Кожные порфирии обусловлены дефицитом (а в одном случае – избытком) некоторых ферментов пути биосинтеза гема (см. таблицу Субстраты и ферменты биосинтеза гема), приводящим к сравнительно постоянной выработке в печени или костном мозге фототоксичных порфиринов. Эти порфирины накапливаются в коже, и под действием солнечного света [видимой и близкой к ультрафиолету (УФ) части спектра] генерируют свободные радикалы, которые и являются причиной рецидивирующих или непрекращающихся повреждений кожи.
Ресурсы по теме
(См. также Обзор порфирий).
Кожные порфирии включают:
Поздняя кожная порфирия (ПКП)
Врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП—см. таблицу Некоторые менее распространенные порфирии)
Х-сцепленная протопорфирия (X-ПП), иногда рассматриваемая как клинический вариант ЭПП
Гепатоэритропоэтическая порфирия (ГЭП—см. таблицу Некоторые менее распространенные порфирии), иногда рассматриваемая как один из типов ПКП (крайне редкая)
Острые порфирии, вариегатная порфирия (ВП) и наследственная копропорфирия (НКП) также могут иметь кожные проявления.
При всех кожных порфириях, за исключением эритропоэтической протопорфирии и Х-сцепленной протопорфирии, повышенная светочувствительность кожи проявляется ее легкой ранимостью и буллезными высыпаниями. Изменения кожи обычно возникают на открытых травмируемых участках тела (лице, шее, тыльной стороне ладоней и предплечий). Кожные реакции развиваются исподволь, и больные часто не знают, что им нельзя находиться на солнце. В отличие от этого, при эритропоетической протопорфирии и сцепленной с Х-хромосомой протопорфирии светочувствительность проявляется уже в первые минуты или часы пребывания на солнце и сопровождается болью (как от ожога), которая сохраняется часами, зачастую без образования волдырей и видимых признаков поражения кожи. Однако возможны отечность и эритема.
При кожных порфириях часто встречаются хронические поражения печени.
Все кожные порфирии сопровождаются повышением общего уровня порфиринов в плазме, и диагноз устанавливают, измеряя уровень порфиринов в эритроцитах, плазме, моче, кале, а также с помощью генетического или ферментного анализа. Лечение включает в себя предотвращение воздействия солнечного света, меры по защите кожи, а иногда и другие вмешательства, в зависимости от типа заболевания.
Некоторые менее распространенные порфирии
Описание | Клинические проявления | Диагностический алгоритм | Лечение | |
|---|---|---|---|---|
Врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера) | ||||
Тяжелая недостаточность уропорфириноген-III-косинтазы (UROS) | Внутриутробно или вскоре после рождения: тяжелые поражения проявляются неиммунной водянкой Вскоре после рождения: появление на коже волдырей, гемолитическая анемия, гипербилирубинемия, красная моча, темное отделяемое на подгузниках, в УФ-свете флуоресцирующее красным цветом Фототерапия при гипербилирубинемии приводит к появлению на коже тяжелой волдырной реакции. В зрелом возрасте: искажение черт лица, увеличение роста волос, рубцевание роговицы (возможно тяжелое), гемолитическая анемия, спленомегалия, эритродонтия, осаждение порфиринов в костях, деминерализация костей (возможно выраженная) | Уровень порфиринов в плазме, моче и кале повышен до уровня, превышающего наблюдаемый при других порфириях, причем в моче и кале преобладают уропорфирин I и копропорфирин I Уровни АЛК и ПБГ в моче практически нормальные Диагноз может быть подтвержден низкой активностью UROS в эритроцитах (< 10%), но этот тест малодоступен Генетический анализ гена UROS, выявляющий гомозиготную или составную гетерозиготную мутацию в хромосоме 10 (наиболее часто -мутацию p. C73R) Для внутриутробной диагностики: измерение уровня порфиринов в амниотической жидкости или генетический анализ | Ограничение воздействия солнечного света (в том числе фототерапии для лечения гипербилирубинемии новорожденных) Использование солнцезащитной одежды Хелаторная терапия Предотвращение травм кожи Своевременное лечение вторичных бактериальных инфекций, чтобы предотвратить образование рубцов Спленэктомия иногда эффективна при гемолитической анемии Повторные переливания эритромассы и введение гидроксимочевины, чтобы сохранить низкий уровень выработки порфирина в костном мозге; дефероксамин для лечения связанной с переливаниями перегрузки железом Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток потенциально может излечить заболевание | |
