(См. также Обзор порфирий и Обзор кожных порфирий).
Поскольку Х-сцепленная протопорфирия так похожа на эритропоэтическую протопорфирию, ее иногда рассматривают как вариант эритропоэтической протопорфирии.
Этиология
Эритропоэтическая протопорфирия, которая составляет около 90% фенотипических проявлений эритропоэтической протопорфирии, возникает в результате наследственного дефицита фермента феррохелатазы. Характер наследования аутосомно-рецессивный; таким образом, клинические проявления возникают только у людей с 2 дефектными аллелями FECH, или чаще с одним дефектным и одним аллелем дикого типа с низкой экспрессией фермента (1).
Х-сцепленная протопорфирия, которая включает в себя оставшиеся 10% случаев, обусловлена усилением функции фермента после мутации (мутация приобретения функции), повышающей активность эритроид-специфичной дельта-аминолевулинатсинтазы (ALAS 2) в костном мозге, наследуется через Х-хромосому. Фенотип у гетерозиготных женщин может варьировать от бессимптомого до аналогичного наблюдаемому у мужчин (1).
Распространенность фенотипа эритропоэтической протопорфирии составляет примерно 1/75 000. Тем не менее, исследование, проведенное в британском Биобанке, показало, что распространенность эритропоэтической протопорфирии составляла около 1/17000 (2). Авторы объяснили эту более высокую распространенность недостаточной диагностикой. Протопорфирины накапливаются в костном мозге и эритроцитах, проникают в плазму и откладываются в коже или выводятся печенью с желчью. Примерно в 10% случаев развивается хроническое поражение печени; в некоторых случаях развивается цирроз печени, который может прогрессировать до развития печеночной недостаточности. Более частым осложнением является отложение пигментных камней в желчном пузыре, связанное с массивной экскрецией протопорфирина.
Справочные материалы по этиологии
1. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013. doi:10.2119/molmed.2012.00340
2. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021. doi:10.1038/s41436-020-00951-8
Клинические проявления
Тяжесть симптомов при эритропоэтической и Х-сцепленной протопорфирии значительно варьирует даже среди больных из одной семьи. В одном исследовании было показано, что повышенные уровни протопорфирина в эритроцитах являются основной детерминантой тяжести заболевания и риска развития дисфункции печени у пациентов с эритропоэтической протопорфирией или X-сцепленной протопорфирией (1).
В большинстве случаев симптомы развиваются в раннем детстве. Кратковременное воздействие солнечных лучей может вызывать сильную боль, жжение, эритему и отек открытых участков кожи. Обычно младенцы и маленькие дети часами кричат и плачут даже после кратковременного пребывания на солнце. Пациенты часто ошибочно говорят, что страдают "солнечной аллергией". Иногда отек и эритема кожи могут быть слабыми или вовсе отсутствовать, а эритропоэтическая протопорфирия и X-сцепленная протопорфирия может оставаться недиагностированной дольше, чем любая другая из порфирий.
На левой фотографии показана эритема, гиперпигментация и струпья на лице девочки с эритропоэтической протопорфирией после пребывания на солнце. На фотографии справа видна эритема и отек кистей и запястий у мальчика с эритропоэтической протопорфирией после пребывания на солнце.
© Springer Science+Business Media
При эритропоэтической протопорфирии хронические изменения кожи включают уплотнение и лихенификацию кожи на тыльных сторонах кистей.
By permission of the publisher. Из Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Это изображение показывает хронические изменения кожи (грубая, утолщенная и кожная кожа [лихенификация]), которые могут развиваться, особенно на суставах и волосистой части головы, при эритропоэтической протопорфирии.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
На этой фотографии изображены линейные околоротовые бороздки ("рыбий рот") у человека с эритропоэтической протопорфирией.
© Springer Science+Business Media
На левой фотографии показана эритема, гиперпигментация и струпья на лице девочки с эритропоэтической протопорфирией после пребывания на солнце. На фотографии справа видна эритема и отек кистей и запястий у мальчика с эритропоэтической протопорфирией после пребывания на солнце.
© Springer Science+Business Media
При эритропоэтической протопорфирии хронические изменения кожи включают уплотнение и лихенификацию кожи на тыльных сторонах кистей.
