Антипсихотические препараты на основании их специфических активности и аффинности к рецепторам нейромедиаторов подразделяют на типичные нейролептики и нейролептики 2-го поколения. АПВП предоставляют некоторые преимущества как с точки зрения немного большей эффективности (хотя последние данные ставят под сомнение преимущество АПВП как класса), так и с точки зрения более низкой вероятности развития непроизвольного двигательного расстройства и связанных с ним побочных эффектов.
Недавние результаты исследований свидетельствуют о том, что вскоре могут стать доступными новые антипсихотические препараты с принципиально иным действием, а именно, следовые амины и мускариновые агонисты. В настоящее время АПВП составляют около 95% антипсихотиков, назначенных в США. Тем не менее, на фоне применения АНЛ риск развития метаболического синдрома (избыточное образование жировой ткани, резистентность к инсулину, дислипидемия и гипертония) выше, чем на фоне типичных нейролептиков. Некоторые нейролептики обоих классов могут привести к синдрому длительного интервала QT и в конечном счете увеличить риск фатальных аритмий; к этим препаратам относятся тиоридазин, галоперидол, оланзапин, рисперидон и зипразидон.
Типичные нейролептики
Традиционные нейролептики (см. таблицу Традиционные нейролептики [Conventional Antipsychotics]) реализуют свое действие за счет блокады допамин-2 рецепторов (допамин-2 блокаторы).
Типичные нейролептики разделяют на три группы в зависимости от их активности: сильные, средние или слабые. Сильные нейролептики отличаются более высоким аффинитетом к рецепторам допамина и более слабым аффинитетом к альфа-адренергическим и мускариновым рецепторам. Слабые нейролептики, которые используют достаточно редко, обладают менее выраженным аффинитетом к рецепторам допамина и сравнительно высоким аффинитетом к альфа-адренергическим, мускариновым и гистаминовым рецепторам.
Препараты представлены в разных формах: таблетки, растворы, парентеральные растворы для внутривенно введения продолжительного действия и короткого действия. Выбор конкретного препарата в первую очередь основывается на:
Неблагоприятном профиле побочного эффекта
Желаемый путь введения
Предыдущей реакции пациента на препарат
Обычные нейролептики могут вызывать значительные побочные эффекты, особенно некоторые, связанные с нарушениями сознания и экстрапирамидной системы (например, дистония, тремор, поздняя дискинезия).
Около 30% больных шизофренией не реагируют на типичные нейролептики. У этих больных может наблюдаться ответная реакция на клозапин (антипсихотики второго поколения).
Типичные нейролептики
Лекарственный препарат | Суточная доза (диапазон)* | Обычная доза для взрослых | Примечания |
|---|---|---|---|
Хлорпромазин†,‡ | 30-800 мг | 400 мг перорально на ночь | Классический препарат со слабой активностью, первый нейролептик Также выпускается в виде ректальных суппозиториев |
Тиоридазин‡ | 150-800 мг | 400 мг перорально на ночь | Единственный препарат с максимальной суточной дозой 800 мг, так как при высоких дозах вызывает развитие пигментарной ретинопатии и обладает выраженным антихолинэргическим действием В аннотацию добавлено предупреждение о возможном удлинении интервала QTc |
Трифлуорперазин†,‡ (в РФ не зарегистрирован) | 2-40 мг | 10 мг перорально на ночь | — |
Флуфеназин†,‡ | 0,5-40 мг | 7,5 мг перорально на ночь | Так же выпускается в виде флуфеназина деканоата и флуфеназина энантата (в РФ не зарегистрированы) - формы для в/м введения для создания депо препарата (эквивалентные дозы не указаны) |
Перфеназин†,‡ | 12-64 мг | 16 мг перорально на ночь | — |