Гепатоэритропоэтическая порфирия | ||||
Тяжелая недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы (UROD) | Ранее детство Образование волдырей на коже Красный цвет мочи Анемия | Повышение уровня изокопропорфирина в кале и моче Повышенные уровня протопорфирина цинка в эритроцитах (дифференцировать от ПКП) Подтверждают очень низкой активностью UROD в эритроцитах Генетический анализ гена UROD, выявляющие гомозиготные или составные гетерозиготные мутации | Исключение контакта с солнечным светом В более легких случаях может быть эффективным кровопускание Тяжелое поражение лечат аналогично терапии врожденной эритропоэтической порфирии | |
Двойная порфирия | ||||
Нарушения, вызванные дефицитом 2 ферментов, участвующих в биосинтезе гема | Клинические и биохимические проявления обоих заболеваний При острых порфириях: нейровисцеральные симптомы, вызванные действием порфирогенных факторов При кожной порфирии: повышенная чувствительность к солнечному свету с образованием пузырей и легкоранимой кожей | Характер экскреции порфирина и предшественника порфирина Диагноз подтверждают семейным анамнезом и анализом уровня ферментов | При острых порфириях: избегать провоцирующих факторов При кожных порфириях: защита кожи и предотвращение воздействия солнечного света | |
АЛК = дельта-аминолевулиновая кислота; ПБГ = порфобилиноген; ПКП = поздняя кожная порфирия; RBC = эритроциты; УФ = ультрафиолетовое излучение. | ||||
Поздняя кожная порфирия (ПКП) – сравнительно частая печеночная порфирия, при которой поражается преимущественно кожа. Также нередко имеют место заболевания печени. ПКП связана с приобретенной или наследственной недостаточностью активности печеночной уропорфириноген декарбоксилазы, фермента биосинтеза гема (см. таблицу Субстраты и ферменты биосинтеза гема). Порфирины накапливаются, особенно когда в гепатоцитах увеличивается окислительный стресс, как правило, вследствие повышенного содержания в печени железа, но также под влиянием алкоголя, курения, эстрогенов, гепатита С или ВИЧ-инфекции. Симптомы включают ранимую, легко покрывающуюся волдырями кожу, в основном на открытых участках тела. Диагноз требует определения порфиринов в моче и кале. Важно дифференцировать заболевание от острых кожных порфирий, наследственной копропорфирии и смешанной порфирии. Лечение заключается в снижении запасов железа в крови путем кровопусканий и стимуляции экскреции порфиринов низкими дозами хлорохина или гидроксихлорохином. Профилактикой служит ограничение контакта с солнечным светом, употребления алкоголя, курения, приема эстрогенов и железосодержащих препаратов, а также эффективное лечение сопутствующих гепатита С и ВИЧ-инфекции.
(См. также Обзор порфирий и Обзор кожных порфирий).
Патофизиология кожной формы порфирии
В основе поздней кожной порфирии (ПКП) лежит недостаточность печеночной уропорфириноген-декарбоксилазы (UROD—см. таблицу Субстраты и ферменты биосинтеза гема). Порфирины накапливаются в печени и с кровью поступают в кожу, обусловливая ее светочувствительность.
Препараты, которые обычно вызывают острую порфирию (см. Drug Database for Acute Porphyria или American Porphyria Foundation drug database) не инициируют ПКП.
У больных с ПКП часто встречается печеночная патология, которая отчасти связана с накоплением порфиринов, хроническим гепатитом С, сопутствующим гемосидерозом или чрезмерным употреблением алкоголя. Почти у ≤ 35% больных развивается цирроз печени, а в 7-24% случаев – печеночно-клеточный рак (чаще у мужчин среднего возраста).
Выделяют два основных типа поздней кожной порфирии:
Тип 1: Приобретенный или спорадический (от 75 до 80% случаев)
Тип 2: Наследственный или семейный (От 20 до 25% случаев)
Существует также редкий тип 3, который является причиной < 1% случаев.
При поздней кожной порфирии 1 типа недостаточность декарбоксилазы ограничена печенью; генетическая предрасположенность неизвестна. Заболевание обычно проявляется в среднем или более позднем возрасте. Считается, что дефицит фермента приобретается вследствие повышенного окислительного стресса в гепатоцитах, что приводит к усиленному окислению уропорфириногена или уропорфирина, который не является субстратом для фермента, и к образованию ингибитора уропорфометена. Эстроген, избыток железа и гепатит С также усиливают подобного рода окислительный стресс в гепатоцитах.
