Примеры заболеваний, связанных с нарушениями нейротрансмиссии

Дисбаланс нейромедиаторов

Болезнь Альцгеймера

Внеклеточные скопления бета-амилоида, межклеточные нейрофибриллярные клубки и сенильные бляшки, в особенности затрагивающие лимбическую систему (например, гиппокамп), ассоциативную зону коры головного мозга, а также нейроны, синтезирующие и высвобождающие ацетилхолин (например, базальное ядро Мейнерта и его проекционные связи с корой)

Ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин) тормозят синаптическое разрушение ацетилхолина и, таким образом, улучшают когнитивные функции и память.

Мемантин, антагонист NMDA-рецепторов, может замедлить прогрессирование заболевания и улучшить бытовые навыки пациента.

В будущем лечение может включать применение препаратов, которые повышают уровень H2S в головном мозге и, таким образом, улучшают кратковременную память или влияют на уровни NO в головном мозге и, таким образом, улучшают долговременную память.

Тревожность

Может быть следствием снижения активности ГАМК, возможно, в результате дисбаланса эндогенных ингибиторов и/или активаторов рецепторов ГАМК

Также включает дисбаланс норадреналиновой и 5-НТ систем

Бензодиазепины увеличивают вероятность открытия хлорных каналов, связанных с ГАМК посредством активации ГАМКА-рецепторов.

СИОЗС - препараты выбора для длительного лечения, поскольку при применении бензодиазепинов к ним развивается толерантность.

Расстройства аутистического спектра

Вероятной причиной является гиперсеротонинемия, которая встречается у 30-50% страдающих аутизмом; при этом данных за нарушения обмена 5-НТ в ЦНС не получено

До определенной степени эффективны СИОЗС и рисперидон.

Травматическое поражение головного мозга

Повреждение головного мозга (например, травма, гипоксия, длительные эпилептические припадки) стимулирует чрезмерное высвобождение глутамата, которое приводит к повышению уровня внутриклеточного иона кальция, что способствует гибели нейронов

Блокаторы кальциевых каналов, глицин и более старые антагонисты NMDA- рецепторов (например, декстрометорфан, кетамин) могут уменьшить число погибших нейронов при экспериментальной ишемии, но не эффективны в клинических условиях.

Депрессия

Комплексные нарушения холинергической, катехоламинергической (адренергической, дофаминергической) и серотонинергической (5-НТ) нейромедиаторных систем

Возможно вовлечение других гормонов и нейропептидов (например, субстанции Р, дофамина, ацетилхолина, ГАМК)

Антидепрессанты прямо или опосредованно снижают активность рецепторов ингибируя обратный захват 5-НТ (в случае СИОЗС) и норадреналина или дофамина путем блокирования МАО.

Блокада 5-HT2A/2C (подвид 5-НТ рецепторов, отсутствующий в префронтальной области) рецепторов может повысить эффективность СИОЗС (например, тразодон).

Судорожные припадки

Судороги, вызванные внезапными сериями синхронных высокочастотных импульсов, возникающих в ограниченных группах нейронов в определенной области мозга, вероятно, обусловленных сниженной активностью ГАМК или активацией глутаматной системы

Фенитоин, ламотриджин, карбамазепин, вальпроат, топирамат и некоторые другие противоэпилептические препараты (например, зонисамид, окскарабзепаин) стабилизируют потенциал-зависимые натриевые каналы.

Этосуксимид и габапентин уменьшают ток кальция.

Фенитоин также уменьшает чрезмерное высвобождение нейромедиаторов.

Ламотриджин может снижать уровни глутамата и аспартата.

Фенобарбитал и бензодиазепины усиливают активацию, вызванную ГАМК, взаимодействуя с комплексом ГАМКА-рецептор–хлорный канал.

Тиагабин блокирует обратный захват ГАМК глиальными клетками.

Вальпроаты увеличивают уровень ГАМК.

Топирамат усиливает активность ГАМК.

Болезнь Гентингтона (хорея)

Повреждение нервных клеток (преимущественно в коре и полосатом теле) из-за повышенного уровня полиглутамина (закодированное повторами ЦАГ), продуцируемого патологическим геном на хромосоме 4; патологический ген продуцирует в избытке белок гентингтин; последний связывается с молекулами, вызывающими гиперстимуляцию клеток посредством возбуждающих нейромедиаторов (глутамата)

Специфического лечения не существует, но препараты, которые блокируют рецепторы NMDA, могут блокировать токсические эффекты избыточного высвобождения глутамата.

ГАМК-миметики неэффективны.

Мания

Увеличение уровня норадреналина и дофамина, снижение уровня 5-НТ, нарушение глутаматной системы

Препаратом выбора является литий, который снижает высвобождение норадреналина и увеличивает синтез 5-НТ.