Локсапин (в РФ не зарегистрирован) | 20-250 мг | 60 мг перорально на ночь | Обладает аффинитетом к рецепторам допамин-2 и 5-гидрокситриптамин (серотонин)-2 |
Молиндон (в РФ не зарегистрирован) | 15-225 мг | 60 мг перорально на ночь | Возможна связь со снижением веса тела |
Тиотиксен†,‡ (в РФ не зарегистрирован) | 8-60 мг | 10 мг перорально на ночь | Высокая частота встречаемости акатизии |
Галоперидол†,‡ | 1-15 мг | 8 мг перорально на ночь | Классический препарат с сильной активностью Галоперидола деканоат (в РФ не зарегистрирован) выпускается в виде парентеральной формы для в/м введения для создания депо Акатизия и другие ЭПС распространены |
Пимозид (в РФ не зарегистрирован) | 1-10 мг | 3 мг перорально на ночь | Зарегистрирован только для синдрома Туретта |
*Рекомендованная доза типичных нейролептиков предназначена для инициации ответной реакции с возможностью постепенного повышения дозы до необходимой; препараты рекомендуется принимать на ночь. Нет данных об эффективности быстрого повышения дозы препарата. | |||
†Эти препараты доступны в парентеральной форме для в/м введения. | |||
‡Эти препараты доступны в виде раствора для приема внутрь. | |||
ЭПС = экстрапирамидные симптомы; QTc = Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений. | |||
Нейролептики второго поколения
Около 95% всех назначений антипсихотических средств в США приходится на нейролептики II поколения.
Антипсихотики II поколения блокируют дофаминовые рецепторы более селективно, чем обычные антипсихотические препараты, снижая вероятность экстрапирамидальных (двигательных) побочных эффектов. Более прочное связывание с серотонинергическими рецепторами может способствовать антипсихотическому воздействию на положительные симптомы и возникновению побочных эффектов НВП (нейролептиков второго поколения).
Кроме прочего, АНЛ оказывают следующие эффекты:
Усиливают проявления позитивных симптомов
В большей степени, по сравнению с типичными нейролептиками, уменьшают проявления негативных симптомов (хотя этот вопрос еще обсуждается)
В меньшей степени вызывают когнитивное притупление
Меньше вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов (включая гораздо меньший риск поздней дискинезии)
Очень незначительно, если вообще повышают уровень пролактина (кроме рисперидона, который повышает уровень пролактина так же, как и типичные нейролептики)
Могут генерировать метаболический синдром с инсулинорезистентностью, увеличением веса и гипертонией.
Может показаться, что антипсихотики II поколения могут ослаблять негативные симптомы, потому что они имеют меньшую вероятность развития паркинсонических побочных эффектов, чем традиционные нейролептики.
Клозапин – первый и единственный представитель группы АНЛ, который доказал свою эффективность у 50% пациентов с резистентностью к типичным нейролептикам. Клозапин снижает негативные симптомы, склонность к суициду, практически не вызывает двигательные нарушения, обладает минимальным риском развития поздней дискинезии, но обладает рядом других побочных действий, включая седацию, гипотонию, тахикардию, увеличение веса тела, сахарный диабет 2-го типа и гиперсаливацию. Он также может провоцировать развитие судорог в зависимости от дозы. Наиболее серьезным побочным эффектом является агранулоцитоз, который может возникнуть у 1% пациентов. Следовательно, в США требуется постоянный мониторинг лейкоцитов (проводится каждую неделю в течение первых 6 месяцев и каждую вторую неделю после этого, через год - 1 раз в месяц),и препарат клозапин, как правило, назначается пациентам, которые неадекватно реагировали на другие лекарства.