При поздней кожной порфирии 2 типа недостаточность декарбоксилазы наследуется аутосомно-доминантным путем с ограниченной пенетрантностью. Недостаточность фермента характерна для всех клеток, включая эритроциты. Эта форма заболевания развивается в более молодом возрасте, изредка даже в детстве. Частичный (~ 50%) дефицит активности UROD у гетерозиготных пациентов сам по себе не может вызывать биохимические или клинические признаки ПКП; для проявления признаков ПКП необходимы дополнительные факторы, вызывающие снижение активности UROD в печени на > 75%. Такие факторы включают в себя повышение уровня железа в печени, употребление алкоголя, воздействие галогенированных углеводородов, вирус гепатита или ВИЧ-инфекцию, эстрогены и курение. Эти факторы увеличивают окисление уропорфириногенов и других порфириногенов до соответствующих порфиринов, а также способствуют образованию ингибиторов UROD.
Гепатоэритропоэтическая порфирия (ГЭП–см. таблицу Некоторые менее распространенные порфирии ), проявляющаяся тяжелой недостаточностью уропорфириногендекарбоксилазы (UROD), встречается очень редко и часто рассматривается как аутосомно-рецессивная форма ПКП типа 2.
ПКП типа 3, встречающаяся очень редко, является наследственным заболеванием, но без какого-либо дефекта гена UROD; дефект появляется в другом, неизвестном гене.
Типы 1 и 2 являются основными формами поздней кожной порфирии. Их провоцирующие факторы, симптомы, и лечение одинаковы. В целом их распространенность может составлять порядка 1/10000, но может быть выше у людей, контактирующих с галогенированными ароматическими углеводородами или другими провоцирующими факторами этого заболевания.
Псевдопорфирия
Заболевание почек в терминальной стадии, ультрафиолетовое излучение (УФ) и некоторые лекарства могут вызвать ПКП-подобные симптомы в отсутствие повышенных уровней порфирина (псевдопорфирия). Обычно ее вызывают фуросемид, тетрациклины, сульфаниламиды и напроксен или другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Это состояние называют псевдопорфирией терминальной стадии почечной недостаточности. Поскольку порфирины плохо диализируются, у некоторых пациентов, длительно находящихся на гемодиализе, развиваются поражения кожи, напоминающие ПКП.
Симптомы и признаки кожной формы порфирии
У пациентов с поздней кожной порфрией наблюдается ранимость кожи, главным образом на незащищенных от солнца участках тела. Фототоксичность проявляется не сразу, поэтому пациенты не всегда связывают свои симптомы с воздействием солнечного света.
Поздняя кожная порфирия влияет преимущественно на открытые участки кожи, включая мочки уха.
© Springer Science+Business Media
На данном изображении показана эритема и разрывы булл на пальцах пациента с поздней кожной порфирией.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Эритема, волдыри, милиарные высыпания над тыльной стороной ладони больного поздней кожной порфирией.
By permission of the publisher. Из White K, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Атрофические рубцы появляются после разрыва воздырей. Некоторые волдыри бывают геморрагическими.
© Springer Science+Business Media
Поздняя кожная порфирия влияет преимущественно на открытые участки кожи, включая мочки уха.
© Springer Science+Business Media
На данном изображении показана эритема и разрывы булл на пальцах пациента с поздней кожной порфирией.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Эритема, волдыри, милиарные высыпания над тыльной стороной ладони больного поздней кожной порфирией.
By permission of the publisher. Из White K, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Атрофические рубцы появляются после разрыва воздырей. Некоторые волдыри бывают геморрагическими.
© Springer Science+Business Media
Спонтанно или после минимальных травм на коже появляются тугие волдыри. Некоторые волдыри бывают геморрагическими. Образующиеся эрозии и язвы могут инфицироваться, заживают медленно и оставляют после себя атрофические рубцы. Иногда солнечный свет вызывает эритему, отеки и зуд.
Может наблюдаться гиперемия конъюнктивы, но в других местах слизистые интактны.
На коже могут быть заметны участки гипо- или гиперпигментации, на лице – гипертрихоз и псевдосклеродермия.