By permission of the publisher. Из Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Это изображение показывает хронические изменения кожи (грубая, утолщенная и кожная кожа [лихенификация]), которые могут развиваться, особенно на суставах и волосистой части головы, при эритропоэтической протопорфирии.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
На этой фотографии изображены линейные околоротовые бороздки ("рыбий рот") у человека с эритропоэтической протопорфирией.
© Springer Science+Business Media
После длительного пребывания на солнце вокруг губ и на тыльной стороне кистей рук образуются корочки. Тем не менее, образования волдырей и рубцов, типичных для поздней кожной порфирии, смешанной порфирии и наследственной эритропоэтической порфирии не происходит (см. таблицу Некоторые менее распространенные виды порфирий).
Без постоянной защиты кожа становится грубой, толстой (лихенификация), особенно на суставах пальцев. Вокруг рта образуются длинные складки («карпий рот»). У пациентов с Х-сцепленной протопорфирией, как правило, более выражена фоточувствительность и поражение печени, чем у пациентов с эритропоэтической протопорфирией.
Будучи недиагностированными, эритропоэтическая протопорфирия и Х-сцепленная протопорфирия могут вызвать психосоциальные трудности в семье, так как дети без видимых причин отказываются выходить из дома. Из-за ожидания сильных болей дети становится нервными, упрямыми, агрессивными и отдаляются от окружающих; могут появляться мысли о самоубийстве.
Справочные материалы по симптоматике
1. Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Диагностика
Измерение общего и свободного от металла протопорфирина в красных кровяных клетках и плазме
Генетическое тестирование на мутации генов FECH или ALAS 2
Эритропоэтическую протопорфирию или Х-связанную протопорфирию следует подозревать у детей и взрослых с болезненной светочувствительностью кожи в отсутствие волдырей и рубцов. Желчные камни у детей должны побуждать к проведению тестирования на эритропоэтическую протопорфирию и Х-сцепленную протопорфирию. Члены семьи, как правило, здоровы.
Диагноз подтверждается высокими уровнями протопорфирина в эритроцитах и плазме. Пик флуоресценции плазмы возникает при длине волны 634 нм, после возбуждения при длине волны 410 нм. Уровень протопорфирина в крови значительно варьируется у пациентов с Х-сцепленной протопорфирией, но обычно выше, чем у пациентов с эритропоэтической протопорфирией.
Следует также провести фракционирование протопорфирина эритроцитов, чтобы определить доли не имеющего металлов и цинксодержащего протопорфирина. При эритропоэтической протопорфирии доля протопорфирина в эритроцитах, не содержащего металла, почти всегда превышает 85%. Наличие > 15% цинка в составе протопорфирина предполагает наличие протопорфирии, сцепленной с X-хромосомой.
Если измерить уровень копропорфирина в плазме и уровень порфирина в моче, они окажутся нормальными. Уровень протопорфирина в кале может быть увеличен, но уровень копропорфирина нормальный.
Потенциальных носителей гена среди родственников можно выявить путем определения повышенного уровня протопорфирина в эритроцитах и при генетическом тестировании, если идентифицирована мутация в индексном случае.
Лечение
Ограничение контакта с солнечными лучами путем использования защитной одежды и непрозрачных солнцезащитных очков
Афамеланотид или дерсимелагон для профилактики фототоксических явлений и смягчения фототоксических реакций
Симптоматическое лечение ожогов кожи холодными компрессами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), местными и/или пероральными кортикостероидами
Лечение осложнений со стороны печени и желчных путей
Эритропоэтическая протопорфирия и связанная с Х-хромосомой протопорфирия лечатся одинаково Пациентам с эритропоэтической или Х-сцепленной протопорфирией следует избегать пребывания на солнце; следует использовать защитную одежду, головные уборы и легкие солнцезащитные кремы с диоксидом титана или оксидом цинка.
Афамеланотид, конгенер меланоцитстимулирующего гормона длительного действия, который приводит к увеличению выработки эумеланина, может вводиться один раз в 60 дней в виде подкожного импланта, уменьшает фотосенсибилизацию, позволяет дольше находиться на свету и улучшает качество жизни (1).
Дерсимелагон, селективный агонист рецептора меланокортина 1, принимаемый перорально, увеличивает выработку эумеланина, обеспечивая фотозащитное действие. Во 2-й фазе клинических испытаний дерсимелагон увеличивал продолжительность бессимптомного пребывания на солнце при эритропоэтической протопорфирии и Х-сцепленной протопорфирии (2).
Прием внутрь антиоксиданта бета-каротина уменьшает светочувствительность. Тем не менее, пациенты часто не хотят принимать бета-каротин, поскольку он не очень эффективен в борьбе с симптомами, а также вызывает оранжевую пигментацию кожи, которая менее заметна и менее выражена у пациентов с темной кожей; таким образом, его часто пробуют, но обычно не продолжают. Доза бета-каротина зависит от возраста пациента.
Лекарств, которые провоцируют острые порфирии, не нужно избегать.
У некоторых пациентов, острые кожные симптомы можно смягчить холодными ваннами или влажными обертываниями, приемом анальгетиков и местных и/или пероральных кортикостероидов. Тем не менее, многие пациенты не находят такие меры весьма эффективными. Разрешение симптомом может продолжаться до недели.
При неэффективности этих мер (при усилении светочувствительности, возрастании уровней порфиринов, прогрессировании желтухи) для снижения выработки порфиринов назначают гематин и/или проводят гиперперфузию эритроцитарной массы (до уровня гемоглобина, превышающего нормальный). В острой фазе для снижения высокой концентрации протопорфирина в плазме также эффективен плазмаферез; однако продолжительность эффекта часто кратковременна.
Введение желчных кислот может облегчать экскрецию протопорфирина с желчью.
Для прерывания энтерогепатической циркуляции протопорфирина и увеличения его экскреции с калом используют холестирамин или древесный уголь внутрь.
Также назначается прием витамина Е в дозе 800 ед/день перорально, в надежде на то, что он будет оказывать антиоксидантное и гепатопротекторное действие, хотя объективных доказательств его эффективности недостаточно.
Пациенты с эритропоэтической протопорфирией или Х-сцепленной протопорфирией, особенно женщины, часто страдают анемией и дефицитом железа по не вполне понятным причинам. Это не связано с патологиями уровня гепсидина, гормона, вырабатываемого в печени, который снижает всасывание железа и его высвобождение из депо (3). Заместительная терапия железом обычно приводит к снижению уровня протопорфирина и уменьшению тяжести светочувствительности при Х-сцепленной протопорфирии, но к повышению уровня протопорфирина при эритропоэтической протопорфирии (4). Пациентам с эритропоэтической протопорфирией не следует назначать заместительную терапию железом внутривенно из-за риска спровоцировать резкое обострение печеночной недостаточности. При необходимости предпочтительным методом лечения является пероральный прием железа один раз в день или через день, вместе с витамином С.
При развитии декомпенсированного терминального поражения печени требуется пересадка печени. Как при острой интермиттирующей порфирии, пациенты с эритропоэтической протопорфирией не имеют прав на исключения в стандартизированной Модели для конечной стадии заболевания печени (MELD). Тем не менее, пересадка печени не устраняет метаболический дефект, и в пересаженной печени часто развивается гепатопатия при эритропоэтической протопорфирии.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток позволяет излечить эритропоэтическую протопорфирию, но обычно ее не проводят, поскольку риск, как правило, превышает пользу. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после трансплантации печени позволяет излечить эритропоэтическую протопорфирию и предотвращает повреждения аллотрансплантата при рецидиве эритропоэтической протопорфирии, но оптимальное время осуществления этой стратегии не было установлено. Во время пересадки печени или других длительных хирургических вмешательств следует избегать серьезных фототоксических травм внутренних органов, поэтому пациентов нужно укрыть от света, испускаемого лампами в операционной. Источники света должны быть покрыты коммерчески доступными фильтрами, блокирующими волны длиной от ~380 до 420 нм (5). Эндоскопия, лапароскопия и не длительная (< 1,5 часа) абдоминальная хирургия обычно не вызывают фототоксичных повреждений.
Здравый смысл и предостережения
|
Следует регулярно проводить осмотр больного, снабжая его инструкциями, совместно обсуждая его состояние и необходимость генетического анализа. Функцию печени и уровни протопорфирина в эритроцитах и в плазме следует ежегодно проверять.