Новые АНЛ (см. таблицу Нейролептики второго поколения [Second-Generation Antipsychotics]) обладают некоторыми преимуществами перед клозапином без риска развития агранулоцитоза и более предпочтительны по сравнению с традиционными нейролептиками для лечения острых эпизодов и профилактики рецидивов. Тем не менее, как показало крупное продолжительное контролируемое клиническое исследование, степень купирования симптомов на фоне любого из четырех АНЛ (оланзапина, рисперидона, кветиапина, зипрасидона) была не выше, чем на фоне перфеназина (типичного антипсихотического препарата, обладающего антихолинергическим действием). В исследовании с последующим наблюдением, досрочно прекративших участие в исследовании больных рандомизировали в одну из 3 групп АНЛ или в группу клозапина; это исследование показало явное преимущество клозапина перед другими АНЛ. Таким образом, клозапин можно считать единственным эффективным препаратом для лечения больных с резистентностью к традиционным антипсихотикам или другим АНЛ. Тем не менее клозапин используется недостаточно, вероятно, из-за более низкой переносимости и необходимости постоянного мониторинга крови.
Люматеперон является новейшим антипсихотическим препаратом второго поколения для лечения шизофрении у взрослых. Он, как представляется, улучшает психосоциальную функцию с меньшим количеством метаболических и моторных побочных эффектов. Его не следует назначать пожилым пациентам с психозом на фоне деменции, у которых он приводит к повышенному риску смерти. Другие побочные эффекты включают седацию и ксеростомию.
Нейролептики второго поколения*
Лекарственный препарат | Диапазон доз | Обычная доза для взрослых | Комментарии† |
|---|---|---|---|
Арипипразол | 10–30 мг перорально | 15 мг перорально | Частичный агонист дофамин-2 рецепторов Низкий риск развития метаболического синдрома |
Азенапин | 5-10 мг сублингвально 2 раза в день | 10 мг сублингвально 2 раза в день | Принимается сублингвально, в течение последующих 10 минут нельзя употреблять пищу (таблетки не следует проглатывать) |
Брекспипразол | 2-4 мг перорально | 2-4 мг перорально | Частичный агонист дофамин-2 рецепторов Низкий риск развития метаболического синдрома Помогает при большой депрессии Дозу титруют с
|
Карипразин | 1,5–6 мг перорально | 3-6 мг перорально | Низкий риск развития метаболического синдрома Наиболее частые побочные эффекты: сонливость, расстройства желудка Дозу титруют с
|
Клозапин | 150–450 мг перорально 2 раза в день | 400 мг перорально на ночь | Первый SGA (антипсихотический препарат второго поколения) Единственный с доказанной эффективностью у пациентов с резистентностью к другим нейролептикам Необходим постоянный мониторинг количества лейкоцитов, т к высок риск развития агранулоцитоза Высокий риск развития судорог и метаболического синдрома |
Илоперидон (в РФ не зарегистрирован) | 1-12 мг перорально 2 раза в день | 12 мг перорально 1 раз в день | Из-за возможного ортостатического коллапса, в начале приема оптимальная доза достигается постепенным прибавлением в течение 4 дней |
Люматеперон | 40-60 мг в день | 42 мг перорально 1 раз в день | Вероятная антагонистическая активность на центральных серотониновых 5-HT2A-рецепторах и постсинаптическая антагонистическая активность на центральных дофаминовых D2-рецепторах Снижение риска развития двигательных и метаболических побочных эффектов Противопоказан пожилым пациентам с обусловленным деменцией психозом |
Луразидон | 40-160 мг перорально 1 раз в день | 80 мг перорально 1 раз в день | Принимают 1 раз в день во время еды Больным с печеночной недостаточностью следует принимать более низкие дозы |
Оланзапин | 10-20 мг перорально на ночь | 15 мг перорально на ночь | Наиболее частые побочные действия: Сонливость, метаболический синдром и головокружение |
Палиперидон | 3-12 мг перорально на ночь | 6 мг перорально на ночь | Метаболит рисперидона Аналог рисперидона |
Пимавансерин | 34 мг в день | 34 мг перорально на ночь | Антагонист 5НТ2а; он был протестирован и одобрен для лечения психотических расстройств при болезни Паркинсона |
