Пароксзимальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к клональным нарушеним, вызванным приобретенной мутацией в гене гемопоэтических стволовых клеток PIGA. Ген PIGA, который расположен на Х-хромосоме, кодирует белок, который является интегральным для формирования гликозилфосфатидилинозитола (ГФИ), якоря мембранных белков. Мутации гена PIGA приводят к потере всех ГФИ-заякоренных белков, в том числе CD55 и CD59, который является важным комплемент-регулирующим белком на поверхности клеток крови. Как следствие, клетки чувствительны к активации комплемента, что приводит к постоянному внутрисосудистому гемолизу эритроцитов (ККК).

Может возникнуть как артериальный, так и венозный тромбоз как в конечностях, так и в менее распространенных локализациях, например, тромбоз воротной вены и венозных синусов головного мозга. Тромбоз является результатом повышенной активации комплемента и гемолиза.

Длительная потеря гемоглобина с мочой может привести к дефициту железа в организме.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия связана с дисфункцией костного мозга, вероятно, из-за иммунологической атаки на гемопоэтические стволовые клетки, часто приводящей к лейкопении и тромбоцитопении. Примерно у 50% пациентов с приобретенной апластической анемией, аутоиммунным заболеванием костного мозга, обнаруживается ПНГ-клон (1).

Кризы обычно провоцируются "триггерами", такими как инфекция, трансфузии, вакцинация или менструация. При этом наблюдается боль в животе, грудной клетке и пояснице, а также симптомы тяжелой анемии.

Проявления сосудистого тромбоза зависят от пораженного сосуда и могут вызвать такие симптомы, как боль в животе или головная боль, в дополнение к отекам рук или ног.

• Флуоцитометрия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия подозревается у пациентов, которые имеют типичные признаки анемии (например, бледность, утомляемость, головокружение, возможно, гипотонию) или необъяснимую нормоцитарную анемию с внутрисосудистым гемолизом, особенно если присутствуют лейкопения или тромбоцитопения и/или другие случаи тромбообразования.

Диагноз ПНГ ставится с помощью проточной цитометрии, которая используется для определения отсутствия специфических белков на поверхности эритроцитов или лейкоцитов (CD59, CD55 и меченный флуоресцеином проаэролизин [FLAER] на лейкоцитах. Метод проточной цитометрии обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Исследование костного мозга не является необходимым, но, если его делают для исключения других расстройств, то обычно выявляют эритроидную гиперплазию.

Макрогемоглобинурия часто возникает во время кризов, а моча будет все время содержать гемосидерин.

Приблизительно у одной трети пациентов с клонами ПНГ наблюдается классическая ПНГ с признаками гемолиза и риском тромбоза (1). Клоны ПНГ обычно возникают у пациентов с недостаточностью костного мозга (приобретенной апластической анемией), которые не имеют симптомов, ассоциированных с ПНГ. У таких пациентов обычно меньше (< 30%) субклинических клонов ПНГ и они не получают пользы от приема ингибиторов системы комплемента; вместо этого специфическая терапия у них направлена на апластическую анемию. Тем не менее классическая ПНГ может развиваться из апластической анемии и пациенты с апластической анемией должны проходить ежегодный скрининг на наличие клона ПНГ. И наоборот, у пациентов с классическим ПНГ может наблюдаться прогрессирующая недостаточность костного мозга, а в конечном итоге им потребуется лечение апластической анемии с применением иммуносупрессии или трансплантации костного мозга.

• Ингибиторы комплемента (например, экулизумаб)

• Поддерживающие меры

Пациенты с небольшими клонами (т.е., < 10% согласно данным проточной цитометрии), которые, в основном, не имеют симптомов, как правило, не нуждаются в лечении. Показания для лечения включают:

• Симптоматическая анемия или необходимость трансфузии

• Тромбоз

Ингибирование комплемента снижает потребность в переливании крови, риск тромбоэмболии и симптомы, а также улучшает качество жизни.

Часто используются моноклональные антитела, которые связываются с С5 и действуют как ингибиторы активации терминального комплемента (например, экулизумаб). В клинических испытаниях экулизумаб уменьшал внутрисосудистый гемолиз и был эффективной терапией при ПНГ (1).

Ингибиторы проксимальных этапов активации комплемента пегцетакоплан (ингибитор С3, назначаемый в виде подкожной инфузии) и иптакопан (пероральный ингибитор фактора В, назначаемый внутрь) блокируют гемолиз альтернативным путем. Ингибиторы проксимальных этапов активации комплемента способны блокировать как внутрисосудистый, так и внесосудистый гемолиз, который возникает в результате ингибирования С5 (2). Как терминальное, так и проксимальное ингибирование комплемента увеличивает риск заражения Neisseria meningitidis, поэтому пациентам следует получить менингококковую вакцину или начать профилактическое лечение антибиотиками как минимум за 14 дней до начала терапии.

Если ингибирование комплемента невозможно, кортикостероиды могут повысить гемоглобин и уменьшить гемолиз у некоторых пациентов, но подтверждающие данные отсутствуют. Однако из-за неблагоприятных эффектов от длительного использования, следует избегать применения кортикостероидов при длительном лечении. Ингибирование комплемента не лечит сопутствующую недостаточность костного мозга.

Поддерживающие меры включают в себя пероральный прием железа и фолиевой кислоты, а иногда и переливания крови.

Как правило, трансфузии предназначаются для лечения кризов или симптоматической анемии. Гепарин с последующим назначением варфарина или других антикоагулянтов дается при остром тромбозе, однако после начала терапии ингибиторами комплемента длительное лечение обычно не требуется.