Подагра

Первые приступы обычно протекают с вовлечением только одного сустава и продолжаются несколько дней. Позднее приступы могут одновременно или последовательно затрагивать некоторые суставы и затягиваться до 3 недель, при отсутствии лечения. Последующие приступы развиваются после все более коротких бессимптомных интервалов. В итоге каждый год могут возникать множественные приступы. Если не начата непрерывная уратснижающая терапия, у пациентов от тофусной подагры вследствие продолжающегося отложения уратов может развиться хронический деформирующий артрит.

Узелковая подагра пальцев

Изображение

© Springer Science+Business Media

Тофусы

Изображение

© Springer Science+Business Media

Пальпируемые тофусы развиваются при подагре, но в редких случаях они могут обнаруживаться и у лиц, никогда не имевших острого подагрического артрита. Они представляют собой папулы или узелки белого или желтого цвета, единичные или множественные. Локализация может быть самой различной, но чаще на пальцах, кистях, стопах, вокруг локтевого отростка локтевой кости или ахиллова сухожилия. Тофусы также могут развиться в почках или других органах и под кожей на ушах. У пациентов, имеющих узелки Гебердена, часто развиваются тофусы внутри них, что нередко отмечается у пожилых женщин, принимающих диуретики. Эти образования чаще всего встречаются у пожилых женщин, принимающих диуретики; они могут резко воспалиться и быть ошибочно диагностированными, как воспалительный остеоартрит. Безболезненные обычно тофусы могут воспаляться и причинять боль, особенно в синовиальной сумке локтевого отростка локтевой кости, зачастую это происходит после небольшой или даже незаметной травмы. Тофусы могут самопроизвольно вскрываться с высвобождением меловидных кристаллических масс уратов. Может произойти инфицирование таких свищевых ходов. Со временем тофусы в суставах и вокруг них могут привести к деформации и вторичному остеоартриту.

Подагрический артрит может вызывать боль, деформацию и ограничение подвижности сустава. Воспаление может быть активным в одних суставах и одновременно стихающим в других. У больных подагрой может развиться уролитиаз с образованием уратных или кальций-оксалатных конкрементов.

Осложнениями подагры могут быть обструкция мочевыводящих путей и инфекции с развитием вторичной тубулоинтерстициальной недостаточности. При отсутствии лечения нарушение функции почек часто приводит к развитию гипертензии или, реже, другим видам нефропатий, уменьшающим выведение уратов, что усиливает отложение уратов в тканях.

Среди пациентов с подагрой распространены сердечно-сосудистые заболевания, обструктивное апноэ сна, неалкогольная жировая болезнь печени и компоненты метаболического синдрома.

При подозрении на подагру следует выполнить артроцентез и анализ синовиальной жидкости. Типичный рецидив у пациента с ранее подтвержденной подагрой не является обязательным условием для проведения артроцентеза, но его следует провести, если есть сомнения в диагнозе или если имеются факторы риска для пациента или какие-либо клинические характеристики, указывающие на инфекционную природу артрита. В некоторых случаях, когда суставная жидкость не может быть получена, диагноз подагры можно обоснованно предположить на основании анамнеза и клинических признаков либо же результатов визуализации; однако необходимо сделать все возможное, чтобы подтвердить наличие кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости из пораженного сустава.

Соли в моче при подагре

Изображение

By permission of the publisher. From Myers S: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Патогномонично для подагры присутствие в синовиальной жидкости игольчатых кристаллов уратов, находящихся в свободном состоянии или фагоцитированных. Синовиальная жидкость во время приступов имеет признаки воспаления (смотрите таблицу Микроскопическое исследование кристаллов в суставах) обычно 2000–100 000 лейкоцитов/мкл и > 80% полиморфноядерных лейкоцитов. Эти результаты в значительной степени сходны с изменениями при инфекционном артрите, который следует исключить с помощью окрашивания по Граму (результат должен быть отрицательным) и посева на флору.

Повышенный уровень уратов в сыворотке крови подтверждает диагноз подагры, но не является ни специфичным, ни чувствительным; по крайней мере у 30% пациентов уровень уратов в сыворотке крови во время острой атаки остается нормальным, что частично объясняется урикозурическими свойствами провоспалительного цитокина, интерлейкина-6 (IL-6) или тем, что внезапное снижение уровня уратов в сыворотке крови спровоцировало обострение. Тем не менее, исходный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови между обострениями болезни отражает общий пул уратов во внеклеточной жидкости. Чтобы определить исходный уровень уратов у пациентов с нововыявленной подагрой, необходимо выполнить измерение 2–3 раза. Количественное определение экскреции мочевой кислоты с мочой для дифференциации между избыточной и недостаточной экскрецией больше не рекомендуется; оно не позволяет предсказать реакцию пациента на аллопуринол или фебуксостат (оба препарата снижают выработку мочевой кислоты). После начала терапии уровень сывороточных уратов может быть низким, но обострения могут продолжаться до тех пор, пока в ткани остаются отложения. Растворение отложений уратов может занять много месяцев после начала терапии.

Для поиска костных эрозий или тофусов могут быть выполнены рентгеновские снимки пораженного сустава, но они не нужны, если диагноз острой подагры уже был установлен на основании анализа синовиальной жидкости, и редко такие снимки указывают на диагноз во время первых вспышек. При артрите с отложением кристаллов пирофосфата кальция иногда могут выявляться рентгенконтрастные отложения в волокнистых хрящах, гиалиновых суставных хрящах (особенно в коленном суставе), или в обоих видах суставов, однако кальциноз можно наблюдать при отсутствии острых атак заболевания.

Для диагностики подагры ультрасонография является более чувствительным методом (хотя ее качество и зависит от врача, который проводит исследование), чем обычная рентгенография. Характерными изменениями являются отложение уратов над суставным хрящом (симптом двойного контура) и бессимптомные тофусы. Эти отклонения могут быть очевидны еще до первой атаки подагры. С помощью двухэнергетической компьютерной томографии (ДЭКТ) также можно выявлять отложения мочевой кислоты, также она может успешно применяться, если диагноз остается неясным на основании данных стандартных клинических исследований и анализов, особенно если не удается выполнить аспирацию и анализ синовиальной жидкости.

Тофус с эрозией

Изображение

Image courtesy of N. Lawrence Edwards, MD.

Подагра среднего пальца ноги

Изображение

Images courtesy of Brian F. Mandell, MD.

Хронический подагрический артрит следует заподозрить у пациентов, имеющих персистирующее заболевание суставов неизвестной этиологии или подкожные или костные тофусы. Рентгенологическое исследование I плюснефалангового сустава или других пораженных суставов может быть полезным. На таких рентгенограммах могут быть видны "штампованные"поражения субхондрального участка кости с пересекающимися границами костной ткани, они наиболее вероятны в 1-м плюснефаланговом суставе; отложения уратов должны достичь диаметра 5 мм и более, прежде чем они станут заметными на рентгенограммах. Суставная щель обычно не претерпевает изменений до самого позднего периода заболевания. Результаты исследований синовиальной жидкости при имеющихся хронических выпотах пораженных суставов обычно являются диагностическими.

Диагностическое УЗИ все чаще используется для обнаружения типичного для кристаллов уратов двойного контура, однако чувствительность метода зависит от УЗИ-специалиста, и окончательная дифференциация с кристаллами пирофосфата кальция может быть более затруднительной.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) эффективны при острых вспышках и обычно хорошо переносятся. Тем не менее, они могут вызывать такие нежелательные явления, как расстройства и кровотечения в желудочно-кишечном тракте, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина и задержка жидкости. У пожилых и дегидратированных пациентов повышен риск развития побочных эффектов, особенно, если в анамнезе имеются заболевания почек. Практически любой НПВС, применяемый в противовоспалительных (высоких) дозах, эффективен и, скорее всего, окажет обезболивающее действие в течение нескольких часов. Чтобы предотвратить рецидив, лечение следует продолжать в течение нескольких дней после исчезновения признаков воспаления.

