Болезнь Хантингтона является аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся развитием хореи, нейропсихиатрических симптомов и прогрессирующих когнитивных нарушений, как правило, начинающимся в среднем возрасте. Диагностика осуществляется при помощи генетического тестирования. Родственникам первой линии необходимо предложить проведение генетического консультирования до получения результатов генетических тестов. Лечение носит поддерживающий характер.
(См. также Обзор двигательных и мозжечковых расстройств).
Болезнь Хантингтона является наиболее частой причиной наследственной хореи. Она одинаково поражает оба пола. Во всем мире распространенность составляет около 4 случаев на 100 000 человек (1).
Общие справочные материалы
1. Medina A, Mahjoub Y, Shaver L, Pringsheim T: Prevalence and incidence of Huntington's disease: An updated systematic review and meta-analysis. Mov Disord 37 (12), 2327–2335, 2022.. doi: 10.1002/mds.29228 Epub 2022 Sep 26.
Патофизиология болезни Хантингтона
При болезни Хантингтона отмечаются атрофия хвостатого ядра, дегенерация шипиковых нейронов в медиальных отделах полосатого тела, а также снижение уровня таких нейромедиаторов, как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и субстанция Р.
Болезнь Хантингтона развивается вследствие мутации гена huntingtin (HTT) (на 4-й хромосоме), вызывающей патологическое увеличение в молекуле ДНК числа CAG-копий, кодирующих аминокислоту глутамин. В результате этого на основе гена синтезируется крупный белок хантингтин, имеющий в своем составе удлиненную цепочку из глутаминовых остатков, накапливающихся внутри нейронов и приводящих к развитию заболевания, патогенез которого окончательно не известен. Чем больше содержится CAG-копий, тем раньше дебютирует заболевание и сильнее выражены его симптомы (фенотип). Количество CAG-повторов может увеличиваться в последующих поколениях, при передаче мутаций отцом, и с течением времени приводить к более тяжелым фенотипам заболевания в семье (так называемая антиципация).
Симптомы и признаки болезни Хантингтона
Симптомы болезни Хантингтона развиваются постепенно, начинаясь, в зависимости от фенотипа, как правило, в возрасте от 35 до 40 лет.
Деменция и психические нарушения (например, депрессия, апатия, раздражительность, ангедония, асоциальное поведение, биполярные или шизофреноподобные расстройства) могут развиваться как до, так и одновременно с двигательными нарушениями. Эти симптомы предрасполагают пациентов к суицидальным идеям и самоубийствам, которые среди пациентов с болезнью Хантингтона гораздо более распространены, чем среди населения в целом.
Появляются патологические движения; они включают в себя хорею, атетоз, миоклонические судороги и псевдотики (одно из проявлений туреттизма). Туреттизм имеет симптомы, схожие с симптомами синдрома Туретта, которые возникают в результате других неврологических расстройств или использования лекарственных средств; туреттизм также включает повторяющиеся жесты и/или голосовые звуки, производимые пациентами с хореей. В отличие от истинных тиков, псевдотики при болезни Хантингтона не могут быть подавлены.
Типичные проявления: причудливая, "кукольная" походка, гримасничанье, неспособность сознательно быстро двигать глазами, не мигая или не кивая головой (глазодвигательная апраксия), неспособность доводить целенаправленные движения до конца (непостоянство движений), например, при попытке высунуть язык, или сделать хватательное движение. Атаксия является недостаточно распознаваемым симптомом.
По мере прогрессирования болезни Хантингтона утрачивается способность ходить, развиваются нарушения глотания, и в итоге - тяжелая деменция. Тогда хорея постепенно сменяется акинетико-ригидными проявлениями. В конечном счете большинство пациентов нуждается в наблюдении в учреждениях психиатрического профиля. Смерть наступает, как правило, спустя 13–15 лет от появления симптомов заболевания.
Пациенты с болезнью Хантингтона могут впадать в депрессию или тревогу и/или у них может развиваться обсессивно-компульсивное расстройство.
Если болезнь Хантингтона начинается в возрасте до 20 лет, она классифицируется как ювенильная болезнь Хантингтона, или Вестфальский вариант, и проявляется как судороги и паркинсонизм.
Диагностика болезни Хантингтона
Клинический осмотр, результаты которого необходимо подтвердить генетическим тестированием
Нейровизуализация
Диагностика болезни Хантингтона основана на типичных симптомах и признаках плюс положительный семейный анамнез. Заболевание подтверждается генетическим исследованием, измеряющим количество CAG-повторов ([1]; для интерпретации результатов см. таблицу Генетический анализ при болезни Хантингтона).