Кветиапин | 150-375 мг перорально 2 раза в день Пролонгированного действия: 400-800 мг перорально перед сном | 200 мг перорально 2 раза в день | Низкая активность позволяет расширить диапазон дозировок Может вызывать метаболический синдром Не обладает антихолинэргическим эффектом Необходимо титрование дозы за счет блокады alpha-2 рецепторов Дозировка два раза в день необходима для препаратов с немедленным высвобождением; препараты с замедленным высвобождением даются 1 раз в день перед сном |
Рисперидон | 4-10 мг перорально на ночь | 4 мг перорально на ночь | Может вызывать экстрапирамидные симптомы в дозах > 6 мг, повышение (степень зависит от дозы) уровня пролактина или метаболический синдром |
Зипрасидон | 40-80 мг перорально 2 раза в день | 80 мг перорально 2 раза в день | Ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, возможно с антидепрессивными эффектами Самый короткий период полувыведения из организма среди новых препаратов Требует двукратного приема в сутки с пищей Доступна парентеральная форма для в/м введения Низкий риск развития метаболического синдрома |
*Рекомендуется мониторинг метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа для этих групп нейролептиков. | |||
†Все АНЛ связаны с повышением смертности пациентов пожилого возраста с деменцией. | |||
АНЛ = атипичные нейролептики (нейролептики второго поколения); WBC = количество лейкоцитов. | |||
Более новые антипсихотики второго поколения (SGA) очень сходны по эффективности, но отличаются по побочным эффектам, поэтому выбор этих препаратов основывается на других их характеристиках и индивидуальной реакции пациента. К примеру, оланзапин, который сравнительно часто оказывает седативное действие, можно назначать больным с выраженной ажитацией или бессонницей. Препараты с менее выраженным седативным действием лучше назначать больным с сильной вялостью. Обычно для оценки полной эффективности и профиля побочных эффектов требуется от 4 до 8 недель После стабилизации острых симптомов начинается поддерживающее лечение. Для этого обычно используют тот же препарат, но в меньшей дозе. Арипипразол, оланзапин и рисперидон выпускаются также в форме инъекций с пролонгированным действием.
Основные побочные эффекты нейролептиков 2-го поколения: увеличение веса тела, гиперлипидемия и повышение риска развития сахарного диабета 2-го типа. Таким образом, перед началом курса АНЛ всех больных необходимо проверить на наличие факторов риска, включая предрасположенность к развитию диабета, определить вес тела, окружность талии, измерить артериальное давление, уровень глюкозы в плазме крови натощак и липидный профиль. При высокой вероятности развития метаболического синдрома лучше применять зипрасидон или арипипразол. Пациенту и членам семьи следует рассказать о первых симптомах и признаках диабета: полиурия, полидипсия, потеря веса, диабетический кетоацидоз (тошнота, рвота, обезвоживание, частое дыхание, затуманенность сознания). Кроме того, всех больных, начинающих прием АНЛ, необходимо проконсультировать по режиму питания и физической активности. Всем пациентам, принимающим ААП (атипичные антипсихотики), требуется периодический мониторинг веса, индекса массы тела и уровня глюкозы в плазме натощак и направление на специальное обследование, если у них развивается гиперлипидемия или диабет 2 типа.
Иногда полезно сочетание антипсихотического средства с другим препаратом (1). К этим лекарственным средствам относятся:
Антидепрессанты/селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
Другие нейролептики
Литий
Бензодиазепины
Разрабатываются новые лекарственные препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы, такие как ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 и другие (2).
Антипсихотические препараты длительного действия
Некоторые традиционные нейролептики и нейролептики второго поколения выпускаются в форме препаратов длительного накопительного действия (см. таблицу Антипсихотические препараты накопительного действия [Depot Antipsychotic Drugs]). Эти препараты используют для обеспечения соблюдения назначенного режима лечения. Они полезны в тех случаях, когда больные не в состоянии принимать ежедневно таблетки по причине дезорганизации, индифферентности или отрицания болезни.
Депонируемые антипсихотические препараты
Лекарственный препарат * | Дозировка | Пиковый уровень† |
|---|---|---|
Арипипразол, инъекции длительного действия | 300–400 мг ежемесячно | 5-7 дней |
Флуфеназина деканоат (в РФ не зарегистрирован) | 12,5-50 мг каждые 2-4 недели | 1 день |
Флуфеназина энантат (в РФ не зарегистрирован) | 12,5-50 мг каждые 1-2 недели | 2 дня |
Галоперидола деканоат (в РФ не зарегистрирован) | 25–150 мг каждые 28 дней (приемлемый диапазон 3–5 недель) | 7 дней |
Памоат оланзапина‡ (в РФ не зарегистрирован) | 210-300 мг каждые 2 недели или 300-405 мг каждые 4 недели | 7 дней |
Палиперидон | 234 мг в 1-й день; 156 мг на 8-й день; затем 117 мг 1 раз в месяц (диапазон доз 39-234 мг в месяц), начиная 5 недель спустя | 13 дней |
Рисперидон в микрогранулах§ (в РФ не зарегистрирован) | 12,5–50 мг каждые 2 недели | 35 дней |
*Препараты вводятся в/м с использованием техники Z-track. | ||
†Время достижения максимальной концентрации после однократного введения препарата. | ||
‡Памоат оланзапина (в РФ не зарегистрирован) в редких случаях может иметь значительный седативный эффект, поэтому пациентов нужно наблюдать в течение 3 часов после инъекции. | ||
§Учитывая, что между первой инъекцией и достижением эффективной концентрации в крови проходит 3 недели, пациентам следует продолжать принимать пероральные нейролептики в течение 3 недель после первой инъекции. Перед начало внутримышечного лечения рекомендуется оценить переносимость лечения с помощью перорального приема рисперидона. | ||
Побочные действия антипсихотических препаратов
Традиционные нейролептики у пациентов с судорогами или с повышенным риском возникновения судорог вызывают ряд побочных эффектов, таких как седация, когнитивные расстройства, дистония и мышечная ригидность, тремор, повышение концентрации пролактина (вызывающее галакторею), увеличение массы тела и снижение судорожного порога (информацию по лечению побочных эффектов см. в таблице Лечение острых побочных эффектов от антипсихотических препаратов [Treatment of Acute Adverse Effects of Antipsychotics]). Акатизия (двигательное беспокойство) доставляет особенно много неприятностей и может стать одной из причин, по которой больные пропускают прием препарата; для её лечения можно использовать пропранолол.
Нейролептики второго поколения менее часто вызывают экстрапирамидальные (моторные) побочные эффекты, включающие позднюю дискинезию, однако они могут возникнуть. Метаболический синдром (избыточное образование жировой ткани, резистентность к инсулину, дислипидемия и гипертония) значительно более выражен при использовании АНЛ.