Диагностика кожной порфирии
Определение повышенных уровней порфиринов в плазме, уропорфирина и гептакарбоксипорфирина в моче, изокопропорфирина в кале
На позднюю кожную порфирию указывает легкая ранимость кожи и образование волдырей у пациента, не имеющего других заболеваний. ПКП важно отличать от острых порфирий с кожными проявлениями [вариегатной порфирии (ВП) и наследственной копропорфирии (НКП)], поскольку в последних случаях нельзя назначать множество медикаментозных препаратов, способных провоцировать появление тяжелых нейровисцеральных симптомов. Острую порфирию можно заподозрить при наличии в анамнезе необъяснимых неврологических симптомов или болей в животе. Необходимо искать в анамнезе указания на контакт с химическими соединениями, которые могут вызывать псевдопорфирию.
Хотя содержание порфиринов в плазме повышено при всех порфириях, сопровождающихся повреждениями кожи, для ПКП характерны повышенные уровни уропорфирина и гептакарбоксипорфирина в моче и изокопропорфирина в кале. Содержание предшественника порфиринов порфобииногена (ПБГ) в моче при ПКП обычно нормальное. Уровень дельта-аминолевулиновой кислоты в моче может быть немного увеличен (< чем в 3 раза относительно верхнего предела нормы). При ПКП 1 и 3 типа активность UROD в эритроцитах нормальная, а при ПКП 2 типа – снижена (на ~50%).
Во всех случаях ПКП необходимо провести обследование на гепатит С и ВИЧ-инфекцию (1). Также следует проверить признаки перегрузки железом (определение сывороточного уровня железа и ферритина), общую железосвязывающую способность сыворотки; если результаты предполагают перегрузку железом, проводят тестирование на наличие мутации гена HFE на наследственный гемохроматоз (2).
Справочные материалы по диагностике
1. Caballes FR, Sendi H, Bonkovsky HL: Hepatitis C, porphyria cutanea tarda and liver iron: an update. Liver Int 32(6):880–893, 2012. doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x
2. Bonkovsky HL, Guo JT, Hou W, et al: Porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Compr Physiol 3(1):365–401, 2013. doi:10.1002/cphy.c120006
Лечение кожной формы порфирии
Существуют четыре взаимодополняющие терапевтические стратегии:
Снижение запасов железа в организме
Стимуляция экскреции порфиринов
Лечение хронического гепатита С и ВИЧ-инфекции, если пациент ими страдает
Прекращение употребления алкоголя, курения и приема эстрогена, если таковые имеются
Эти стратегии могут быть объединены для более быстрой ремиссии, хотя объединение их обычно не является необходимым. Эффективность лечения оценивают по сывороточному ферритину (если проводят терапию для снижения запасов железа в организме) и по экскреции порфиринов, определяемой каждые 2-3 месяца после достижения полной ремиссии.
Пациенты должны прекратить употребление алкоголя и курение (включая марихуану).
Снижения запасов железа обычно добиваются терапевтическими кровопусканиями. Каждые одну-две недели выводят по одной порции крови. Когда уровень ферритина в сыворотке становится несколько ниже нормы, кровопускания прекращают. Обычно достаточно 6-10 процедур. Содержание порфиринов в моче и плазме постепенно снижается (медленнее, но параллельно снижению уровня ферритина). Кожные проявления в конце концов исчезают. Необходимость в повторных кровопусканиях возникает лишь при рецидиве заболевания. При наличии наследственного гемохроматоза также рекомендуется постоянная терапия, направленная на снижение содержания железа. У таких пациентов целевой сывороточный уровень ферритина составляет 50–150 нг/мл (50–150 микрограмм/л).
Для удаления избытка порфиринов из печени (и, возможно, других тканей) путем стимуляции их экскреции применяют хлорохин или гидроксихлорохин в малых дозах (100-125 мг перорально 2 раза в неделю). Бóльшие дозы могут вызывать транзиторное повреждение печени и ухудшать течение заболевания. После достижения ремиссии лечение прекращают.
При выраженной патологии почек эффект хлорохина и гидроксихлорохина отсутствует, а кровопускание из-за имеющейся анемии противопоказано. Однако рекомбинантный эритропоэтин мобилизует избыток железа и улучшает ситуацию при анемии настолько, что это позволяет провести флеботомию. В терминальной стадии почечной недостаточности кровопускания сочетают с применением дефероксамина; комплексы дефероксамина с железом удаляются при диализе. Необходимо использовать диализаторы с ультрапроницаемыми мембранами при очень высокой скорости кровотока.