Эффективны вальпроаты и ламотриджин, возможно вследствие нормализации глутаматергической передачи.

Топирамат блокирует потенциал-зависимые натриевые каналы, усиливает ответ на воздействие GABA на некоторые подвиды GABAA-рецепторов, является антагонистом АМРА/каинатной субъединицы глутаматного рецептора, ингибирует фермент карбоангидразу, в частности изоформы II и IV.

Предполагают, что габапентин связывается с альфа-2/дельта субъединицей (1 и 2) потенциал-зависимых кальциевых каналов в ЦНС.

Карбамазепин и окскарбазепин стабилизируют потенциал-зависимые натриевые каналы.

Нейролептический злокачественный синдром

Медикаментозная блокада дофаминовых (D2) рецепторов например, (нейролептики, метилфенидат) или резкая отмена агониста дофаминергических рецепторов приводит к ригидности мышц, лихорадке, изменениям в психическом статусе и лабильности вегетативной нервной системы

Лечение агонистами D2-рецепторов (например, бромокриптином) полностью купирует симптомы.

При необходимости назначают другие препараты (например, дантролен - прямой миорелаксант - используются для купирования мышечных спазмов).

Боль

Повреждение ткани вызывает высвобождение субстанции Р и глутамата в задних рогах спинного мозга, а также других макромолекул, являющихся медиаторами болевых сигналов, таких как CGRP (который может расширять черепные кровеносные сосуды и приводить к мигрени), и нейрокинина А и брадикинина, которые обнаруживают преимущественно в пластинках II и IV спинного мозга

Дальнейшая модуляция этих сигналов происходит при участии эндорфинов (в спинном мозге) и 5-НТ и норадреналина (в нисходящих путях, берущих начало в головном мозга)

НПВП избирательно (например, ингибиторы ЦОГ-2 – целекоксиб, парекоксиб) или неизбирательно (ингибиторы ЦОГ-1 и -2 –ибупрофен, напроксен) подавляют синтез простагландинов и снижают формирование болевого импульса.

Опиоидные анальгетики (например, морфин) активируют рецепторы энкефалинов-эндорфинов (мю-, дельта- и каппа-), уменьшая передачу болевых импульсов.

Новые методы лечения, которые могут блокировать рецепторы CGRP, могут купировать боль в нервной системе. Эти методы лечения изменяют передачу сигналов CGRP и таким образом облегчают боль во время мигрени; они могут рассматриваться для лечения лицевой боли, диабетических нейропатий и боли при лечении рака.

Паркинсонизм

Торможение дофаминергической системы из-за блокады дофаминергических рецепторов нейролептиками

Антихолинергические препараты снижают холинергическую активность и восстанавливают баланс между холинергическими и дофаминергическими системами.

Болезнь Паркинсона

Потеря дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества и других областях приводит к снижению уровня дофамина и метэнкефапина, нарушая соотношение дофамина и ацетилхолина и вызывая повышение концентрации ацетилхолина в полосатом теле

Леводопа достигает синаптической щели, захватывается аксоном через пресинаптические нейроны черного вещества и декарбоксилируется с образованием дофамина, который секретируется в синаптическую щель, активируя дендритные рецепторы дофамина. Амантадин повышает пресинаптическое высвобождение дофамина; агонисты дофамина активируют дофаминовые рецепторы, однако бромокриптин, прамипексол и ропинирол связываются только с D2, D3 и D4-подтипами дофаминовых рецепторов.

Антихолинергические препараты снижают активность холинергической системы, восстанавливая баланс дофамина и ацетилхолина.

Ингибиторы МАО-В предотвращают обратный захват дофамина, повышая его концентрацию. Селегелин, ингибитор МАО-В, продлевает реакцию на леводопу и позволяет снизить дозировку карбидопы/леводопы.

Ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ) также замедляют разрушение дофамина.

Шизофрения

Увеличение пресинаптического высвобождения и синтеза дофамина; повышение чувствительности и/или плотности постсинаптических рецепторов дофамина

Нейролептические препараты блокируют рецепторы дофамина и снижают повышенную дофаминергическую активность до нормального уровня.

Галоперидол избирательно блокирует высокоаффинные D2 и D3-рецепторы и низкоаффинные D4-рецепторы в мезокортикальных областях.

Клозапин имеет высокую аффинность к D4 и 5-HT2-рецепторам, что указывает на значимость 5-НТ системы в патогенезе шизофрении и ответе на лечение. Клозапин индуцирует лейкопению.

Оланзапин и рисперидон, подобно галоперидолу, также имеют высокую аффинность к 5-HT2 и D2-рецепторам.

