Поликистозная болезнь почек (ПБП) – это наследственное заболевание с формированием почечных кист, вызывающее постепенное увеличение обеих почек, иногда прогрессирующее до почечной недостаточности. Почти все формы вызваны семейной генетической мутацией. Клинические проявления включают боли в боку и в области живота, гематурию и артериальную гипертензию. Диагноз устанавливается с помощью КТ или УЗИ. Лечение симптоматическое до стадии почечной недостаточности, а после необходим диализ или трансплантация почки.
(См. также Обзор кистозной болезни почек (Overview of Cystic Kidney Disease)).
Этиология АДПБП
Наследование поликистозной болезни почек (ПБП)
Аутосомно-доминантное наследование
Рецессивный
Единичные случаи (редко)
Распространенность аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (АДПБП) составляет 1/1000 и насчитывает около 5% пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТСЗП), требующей заместительной почечной терапии. Клинические проявления редко наступают до достижения взрослого возраста, но наблюдается полная пенетрантность; все пациенты старше 80 лет имеют некоторые клинические проявления.
Напротив, аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек встречается редко, ее распространенность 1/10000. Она часто вызывает почечную недостаточность в детстве.
В 86–96% случаев АДПБП вызвана мутациями в гене PKD1 на 16-й хромосоме, который кодирует белок полицистин 1; большинство остальных случаев вызваны мутацией в гене PKD2 на 4-й хромосоме, который кодирует полицистин 2. Некоторые семейные случаи не связаны ни с одним из этих локусов.
Патофизиология АДПБП
Полицистин 1 регулирует адгезию и дифференцировку эпителиальных клеток канальцев; полицистин 2 может работать как ионный канал с мутациями, вызывающими секрецию жидкости в кистах. Мутации этих белков могут изменять функцию почечных ресничек, что позволяет клеткам канальцев реагировать на скорость потока мочи. Ведущая гипотеза предполагает, что пролиферация клеток канальцев и дифференцировка связаны со скоростью потока мочи, и цилиарная дисфункция может, таким образом, приводить к кистозной трансформации.
Вазопрессин способствует росту клеток и секреции жидкости через путь циклического АМФ, что приводит к увеличению размера и количества кист при поликистозе почек.
На ранних стадиях заболевания происходит дилатация канальцев и медленное наполнение их гломерулярным фильтратом. В результате канальцы отделяются от функционирующих нефронов и наполняются жидкостью в результате ее секреции, а не фильтрации, формируя кисты. Могут развиваться кровоизлияния в полость кист, в результате чего появляется гематурия. Пациенты также подвержены более высокому риску развития острого пиелонефрита, инфицирования кист и образованию мочевых камней (в 20%). В результате неизвестных механизмов развивается сосудистый склероз и интерстициальный фиброз и обычно поражает менее 10% канальцев; тем не менее почечная недостаточность развивается у 35–45% пациентов в возрасте до 60 лет.
Внепочечные проявления встречаются часто:
Кисты печени присутствуют у большинства пациентов, они обычно не влияют на функцию печени.
У пациентов также часто встречаются панкреатические и кишечные кисты, дивертикулы толстой кишки, паховые грыжи и грыжи передней брюшной стенки.
Пороки клапанов сердца (чаще всего пролапс митрального клапана и аортальная регургитация) могут быть обнаружены с помощью ЭХО-КГ у 25–30% пациентов, другие заболевания клапанов могут быть связаны с нарушениями обмена коллагена.
Аортальная регургитация вследствие расширения корня аорты в результате артериальных изменений стенок сосудов (включая аневризму аорты).
Встречаются аневризмы коронарных артерий.
Аневризмы сосудов головного мозга присутствуют примерно у 4% молодых взрослых и до 10% у пациентов пожилого возраста. Разрыв аневризмы случается в 65–75% случаев, обычно в возрасте до 50 лет; факторы риска включают семейный анамнез наличия аневризм или их разрыва, крупных аневризм и плохо контролируемой артериальной гипертензии.
Симптомы и признаки АДПБП
Аутосомно-доминантное поликистозное заболевание почек, как правило, изначально протекает бессимптомно; у половины пациентов заболевание и в дальнейшем протекает без симптомов, не приводя к почечной недостаточности, и никогда не диагностируется. Большинство пациентов, у которых развиваются клинические признаки заболевания, на момент их манифестации достигают возраста 20–30 лет.
Клиническая картина включает боли в нижне-боковой области, в области живота и в нижней части спины, вызванные ростом кисты и симптомами инфекции. Если возникает приступ острой боли, то он, как правило, вызван кровоизлиянием в кисту или прохождением камня. Лихорадка является типичным симптомом для острого пиелонефрита; прорыв кист в забрюшинное пространство иногда сопровождается лихорадкой, которая может длиться в течение нескольких недель. Кисты печени могут вызывать боль в правом верхнем квадранте, если они растут и инфицируются.
Пороки клапанов сердца редко проявляются клиническими симптомами, но иногда вызывают сердечную недостаточность и требуют замены клапана.