При явной ПКП и инфекции, вызванной вирусом гепатита С, необходимо оценить возможность лечения c противовирусными препаратами прямого действия. Предыдущее истощение запасов железа усиливает ответ на противовирусную терапию на основе интерферона, но такое истощение представляется несущественным из-за современного лечения высокоэффективными противовирусными препаратами прямого действия. Сообщалось о ремиссии кожных поражений при ПКП после противовирусного лечения, однако документальное подтверждение полной реверсии метаболических дефектов и долгосрочного улучшения отсутствует. Тем не менее у таких пациентов представляется целесообразным сначала лечить и вылечивать вирусный гепатит С, прежде чем принимать решение о снижении уровня железа или терапии гидроксихлорохином (1). ВИЧ-инфекция должна лечиться соответствующим образом во время лечения ПКП.
У детей с симптомами ПКП производят малые кровопускания или назначают хлорохин внутрь; дозы зависят от веса тела.
При возникновении кожных симптомов во время беременности также производят кровопускания. В упорных случаях можно добавить хлорохин в небольшой дозе; тератогенные эффекты не наблюдались. По мере увеличения сроков беременности кожные симптомы обычно исчезают, хотя это зависит от степени гемодилюции и снижения запасов железа.
Постменопаузальный прием эстрогенов или другая эстрогеновая терапия, например, для мужчин с раком простаты, прерывается на время лечения ПКП. Одна только отмена эстрогенов нередко приводит к ремиссии заболевания. Если постменопаузальные симптомы доставляют беспокойство, то иногда проводится замена системных препаратов на трансдермальные эстрогены, но при этом может существовать определенный риск из-за степени системной абсорбции.
Циметидин был предложен в качестве лечения ПКП, так как считается, что циметидин подавляет печеночную AЛК-синтазу-1. Тем не менее, активность печеночной АЛК-синтазы-1 при ПКП заметно не повышается. Таким образом, рутинное использование циметидина в лечении ПКП не рекомендуется (2).
Справочные материалы по лечению
1. Rudnick S, Bonkovsky HL: Hepatitis C and porphyria cutanea tarda in 2020. Aliment Pharmacol Therap 51:1432–1434, 2020. doi: 10.1111/apt.15728
2. Fujita Y, Sato-Matsumura KC: Effective treatment for porphyria cutanea tarda with oral cimetidine. J Dermatol 37(7):677–679, 2010. doi:10.1111/j.1346-8138.2010.00838.x
Профилактика кожной формы порфирии
Пациенты должны избегать пребывания под прямыми лучами солнца, используя головные уборы и одежду, а также солнцезащитные кремы, содержащие цинк или оксид титана. Обычные кремы, не пропускающие только УФ, неэффективны, но иногда помогают средства, поглощающие УФА (например, содержащие дибензилметан). Следует избегать употребления алкоголя на постоянной основе, а курение следует прекратить. После периода ремиссии можно безопасно возобновить прием эстрогенов, особенно трансдермальных в низких дозах.
Основные положения
Поздняя кожная порфирия (ПКП) обычно бывает приобретенной, но может быть и наследственной.
Триггеры включают в себя повышение уровня железа в печени, употребление алкоголя, воздействие галогенированных углеводородов, вирус гепатита C, ВИЧ-инфекцию.
Медикаментозные средства, обычно провоцирующие острые порфирии, при ПКП лишены такого эффекта.
Измерение уровней уропорфирина и гептакарбоксипорфирина в моче, изокопропорфирина в кале.
Тест на перегрузку железом с определением сывороточных уровней железа и ферритина, а также общей железосвязывающей способности.
Тестирование пациентов с повышенным уровнем сывороточного ферритина или сатурации трансферрина: HFE генные мутации.
Снижение повышенных запасов железа с помощью кровопускания.
Удаление избытка порфиринов назначением низких доз хлорохина или гидроксихлорохина.
Пациентов с гепатитом С необходимо лечить противовирусными препаратами прямого действия.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
American Porphyria Foundation: направлен на обучение и поддержку пациентов и их семей, пострадавших от порфирий, и поддержку исследований по лечению и профилактике порфирий
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides an up-to-date list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: обеспечивает обучение и поддержку пациентов и их семей; предоставляет надежную информацию медицинским работникам; стимулирует и поддерживает клинические исследования с целью улучшения диагностики и лечения порфирий
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias