения донорскими органами (UNOS) удовлетворить соответственное ходатайство.
Больным с острыми порфириями нельзя быть донорами печени, даже если их печень выглядит структурно нормальной (т.е., нет цирроза печени), поскольку у реципиентов без предшествующего диагноза порфирии могут развиться острые порфировые синдромы; выявление этого помогло установить, что острые порфирии в действительности являются заболеваниями печени. Следует рассмотреть вариант пересадки почки с или без одновременной пересадки печени при активной стадии болезни и терминальном поражении почек, поскольку диализ значительно увеличивает риск повреждения нервов.
Справочные материалы по лечению
1. Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, and Gerron GG: Intravenous heme-albumin in acute intermittent porphyria. Evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory heme pools. Am J Gastroenterol 86: 1050–1056, 1991.
2. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al: Phase 3 trial of RNAi therapeutic givosiran for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 382: 2289–2301, 2020.
3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380: 549–558, 2019.
4. Majeed CN, Ma CD, Xiao T, et al: Spotlight on givosiran as a treatment Option for adults with acute hepatic porphyria: Design, development, and place in therapy. Drug Des Devel Ther 16:1827–1845, 2022. doi:10.2147/DDDT.S281631
5. Ventura P, Bonkovsky HL, Gouya L, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int 42(1):161–172, 2022. doi:10.1111/liv.15090
6. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl 18: 195–200, 2012. doi: 10.1002/lt.22345
7. Lissing M, Nowak G, Adam R, et al: Liver transplantation for acute intermittent porphyria. Liver Transpl 27(4):491–501, 2021. doi:10.1002/lt.25959
8. Wahlin S, Harper P, Sardh E, et al: Combined liver and kidney transplantation in acute intermittent porphyria. Transpl Int 23(6):e18–e21, 2010. doi:10.1111/j.1432-2277.2009.01035.x
9. Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992.
Профилактика острых порфирий
Носители гена острой порфирии должны избегать:
Потенциально опасных препаратов (см. Drug Database for Acute Porphyria или American Porphyria Foundation drug database)
Злоупотребления алкоголем
Курение
Физического или эмоционального напряжения или утомления
Контакт с органическими растворителями (например, гербицидами, красителями или средствами сухой химической чистки)
Строгих диет
Периодов голодания
Диета при ожирении должна приводить к постепенному снижению веса и применяться только в периоды ремиссии. Носителям смешанной порфирии или наследственной копропорфирии следует свести к минимуму пребывание на солнце; солнцезащитные средства, экранирующие только от ультрафиолета В, неэффективны, лучше использовать светонепроницаемые кремы с оксидом цинка или диоксидом титана. Ассоциации поддержки, такие как United Porphyrias Association, American Porphyria Foundation и European Porphyria Network (Epnet), могут предоставить письменную информацию и прямые консультации.
Следует четко помечать носительство заболевания в медицинских документах или больные должны носить специальный медицинский предупреждающий значок с перечнем необходимых предосторожностей.
Высокоуглеводная диета уменьшает риск возникновения острых приступов. Некоторые пациенты могут купировать приступы средней тяжести, увеличив потребление декстрозы или глюкозы. Однако во избежание ожирения и зубного кариеса такой диеты нельзя придерживаться слишком долго.
Для профилактики повреждения почек необходимо активно лечить хроническую артериальную гипертонию (с помощью безопасных средств). Больных с явным нарушением функции почек направляют к нефрологу.
Среди носителей гена острой порфирии, особенно при клинически выраженном заболевании, высока частота печеночно-клеточного рака. Больные старше 49 лет должны ежегодно или дважды в год проходить обследование для оценки состояния печени (УЗИ). Своевременное вмешательство может увеличить продолжительность жизни больных.
Повторные или ожидаемые атаки
Пациентам, которые испытывают повторяющиеся и предсказуемые приступы (как правило, женщины с приступами, связанными с менструальным циклом), можно ежемесячно давать подкожные инъекции гивосирана в дозе 2,5 мг/кг массы тела. В качестве альтернативы, пациентам может быть полезна профилактическая терапия гемином (heme therapy), которая проводится незадолго до ожидаемого начала острого приступа или еженедельно в качестве профилактики, что является более дешевой процедурой (1). Стандартных рекомендаций в этом отношении не существует; следует проконсультироваться со специалистом (1, 2).
Частые предменструальные приступы у некоторых женщин можно предотвратить введением агониста гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с малыми дозами эстрогенов. Иногда с успехом используют низкие дозы пероральных контрацептивов, но их прогестиновый компонент способен обострять симптомы порфирии.
Внедрение в гепатоциты информационной РНК дикого типа (мРНК) порфириноген-дезаминазы Н для повышения уровня фермента является еще одним подходом, который продемонстрировал многообещающие результаты в доклинических исследованиях (3, 4).
Справочные материалы по профилактике
1. Yarra P, Faust D, Bennett M, et al: Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 19:100450, 2019. doi:10.1016/j.ymgmr.2019.01.002
2. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021. doi:10.3389/fphar.2021.712305
3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380(6): 549–558, 2019.
4. Wang B, Rudnick S, Cengia, Bonkovsy HL: Acute hepatic porphyrias: Review and recent progress. Hepatol Commun 3:193−206, 2019.
Основные положения
Острые порфирии вызывают преходящие приступы болей в животе и неврологические симптомы; некоторые типы также сопровождаются кожными проявлениями, развивающимися во время пребывания на солнце.
Приступы могут быть вызваны множеством триггеров, в том числе воздействием гормонов, лекарственных препаратов, низкокалорийной и низкоуглеводной диеты, употребления алкоголя.
Приступы, как правило, сопровождаются сильными болями в животе (причем при пальпации живот безболезнен) и рвотой; могут поражаться любые компоненты периферической и центральной нервной системы, причем часто отмечается слабость мышц.
Моча во время приступа часто становится красновато-коричневой.
Необходимо провести качественный анализ мочи на порфобилиноген (PBG) и подтвердить положительный результат количественным измерением дельта-аминолевулиновой кислоты (ALA) и PBG.
Острые приступы лечат декстрозой внутрь или внутривенно, а при тяжелых приступах назначают гем внутривенно.
Для лечения пациентов с рецидивирующими острыми приступами применяют внутривенные инъекции гема, гивосирана или, в некоторых случаях, трансплантацию печени.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Martin P, DiMartini A, Feng S, et al: Evaluation for Liver Transplantation in Adults: 2013 Practice Guideline by the AASLD and the American Society of Transplantation. American Association for the Study of Liver Diseases 2013.
Американский фонд по борьбе с порфирией: направлен на обучение и поддержку пациентов и их семей, пострадавших от порфирий, и поддержку исследований по лечению и профилактике порфирий
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides an up-to-date list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: обеспечивает обучение и поддержку пациентов и их семей; предоставляет надежную информацию медицинским работникам; стимулирует и поддерживает клинические исследования с целью улучшения диагностики и лечения порфирий