Мозговые аневризмы до разрыва могут не проявлять себя, но могут быть причиной головных болей, тошноты, рвоты и дефицита черепно-мозговых нервов; эти клинические проявления свидетельствуют о необходимости срочного вмешательства.
Симптомы неспецифичны и включают гематурию и артериальную гипертензию (каждый из этих симптомов встречается примерно в 40–50% случаев). У 20% пациентов отмечается субнефротическая протеинурия (< 3,5 г/24 часа у взрослых). Анемия встречается реже, чем при других типах хронической болезни почек, в основном, потому что продукция эритропотеина сохраняется. На более поздних стадиях заболевания почки могут значительно увеличиться в размере и пальпироваться, вызывая полноту в верхней части живота и сбоку.
Диагностика АДПБП
Ультразвуковое исследование
Иногда КТ или МРТ или генетическое исследование
Диагноз поликистоз почек можно заподозрить у пациентов со следующими признаками:
Семейный анамнез заболевания
Типичная клиническая картина
Случайно выявленные при визуализирующих методах исследования кисты
Необходимо консультировать пациентов до назначения диагностических процедур, особенно при бессимптомном течении. Например, многие авторитетные специалисты не рекомендуют обследование молодых пациентов с отсутствием симптомов, потому что в этом возрасте не существует эффективного болезнь-модифицирующего лечения, а диагностика оказывает потенциальное негативное влияние на настроение и получение полиса страхования жизни на выгодных условиях.
Диагноз обычно устанавливается с помощью методов визуализации, демонстрирующих распространенные и билатеральные кистозные изменения в почках, которые как правило увеличены и имеют "изъеденный молью" вид из-за кист, которые замещают функциональную ткань. Эти изменения развиваются с возрастом и редко обнаруживаются у молодых пациентов.
Первым исследованием обычно проводится УЗИ. У пациентов с семейным анамнезом АДПКП, ультразвуковые критерии (основанные на возрасте и количестве почечных кист) используются для диагностики или исключения АДПКП. Визуализирующие критерии у пациентов с отрицательным или неизвестным анамнезом не установлены. После установления диагноза АДПКП часто выполняют КТ или МРТ. Для выявления кист КТ и МРТ более чувствительны, чем ультразвук, и могут быть полезны в сомнительных случаях, а также для измерения объема кист и почек, что может иметь прогностическое значение.
Проводятся общий анализ мочи, функциональные почечные пробы и общий анализ крови, однако их результаты неспецифичны.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
© Springer Science+Business Media
В анализе мочи можно определить умеренную протеинурию и микроскопическую или макроскопическую гематурию. Макрогематурия может быть вызвана сместившимся камнем или кровоизлиянием из разорвавшейся кисты. Пиурия часто возникает даже без бактериальной инфекции; таким образом, диагностика инфекции должна подтверждаться результатами бакпосева и клиническими данными (например, дизурией, лихорадкой, болями в боку), а также данными анализа мочи. Изначально, уровни азота мочевины крови и креатинина нормальные или только слегка повышены, особенно при наличии артериальной гипертензии. Иногда в общем анализе крови выявляется полицитемия.
Пациентам с симптомами мозговой аневризмы требуется КТ высокого разрешения или МР-ангиография. Тем не менее, большинство экспертов не рекомендуют проведение рутинного обследования для диагностики аневризм сосудов головного мозга у бессимптомных пациентов. Рациональный подход предполагает проводить скрининговое обследование тех пациентов с аутосомально-доминантной поликистозной болезнью почек, которые имеют в семейном анамнезе случаи геморрагического инсульта и аневризмы сосудов головного мозга.
Генетическое исследование для определения генных мутаций при поликистозной болезни почек в настоящее время проводится в любом из следующих случаев:
Пациентам с подозрением на ПБП и без известного семейного анамнеза
Пациентам с сомнительными результатами визуализирующих методов исследования
Наиболее молодым пациентам (например, возраст моложе 30 лет, для которых результаты визуализирующих методов исследования часто сомнительные)
Генетическое консультирование рекомендовано родственникам пациентов с АДПБП 1-й степени родства.
Лечение АДПБП
Контроль за осложнениями (например, гипертонией, инфекциями, почечной недостаточностью)
Поддерживающие меры
Подавление вазопрессина или антагонизм к нему
Необходим строгий контроль гипертензии. Как правило, используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина. Помимо возможности контролировать уровень артериального давления, эти препараты помогают блокировать ангиотензин и альдостерон – факторы роста, которые способствуют рубцеванию почек и утрате функции почек. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) должны быть пролечены в кратчайшие сроки. Чрескожная аспирация содержимого кист помогает облегчить сильную боль, обусловленную кровоизлиянием или компрессией, но не оказывает влияния на долгосрочный результат. Нефрэктомию выполняют для облегчения тяжелых симптомов в результате значительного увеличения почки (таких, как боль, гематурия) или рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей.
Пациентам, у которых развивается хроническая почечная недостаточность, требуется гемодиализ, перитонеальный диализ или трансплантация почки. АДПБП не рецидивирует в трансплантате.