Колхицин перорально – традиционная терапия, которая вызывает значительное улучшение у некоторых пациентов, если назначается сразу после появления первых симптомов; наиболее эффективным является назначение препарата в течение первых 12-24 часов от начала острого приступа. Через 1 час после приема дозы 1,2 мг можно назначить еще 0,6 мг; боли в суставах обычно уменьшаются через 12–24 ч и иногда полностью исчезают в течение 3–7 дней, но для полного купирования приступа обычно требуется продолжить прием препарата, что может занять некоторое время. Если колхицин переносится хорошо, его прием в дозе от 0,6 до 1,2 мг 1 раз/день может быть продолжен до купирования приступа. Почечная недостаточность и взаимодействие с другими лекарствами, особенно кларитромицином и некоторыми статинами, могут потребовать снижения дозировки или применения других методов лечения. Расстройство желудка и диарея являются частыми нежелательными эффектами.

Внутривенный колхицин больше не доступен в США.

Для купирования острых приступов используются кортикостероиды. Весьма эффективна аспирация выпота из пораженного сустава с последующим введением кристаллической суспензии глюкокортикоидов, особенно при моноартикулярном поражении; в данном случае используется преднизолона тебутат в дозе от 4 до 40 мг или преднизолона ацетат в дозе от 5 до 25 мг в зависимости от размеров пораженного сустава. Пероральный преднизон (около 0,5 мг/кг один раз в день), кортикостероиды внутривенно или внутримышечно, или однократная доза адренокортикотропного гормона (АКТГ) 80 ЕД внутримышечно эффективны, особенно если в процесс вовлечено несколько суставов. Как и при использовании НПВП, лечение глюкокортикоидами необходимо продолжить в течение нескольких дней после полного купирования приступа, чтобы предотвратить рецидив.

Если монотерапия неэффективна или дозы (например, НПВП) ограничены в связи с токсичностью, то колхицин можно комбинировать с НПВП или кортикостероидами.

В дополнение к НПВП или глюкокортикоидам можно назначать другие анальгетики, покой и иммобилизацию пораженного сустава. Если при возникновении острой вспышки пациенты уже принимают препараты, снижающие уровень уратов, то их прием следует продолжить в той же дозировке; коррекция дозы откладывается до момента полного купирования вспышки. Нет противопоказаний для начала урато-понижающей терапии во время острого приступа, если проводится соответствующая противовоспалительная терапия.

Если кортикостероиды, колхицин и НПВП противопоказаны или не эффективны, то могут быть использованы антагонисты IL-1 (интерлейкина-1), такие как анакинра. Анакинра может значительно ускорить разрешение приступа и сократить время пребывания в больнице для пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, ограничивающими использование других лекарственных средств. Анакинру обычно вводят по 100 мг один раз в день подкожно до тех пор, пока симптомы не разрешатся. Анакинра имеет преимущество в том, что не влияет на уровень глюкозы или функцию почек, не вызывает задержку жидкости и может быть использована у пациента с активной инфекцией, который получает соответствующее лечение. Из-за практических соображений (например, стоимости) в амбулаторных условиях анакинра для лечения острых вспышек подагры, как правило, не используется.

Частота острых приступов снижается при приеме 0,6 мг колхицина один или два раза в день (максимум 1,2 мг в день в зависимости от переносимости пациентом и функции почек). При первых намёках на обострение две дополнительно принятые таблетки колхицина в дозе 0,6 мг каждая могут остановить его. Если пациент принимает профилактические дозы колхицина и принимал более высокие дозы колхицина для лечения острого приступа в течение последних 2 недель, то вместо него для попытки купировать приступ необходимо назначить НПВС или кортикостероид.

При длительном приеме колхицина может развиться обратимая нейропатия и/или миопатия. Такое состояние чаще возникает у пациентов с почечной недостаточностью, а также у пациентов, принимающих определенные статины или макролиды, но в редких случаях может возникнуть у пациентов, не имеющих ни одного из этих факторов риска.

Частота обострений также может быть снижена при ежедневном приеме низких доз НПВП, если это позволяет почечная функция. Из-за потенциального побочного действия хроническое применение кортикостероидов не является идеальной профилактической терапией.