Методами визуализации в головном мозге выявляют атрофию хвостатого ядра, и часто - некоторую степень атрофии коры головного мозга, в основном в лобной доле.
Генетическое тестирование при болезни Хантингтона
Количество повторов CAG | Интерпретация |
|---|---|
≤ 26 | Норма |
27–35 | Нормальный, но неустойчивый (повышенный риск того, что дети будут иметь болезнь Хантингтона) |
36–39 | Аномальный с переменной пенетрантностью; неустойчивый (в некоторых исследованиях у большинства пациентов наблюдались симптомы и признаки) |
≥ 40 | Отклонение от нормы с полной пенетрантностью и антиципацией (чем больше число повторов, тем раньше первое появление симптомов) |
Справочные материалы по диагностике
1. Bean L, Bayrak-Toydemir P: American College of Medical Genetics and Genomics Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories, 2014 edition: Technical standards and guidelines for Huntington disease. Genet Med 16 (12):e2, 2014. doi: 10.1038/gim.2014.146 Epub 2014 Oct 30.
Лечение болезни Хантингтона
Поддерживающие меры
Генетическое консультирование родственников
В связи с прогрессирующим характером болезни Хантингтона, вид паллиативной помощи следует обсудить заранее.
Лечение болезни Хантингтона поддерживающее и симптоматическое. Тем не менее, исследователи продолжают искать способы замедления и остановки прогрессирования заболевания.
Везикулярный ингибитор переносчика моноаминов типа 2 (ВМАТ-2) (тетрабеназин, деутетрабеназин) обычно используется в качестве симптоматической терапии первой линии при лечении хореи (1). Ингибиторы ВМАТ-2 истощают запасы дофамина и уменьшают выраженность хореи. Дозы последовательно увеличивают по мере их переносимости для контроля симптомов. У пациентов с депрессией следует избегать назначения ингибиторов VMAT-2, потому что увеличивается риск усугубления депрессии и суицидальный риск. Другие побочные эффекты ингибиторов ВМАТ-2 включают чрезмерную седацию, акатизию и паркинсонизм. Также ингибиторы ВМАТ-2 дорого стоят. Деутетрабеназин переносится лучше, чем тетрабеназин.
Нейролептики могут частично подавить хорею и ажитацию и являются альтернативой для терапии первой линии для пациентов с депрессией. Нейролептики включают
Хлорпромазин
Галоперидол
Рисперидон
Оланзапин
Клозапин
Дозу антипсихотических препаратов увеличивают до развития непереносимых нежелательных эффектов (например, сонливости, паркинсонизма), или до купирования симптомов заболевания. При терапии клозапином необходимо определить лейкоцитоз, поскольку препарат часто вызывает агранулоцитоз.
В настоящее время изучают применение препаратов, уменьшающих глутаматергическую передачу посредством N-метил-d-аспартат-рецепторов и поддерживающих выработку энергии в митохондриях. Лечение, направленное на усиление влияния ГАМК в головном мозге, оказалось неэффективным.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут помочь пациентам с депрессией, тревожностью или обсессивно-компульсивным расстройством, ассоциированными с болезнью Хантингтона, и уменьшить симптомы у пациентов с импульсивным расстройством личности.
Пациентам, у которых есть родственники 1-й степени родства с болезнью Хантингтона, особенно женщинам детородного возраста и мужчинам, планирующим иметь детей, необходимо предложить генетическое консультирование и генетическое тестирование. Перед проведением генетического тестирования необходимо предложить генетическое консультирование, потому что последствия болезни Хантингтона являются очень серьезными.
Справочные материалы по лечению
1. Bachoud-Lévi A-C, Ferreira J, Massart R, et al: International guidelines for the treatment of Huntington's disease. Front Neurol 10:710, 2019. doi: 10.3389/fneur.2019.00710 eCollection 2019.
Основные положения
Болезнь Хантингтона, аутосомно-доминантное заболевание, развивающееся независимо от пола, как правило, проявляется в среднем возрасте слабоумием и хореей; большинству пациентов в конечном итоге потребуется помещение в лечебное учреждение.
Если диагноз заподозрен на основании симптомов и семейного анамнеза, проводят генетическое тестирование, с учетом нейровизуализации.
Лечение симптоматическое, как можно скорее следует обсудить организацию ухода за больным в пожилом возрасте.
Предложите консультирование перед генетическим тестированием родственникам 1-й степени родства, особенно потенциальным родителям, чтобы подготовить их к возможным положительным результатам и уменьшить риск самоубийства.