Поддерживающие меры включают увеличение потребления жидкости (особенно воды) для подавления выделения вазопрессина (даже если только частично) у пациентов, которые могут безопасно выдерживать нагрузку.
Толваптан – антагонист рецепторов вазопрессина 2 – это новый препарат, который может быть эффективным в лечении пациентов с АДПБП (1, 2). Согласно наблюдениям, толваптан замедляет увеличение размеров почек и снижение их функции, однако это может сопровождаться нежелательными явлениями в связи с диурезом свободной воды (например, жаждой, полидипсией, полиурией), что может затруднить соблюдение режимов приема препарата. Как сообщалось, прием толваптана является причиной тяжелой печеночной недостаточности, и поэтому противопоказан пациентам с выраженной печёночной недостаточностью или травмой. Толваптан может быть особенно полезен при лечении пациентов с высоким риском быстрого прогрессирования заболевания почек. Перед началом приема толваптана рекомендуется консультация эксперта из-за его потенциальных побочных эффектов. Применение толваптана на детях не было изучено и не рекомендуется в возрасте < 18 лет.
У детей с АДПБП раннее использование правастатина может замедлить прогрессирование структурного заболевания почек (3).
Справочные материалы по лечению
1. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O: Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 367(25):2407-2418, 2012. doi: 10.1056/NEJMoa1205511
2. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O: Tolvaptan in later-stage autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 16;377(20):1930-1942, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1710030
3. Cadnapaphornchai MA, George DM, McFann K, et al: Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 9(5):889-896, 2014.
Прогноз при АДПБП
Почечная недостаточность к 60 годам развивается у 35–45% пациентов с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек (АДПБП). К 75 годам 50–75% пациентов нуждаются в почечной заместительной терапии (диализ или трансплантация). В среднем, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается примерно на 5 мл/минута/год после четвертого десятилетия жизни. Существуют следующие предпосылки к более быстрому прогрессированию почечной недостаточности:
Более молодой возраст на момент установления диагноза
Мужской пол
PKD1 генотип
Значительное или быстрое увеличение почек в размерах
Макрогематурия
Негроидная раса
Увеличение протеинурии
Измерения размеров кисты и почки часто являются прогностическими для риска прогрессирования хронической болезни почек и терминальной стадии почечной недостаточности еще до появления изменений в результатах рутинных лабораторных исследований. Например, размеры кист и почек являются более точными предикторами риска развития хронической болезни почек на 8 лет вперед, чем возраст, степень протеинурии, уровень мочевины в сыворотке крови или креатинин. Размер почек является самым важным предиктором прогрессирования заболевания, в частности, общий объем почек > 1500 мл (1).
Повышение фосфатурического гормона – фактора роста фибробластов 23 (FGF) ассоциировалось с увеличением размера почек и среднегодовой частоты снижения расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), но, что интересно, не увеличило прогнозируемого риска прогрессирования заболевания (2).
АДПБП не повышает риск рака почки, но если у пациента с АДПБП развивается рак почки, он чаще бывает двусторонним. Рак почки редко является причиной смерти. Пациенты обычно умирают от сердечной патологии (иногда клапанной), диссеминированной инфекции или разрыва аневризмы.
Справочные материалы по прогнозам
1. Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al: Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 18;354(20):2122-2130, 2006. doi: 10.1056/NEJMoa054341
2. Chonchol M, Gitomer B, Isakova T, et al: Fibroblast growth factor 23 and kidney disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 12(9):1461-1469, 2017. doi: 10.2215/CJN.12821216
Основные положения
Аутосомно-доминантный поликистоз почек развивается примерно у 1 человека из 1000.
Около половины пациентов не имеют никаких проявлений, а у другой половины отмечается постепенное развитие таких симптомов, как боль в спине или животе, гематурия и/или артериальная гипертензия, начиная, как правило, с возраста до 30 лет. У пациентов в возрасте до 60 лет в 35-45% случаев развивается почечная недостаточность.
Экстраренальные проявления являются частыми и включают в себя формирование аневризм сосудов головного мозга и коронарных артерий, заболевания клапанного аппарата сердца, а также формирование кист в печени, поджелудочной железе и кишечнике.
Диагностика ПБП проводится на основании методов визуализации и клинических данных; у пациентов без семейного анамнеза или с неубедительными результатами визуализации, либо у молодых пациентов, где результаты могут повлиять на решение о пригодности донора почки, проводится генетическое тестирование. Из-за различных последствий до получения генетического тестирования рекомендуется проконсультироваться с экспертом.
Рутинное обследование не проводят бессимптомным пациентам с целью выявления AДПБП, или бессимптомным пациентам с AДПБП для выявления аневризм сосудов головного мозга.
Следует организовать генетическую консультацию родственникам 1-й степени пациентов с АДПБП.
Следует назначать ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина при гипертонии, а также с целью предотвращения образования почечных рубцов и дисфункции почек. Следует проводить лечение других осложнений в случае их возникновения, а также следует рассмотреть возможность использования толваптана.