Купирование острых побочных действий антипсихотических препаратов
Симптомы | Лечение | Примечания |
|---|---|---|
Острые дистонические реакции (спазм взора, кривошея) | Бензатропин 2 мг внутривенно или в/м (повторная инъекция 1 раз через 20 минут) - в РФ не зарегистрирован Дифенгидрамин 50 мг в/в или в/м каждые 20 минут, в общей сложности 2 дозы | Для профилактики дистонии можно комбинировать нейролептик с бензтропином в дозе 2 мг внутрь. |
Дистония гортани | Лоразепам 4 мг внутривенно в течение 10 минут, затем 1-2 мг внутривенно медленно при необходимости до 2 доз | Может потребоваться интубация трахеи. |
Акинезия, тяжелый паркинсоноподобный тремор, брадикинезия | Бензатропин 1-2 мг перорально 2 раза в день (в РФ не зарегистрирован) Дифенгидрамин 25-50 мг перорально 3 раза в день | У пациентов с акинезией следует рассмотреть вопрос отмены антипсихотического препарата с переходом на аналог с меньшей дозировкой. |
Акатизия (в сочетании с другими экстрапирамидальными симптомами) | Амантадин 100-150 мг перорально 2 раза в день Бензатропин 1-2 мг перорально 2 раза в день (в РФ не зарегистрирован) Бипериден 1-4 мг перорально 2 раза в день Проциклидин 2,5-10 мг перорально 2 раза в день Пропранолон 10-30 мг перорально 3 раза в день Тригексифенидил 2-7 мг перорально 2 раза в день или 1-5 мг перорально 3 раза в день (или, в форме с замедленным высвобождением, 2-7 мг 2 раза в день) | Причинно-значимый препарат следует прекратить или использовать более низкую дозу. |
Акатизия в сочетании с повышенной тревожностью | Лоразепам 1 мг 3 раза в день перорально Клоназепам 0,5 мг 2 раза в день перорально | — |
Поздняя дискинезия – принудительные движения, которые чаще всего проявляются вытягиванием губ, языка, шевелением пальцев, извиванием рук и ног, или другими движениями. У пациентов, принимающих обычные нейролептики, частота развития поздней дискинезии составляет 5% на каждый год приема препарата, и это показатель значительно ниже при использовании НВП. Примерно в 2% поздняя дискинезия приводит к серьезным двигательным нарушениям. У некоторых больных поздняя дискинезия сохраняется даже после отмены препарата. Учитывая риски, всех больных, получающих продолжительный поддерживающий курс лечения, следует обследовать как минимум каждые 6 месяцев. Такие инструментов оценки, как Шкала патологических непроизвольных движений Abnormal Involuntary Movement Scale, следует использовать для более точного отслеживания изменений с течением времени. Пациентам с шизофренией, которые продолжают нуждаться в антипсихотическом лекарственном препарате, могут быть предписаны клозапин или кветиапин, которые являются антипсихотиками II поколения. Валбеназин, ингибитор везикулярного переносчика моноаминов 2, недавно был одобрен для лечения поздней дискинезии. Начальная доза составляет 40 мг 1 раз в день и, при отсутствии дисфункции печени, через 1 неделю повышается до 80 мг 1 раз в день. Наиболее серьезными побочными эффектами являются гиперчувствительность, сонливость, синдром удлиненного интервала QT и паркинсонизм.
Нейролептический злокачественный синдром – редкое, но потенциально фатальное нежелательное расстройство, которое характеризуется ригидностью, лихорадкой, вегетативной нестабильностью и повышением креатинкиназы.
Шкала оценки принудительного двигательного расстройства
До или после завершения подсчета баллов, клиницист должен сделать следующее:
| ||
Оцените каждый пункт баллами от 0 до 4 (по самому серьезному из наблюдаемых проявлений):
Движения, которые происходят только при активации дается на 1 балл меньше, чем те, которые происходят спонтанно. | ||
Категория | Параметр | Диапазон возможных баллов |
Мимика и движения рта | Мимическая мускулатура | 0 1 2 3 4 |
Губы и околоротовая область | 0 1 2 3 4 | |
Челюсти | 0 1 2 3 4 | |
Язык | 0 1 2 3 4 | |
Движения конечностей | Руки | 0 1 2 3 4 |
Ноги | 0 1 2 3 4 | |
Движения туловища | Шея, плечи и бедра | 0 1 2 3 4 |
Общее заключение | Степень тяжести патологических движений | 0 1 2 3 4 |
Ограничение способностей из-за навязчивых движений | 0 1 2 3 4 | |
Озабоченность пациента навязчивыми движениями (0 = не озабочен; 4 = тяжелый дистресс) | 0 1 2 3 4 | |
Adapted from Guy W: ECDEU [Early Clinical Drug Evaluation Unit] Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville (MD), National Institute of Health, Psychopharmacology Research Branch, 1976. Copyright 1976 by US Department of Health, Education and Welfare. | ||
Справочные материалы по нейролептикам
1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624
2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870