Колхицин, НПВП и кортикостероиды не замедляют прогрессирования поражений суставов, обусловленных отложением тофусов, поскольку они не снижают уровень уратов в сыворотке. Повреждение суставов можно предотвратить, а если оно уже есть, то его можно обратить вспять с помощью препаратов, снижающих уровень уратов в сыворотке крови. Тофусные отложения рассасываются при снижении уровня сывороточных уратов или растворяются при заместительной терапии уриказой. Поддержание уровня мочевой кислоты в сыворотке крови ниже точки насыщения (целевой уровень обычно составляет < 6 мг/дл [< 0,35 ммоль/л] в конечном счете уменьшит частоту обострений острого артрита по мере растворения отложений. Такое снижение обеспечивается:

• Блокированием продукции уратов с помощью ингибиторов ксантиноксидазы (ИКО) (аллопуринола или фебуксостата).

• Повышением экскреции уратов с помощью урикозурического препарата (пробенецид или лозартан).

• Использование комбинации этих препаратов при тяжелой подагре с тофусами у пациентов с непереносимостью более высоких доз ингибиторов ксантиноксидазы (XOI)

• Повышение экскреции уратов путем преобразования уратов в аллантоин, который является более растворимым и легко экскретируемым, с заместительной терапией уриказой у таких пациентов, как имеющих тяжелую форму тофусной подагры или не отвечающих на другую уратснижающую терапию

Гипоурикемическая терапия показана пациентам, если у них:

• тофусы;

• Признаки поражения суставов подагрой при визуализирующих исследованиях

• Частые или приводящие к инвалидности обострения подагрического артрита (например, > 2 вспышек/год)

• Уролитиаз

• Пациенты с редкими атаками, но у которых уровень мочевой кислоты в сыворотке крови > 9 мг/дл (> 0,5 ммоль/л) или для которых любые вспышки заболевания доставляют определенные трудности

• Множественные коморбидные заболевания (например, пептическая язва, хроническая болезнь почек), которые являются относительными противопоказаниями к назначению препаратов, используемых при острых приступах (НПВП или кортикостероиды)

Гиперурикемию обычно не лечат при отсутствии вспышек подагры или уратного нефролитиаза.

Цель урато-понижающей терапии – снижение уровня уратов в сыворотке. Если тофусы отсутствуют, целесообразным является достижения уровня < 6 мг/дл (0,35 ммоль/л), что ниже уровня насыщения (> 6,8 мг/дл [0,4 ммоль/л] при нормальных показателях температуры тела и рН). С такой стратегией лечения до достижения цели имеются убедительные данные, свидетельствующие о снижении частоты обострений, если уровень уратов в сыворотке крови снижается до < 6 мг/дл. По результатам двух рандомизированных контролируемых исследований установлено, что пациенты с уровнем уратов в сыворотке < 6 мг/дл в значительно меньшем количестве испытывали вспышки подагры, чем пациенты с более высоким уровнем уратов в сыворотке. У пациентов с целевым уровнем уратов в сыворотке крови (< 6 мг/дл), у которых возникали обострения, наблюдалось меньше обострений подагры, чем у пациентов, у которых уровень уратов находился выше этого порогового значения (1).

При наличии пальпируемых тофусов или при наличии выраженной инвалидности из-за образования тофусных отложений целью является более быстрое их растворение, что требует более низкого целевого уровня. Чем ниже уровень уратов в сыворотке, тем быстрее редуцируются тофусы. После предполагаемого полного растворения отложений уровень сывороточных уратов может быть повышен до показателя < 6 мг/дл.

Препараты эффективно снижают уровень уратов в сыворотке крови. Диета с ограничением количества пуринов менее эффективна, однако следует избегать употребления пищи, богатой пуринами, алкоголя (особенно пива) и безалкогольного пива. Ограничение углеводов (особенно кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы) и потеря веса могут снизить уровень уратов в сыворотке, особенно у пациентов с инсулин резистентностью, потому что высокий уровень инсулина подавляет экскрецию уратов. Рекоммендуется потребление молочных продуктов с низким содержанием жира. Поскольку острые приступы обычно развиваются в течение первых месяцев терапии, снижающей уровень уратов, такую терапию следует начинать в сочетании с колхицином или НПВС, принимаемыми один или два раза в день.

Для резорбции тофусов могут потребоваться многие месяцы даже при поддержании низкой концентрации уратов в сыворотке крови. Необходимо периодически измерять уровень уратов в сыворотке крови, обычно ежемесячно для определения необходимой дозы препарата, а затем не реже одного раза в год для подтверждения эффективности терапии или чаще при замене препарата или увеличении веса. Во время обострения у пациента лечение, направленное на снижение уровня уратов, продолжают.

Аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы синтеза уратов, является наиболее часто назначаемой и предпочтительной начальной терапией, снижающей уровень уратов. Мочекислые камни и песок могут растворяться на фоне лечения аллопуринолом. Лечение обычно начинают со 50-100 мг перорально раз в день, дозу можно медленно доводить до 800 мг перорального раз в день. Если однократная суточная доза вызывает желудочно-кишечное расстройство, то ее можно разделить на несколько приемов. Некоторые врачи рекомендуют уменьшить начальную дозу у пациентов с почечной недостаточностью (например, 50 мг перорально один раз в день, если клиренс креатинина < 60 мл/мин/1,73 м²) с целью снижения вероятности развития редких, но тяжелых системных реакций гиперчувствительности; однако данных, которые подтверждают эффективность такого подхода, недостаточно. Точная доза аллопуринола определяется целевым уровнем уратов в сыворотке крови. Чаще всего суточная доза составляет 300 мг, но эта доза является достаточной для снижения уровня мочевой кислоты в крови до < 6 мг/дл (< 0,35 ммоль/л) менее чем у 40% пациентов с подагрой. Абсорбция аллопуринола может снижаться при дозах выше 300 мг, поэтому следует решить вопрос его дробного дозирования (например, разделить на два приема в день).

Побочные эффекты аллопуринола включают умеренные расстройства желудочно-кишечного тракта и сыпь, что может быть предвестником синдрома Стивенса–Джонсона, угрожающего жизни гепатита, васкулита или лейкопении. Нежелательные явления чаще встречаются у больных с нарушением функции почек. Носители аллеля HLA-B*5801 имеют более высокий риск реакций гиперчувствительности при применении аллопуринола, распространенность HLA-B*5801 зависит от расы (2). Таким образом, 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout рекомендует обследовать пациентов юго-восточного азиатского происхождения (например, китайцев ханьского происхождения, корейцев, тайцев) и афроамериканцев на HLA B*5801 и использовать альтернативный медикамент, если при обследовании выявлен данный генетический маркер. Аллопуринол противопоказан пациентам, принимающим азатиоприн или меркаптопурин, так как это может снизить метаболизм этих препаратов и таким образом усилить их иммуноподавляющий и цитолитический эффекты. Уровень трансаминаз может повышаться, поэтому его следует периодически измерять.

Фебуксостат - более дорогостоящий (в США), но мощный ингибитор ксантиноксидазы синтеза уратов. Препарат в особенности показан пациентам, которые не переносят аллопуринол, имеют противопоказания к аллопуринолу или у них аллопуринол недостаточно эффективен. Фебуксостат, по-видимому, предотвращает острые вспышки так же эффективно, как аллопуринол (3). Фебуксостат начинают принимать с 40 мг перорально 1 раз в день и повышают до 80-120 мг перорально 1 раз в день, если уровень уратов не снижается до < 6 мг/дл (< 0,35 ммоль/л). Фебуксостат (как и аллопуринол) противопоказан пациентам, принимающим азатиоприн или меркаптопурин, так как может ухудшить метаболизм этих препаратов. По сравнению с аллопуринолом, фебуксостат увеличивал риск смертности в одном исследовании пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (4), но несколько дополнительных исследований не подтвердили это наблюдение (5). Уровень трансаминаз может повыситься, поэтому его следует периодически измерять.