Поздняя дискинезия

Сверхчувствительность рецепторов дофамина вследствие хронической блокады нейролептиками

Снижение дозы нейролептика может снизить гиперчувствительность рецепторов дофамина; однако в некоторых случаях изменения могут быть необратимыми.

Нормальные нейромедиаторы, которые блокируются или разрушаются иммунной системой

Миастения гравис

Развивается вследствие инактивации рецепторов ацетилхолина и постсинаптических гистохимических изменений в нервномышечном синапсе, обусловленных аутоиммунными реакциями

Медикаментозная блокада ацетилхолинэстеразы повышает уровень ацетилхолина в нервномышечном синапсе и стимулирует уцелевшие рецепторы, увеличивая активность мышцы.

Снижение обратного захвата нейромедиаторов нейронами

Боковой амиотрофический склероз

Дегенерация верхних и нижних мотонейронов, частично обусловленная глутаматной нейротоксичностью

Рилузол, подавляющий глутамат-опосредованную нейротрансмиссию, в некоторой мере улучшает показатели выживаемости

Нормальный уровень нейромедиаторов в сочетании с дефектами ионного канала

Эпизодическая атаксия

Дефект потенциал-зависимых калиевых каналов приводит к постоянным миокимиям и нарушению координации

При некоторых видах эпизодической атаксии эффективен ацетазоламид.

Периодический гиперкалиемический паралич

Сниженная инактивации натриевых каналов

Приступы могут быть купированы глюконатом кальция, глюкозой и инсулином.

Периодический гипокалиемический паралич

Повреждённые потенциал-зависимые кальциевые каналы

Острые приступы могут быть купированы приемом препаратов калия.

Ацетазоламид эффективен для профилактики.

Синдром Ламберта-Итона*

Продукция антител, которые снижают пресинаптическое высвобождение ацетилхолина

Эффективны глюкокортикоиды, 3,4-диаминопиридин (ДАП), гуанидин, ВВИГ, плазмаферез.

Парамиотония врожденная

Патология потенциал-зависимых натриевых каналов, приводящая к связанной с холодом миотонии и эпизодической слабости

Эффективны мексилетин (блокатор натриевых каналов) и ацетазоламид (ингибитор карбоангидразы).

Энцефалит Расмуссена

Продукция антител к глутаматным рецепторам, развивающаяся после перенесенной вирусной инфекции

Наиболее характерная форма Кожевниковской эпилепсии (epilepsia partialis continua)

Кортикостероиды и антивирусные препараты обычно неэффективны.

При отсутствии спонтанной ремиссии для устранения эпилептических приступов рекомендуется функциональная гемисферэктомия (например, рассечение мозолистого тела).

Стартл-синдром (гиперэкплексия, синдром мышечной скованности младенца)

Мутация в гене альфа1-субъединицы рецептора к глицину

Характеризуется скованностью, ночными миоклонусами, а также усиленным стартл-рефлексом, сопровождающимся гиперрефлексией и падениями

В некоторых случаях эффективны клоназепам или некоторые другие противоэпилептические препараты (например, фенитоин, фенобарбитал, диазепам, вальпроат).

Отравление

Ботулизм

Блокада высвобождения ацетилхолина из мотонейронов токсином, вырабатываемым Clostridium botulinum

Специфической лекарственной терапии не существует.

Минимальные количества яда используются при лечении определенных видов дистонии, мышечной спастичности, нейропатической боли и мигрени, а также в косметологии - с целью уменьшения морщин.

Отравление грибами

Мухомор (Amanita muscaria) содержит иботеновую кислоту (эффект которой сравним с таковым глутамата) и метаболит, близкий по структуре мусцимолу (эффект аналогичен ГАМК)

Грибы родов Inocybe и Clitocybe spp: Стимуляция мускариновых рецепторов мускарином и похожими соединениями

Терапия поддерживающая, поскольку ни один лекарственный препарат не устраняет токсическое влияние на нейротрансмиссию.

Применение атропина позволяет уменьшить симптоматику, связанную с активацией мускариновых рецепторов.

Фосфорорганические соединения

Необратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы и резкий рост концентрации ацетилхолина в синаптической щели

Пралидоксим устраняет действие токсина на ацетилхолинэстеразу и уменьшает проявления, связанные с активацией как никотиновых, так и мускариновых рецепторов.

Применение атропина позволяет уменьшить симптоматику, связанную с активацией мускариновых рецепторов.

Яд змеи Bungarus multicinctus (род бунгары, змеи семейства аспидов)

Блокирует ацетилхолиновые рецепторы нервно-мышечного соединения α-бунгаротоксином

Противоядие эффективно и доступно.