При нарушениях показателей функции печени необходима консультация гепатолога; может потребоваться биопсия печени, чтобы классифицировать степень фиброза. Пациентам с имеющимися хроническими заболеваниями печени каждые 6 месяцев необходимо проходить скрининговое ультразвуковое исследование печени, КТ или МРТ для исключения гепатоцеллюлярной карциномы.
Необходимо определить уровень витамина D, поскольку часто встречается его дефицит (пациенты, как правило, избегают пребывания на солнце); если уровень низкий, назначают пищевые добавки.
Всем пациентам с эритропоэтической протопорфирией и X-сцепленной протопорфирией следует получить вакцину против гепатита А и вакцину против гепатита В, и им следует рекомендовать избегать употребления алкоголя.
Любые химические вещества, лекарства или состояния, вызывающие холестаз, могут привести к ухудшению эритропоэтической протопорфирии или Х-сцепленной протопорфирии, поэтому их следует избегать.
Справочные материалы по лечению
1. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1411481
2. Balwani M, Bonkovsky HL, Levy C, et al: Dersimelagon in Erythropoietic Protoporphyrias. N Engl J Med 388(15):1376–1385, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2208754
3. Bossi K, Lee J, Schmeltzer P, et al: Homeostasis of iron and hepcidin in erythropoietic protoporphyria. Eur J Clin Invest 45(10):1032–1041, 2015. doi:10.1111/eci.12503
4. Barman-Aksözen J, Minder EI, Schubiger C, Biolcati G, Schneider-Yin X: In ferrochelatase-deficient protoporphyria patients, ALAS2 expression is enhanced and erythrocytic protoporphyrin concentration correlates with iron availability. Blood Cells Mol Dis 54(1):71–77, 2015. doi:10.1016/j.bcmd.2014.07.017
5. Hanaki T, Noda T, Eguchi H, et al. Successful Liver Transplantation for Liver Failure With Erythropoietic Protoporphyria by Covering the Operating Theater Lights With Polyimide Film: A Case Report. Transplant Proc 52(2):625–629, 2020. doi:10.1016/j.transproceed.2019.12.004
Основные положения
Эритропоэтическая протопорфирия вызывает сильные боли, жжение, эритему и отек облученной кожи даже после лишь кратковременного воздействия солнечных лучей; симптоматика не провоцируется препаратами, вызывающими другие порфирии.
Цирроз развивается примерно в 10% пациентов, иногда развивается печеночная недостаточность.
Определение уровней протопорфирина в эритроцитах и плазме.
Развитие симптомов фоточувствительности можно предотвратить путем избегания прямого воздействия солнца, а иногда – назначением лекарств (например, бета-каротин, афамеланотид).
Гематин и/или гипертрансфузия эритроцитов могут уменьшить степень избыточной выработки протопорфирина.
Х-сцепленная протопорфирия клинически похожа на эритропоэтическую протопорфирию, но фоточувствительность и заболевание печени более выражены, чем при эритропоэтической протопорфирии.
Ключом к диагностике X-сцепленной протопорфирии является высокая доля протопорфирина в эритроцитах, являющегося цинк-содержащим протопорфирином.
Лечение Х-сцепленной протопорфирии аналогично лечению эритропоэтической протопорфирии.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Американский фонд по борьбе с порфирией: направлен на обучение и поддержку пациентов и их семей, пострадавших от порфирий, и поддержку исследований по лечению и профилактике порфирий
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides a list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: Provides education and support to patients and their families; provides reliable information to health-care providers; fosters and supports clinical research to improve diagnosis and management of the porphyrias
Levy C, Dickey AK, Wang B, et al. Evidence-based consensus guidelines for the diagnosis and management of protoporphyria-related liver dysfunction in erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. Hepatology 2024;79(3):731-743. doi:10.1097/HEP.0000000000000546
Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al. Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Dickey AK, Naik H, Keel SB, et al. Evidence-based consensus guidelines for the diagnosis and management of erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. J Am Acad Dermatol 2023;89(6):1227-1237. doi:10.1016/j.jaad.2022.08.036