Пеглотиказа представляет собой пегилированную форму рекомбинантной уриказы. Уриказа - это фермент, отсутствующий у человека, который превращает ураты в аллантоин, который является более растворимым. Пеглотиказа – это дорогое лекарственное средство и используется, в основном, у пациентов с подагрой, у которых другие методы лечения с целью снижения уровня уратов в сыворотке крови оказались неэффективными. Пеглотиказа может также использоваться у пациентов, имеющих большое количество тофусов, которые вряд ли будут растворены в течение приемлемого периода времени с помощью других препаратов, снижающих уровень уратов. Он вводится внутривенно каждые 2-3 недели в течение многих месяцев (обычно не менее 6-9 месяцев) до полного истощения избыточных уратных отложений; часто он снижает уровень уратов в сыворотке крови до < 1 мг/дл (< 0,1 ммоль/л). Пеглотиказа противопоказана пациентам с дефицитом G6PD (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), поскольку это может вызвать гемолиз и метгемоглобинемию. Инфузия пеглотиказы может сопровождаться симптомами, соответствующими анафилаксии. Эффективность доступного в настоящее время препарата ограничена высокой скоростью выработки антител, нейтрализующих лекарственные средства. Отсутствие снижения уровня уратов до < 6 мг/дл (< 0,35 ммоль/л) после инфузии пеглотиказы указывает на вероятное присутствие антител к полиэтиленгликолю (анти-ПЭГ) и повышенный риск будущих аллергических реакций; затем регулярные инфузии прекращают. Чтобы другие препараты, снижающие уровень уратов, не маскировали неэффективность пеглотиказы, другие препараты, снижающие уровень уратов, не следует назначать вместе с пеглотиказой. Тем не менее совместное введение иммунодепрессантов (например, метотрексата) с пеглотиказой может предотвратить развитие нейтрализующих антител.

Урикозурическая терапия эффективна у пациентов с пониженной экскрецией мочевой кислоты (большинство пациентов с гиперурикемией) и нормальной функцией почек, не имевших в анамнезе почечных камней. Пробенецид - единственный урикозурический препарат, доступный в США.

Пробенецид можно использовать в качестве монотерапии, если как аллопуринол так и фебуксостат, противопоказаны либо пациент их не переносит. Пробенецид теряет эффективность при снижении функции почек и обычно его применение нецелесообразно при скорости гломерулярной фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м². Лечение пробенецидом начинают с 250 мг перорально 2 раза в день, при этом дозы увеличиваются по мере необходимости, максимум до 1 г перорально 3 раза в день. Он также эффективен при добавлении к ингибитору ксантиноксидазы.

Антигипертензивный препарат лозартан и фенофибрат, препарат, понижающий уровень триглицеридов, обладают урикозурическим эффектом и их можно использовать для снижения уровня мочевой кислоты у пациентов, у которых есть другие причины для приема этих препаратов. Низкие дозы салицилатов могут уменьшить выведение мочевой кислоты из организма и усугубить гиперурикемию, но лишь незначительно, и их не следует избегать, если иное не показано, как, например, при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Прием жидкости ≥ 3 л/сут желателен для всех больных, особенно для тех, у кого имеется уратный песок или камни.

Ощелачивание мочи с помощью приема калия цитрата (20–40 мЭкв 2 раза в день перорально) или ацетазоламида (500 мг на ночь перорально) также иногда эффективно у пациентов с уролитиазом на фоне стойкого повышения уровня мочевой кислоты, сохраняющимся несмотря на гипоурикемическую терапию и адекватную гидратацию. Однако избыточное ощелачивание мочи может приводить к отложению фосфата кальция и кристаллов оксалата.

Экстракорпоральная ультразвуковая литотрипсия может использоваться для разрушения камней в почках.

Крупные тофусы, расположенные в области нормальной кожи, могут быть удалены хирургическим путем, другие же обычно постепенно рассасываются на фоне адекватной гипоурикемической терапии.

1. 1. Stamp LK, Frampton C, Morillon MB, et al: Association between serum urate and flares in people with gout and evidence for surrogate status: a secondary analysis of two randomised controlled trials. Lancet Rheumatol 4: e53-e60, 2022. doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00319-2

2. 2. Jutkowitz E, Dubreuil M, Lu N, et al: The cost-effectiveness of HLA-B*5801 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the United States. Semin Arth Rheum 46:594-600, 2017. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.009

3. 3. O'Dell JR, Brophy MT, Pillinger MH, et al: Comparative effectiveness of allopurinol and febuxostat in gout management. NEJM Evid 1(3):10.1056/evidoa2100028, 2022. doi: 10.1056/evidoa2100028. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35434725; PMCID: PMC9012032.

4. 4. White WR, Saag KG, Becker MA, et al: Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med 378:1200-1210, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1710895

5. 5. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, et al: Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 396(10264):1745-1757, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32234-0