Обзор аллергических и атопических нарушений (Overview of Allergic and Atopic Disorders)

Реакции 1-го типа (гиперчувствительность немедленного типа) опосредованы IgE. Антиген связывается с IgE (который присоединяется к тканевым базофилам или базофилам крови), запускает высвобождение готовых медиаторов (таких как, гистамин, протеазы, хемотаксические факторы) и синтез других медиаторов (таких как, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, цитокины). Эти медиаторы обеспечивают вазодилатацию; увеличивают проницаемость капилляров; ведут к гиперсекреции слизи, сокращению гладкой мускулатуры, инфильтрации ткани эозинофилами, Т-лимфоцитами хелперами 2-го типа (TH2)-клетками и другими клетками, участвующими в процессе воспаления.

Реакции гиперчувствительности I типа развиваются менее чем через 1 час после воздействия антигена.

Реакции типа I лежат в основе всех атопических заболеваний (напр., атопический дерматит, аллергическая астма, ринит, конъюнктивит), а также многих аллергических расстройств (например, анафилактический шок, некоторые случаи ангионевротического отека, крапивница, аллергия на латекс и аллергия на некоторые пищевые продукты). Термины атопия и аллергия часто используются как взаимозаменяемые, но они имеют различия:

• Атопия является преувеличенным IgE-опосредованным иммунным ответом; все атопические нарушения являются реакциями гиперчувствительности I типа.

• Аллергия является любым преувеличенным иммунным ответом на чужеродный антиген, независимо от механизма.

Таким образом, в основе любой атопии лежит аллергическая реакция, но многие аллергические реакции (например, гиперчувствительный пневмонит) не являются атопическими нарушениями.

Атопия наиболее часто поражает носовую полость, глаза, кожу и легкие. Эти нарушения включают конъюнктивит, экзогенный атопический дерматит (наиболее распространенный тип экземы), иммунно-опосредованную крапивницу, некоторые формы ангионевротического отека, острую аллергию на латекс, некоторые аллергические заболевания легких (например, аллергическая астма, обусловленный IgE-опосредованными компонентами аллергический бронхолегочный аспергиллез), аллергический ринит и аллергические реакции на укусы жалящих насекомых.

Реакции II типа (антитело-зависимая цитотоксическая гиперчувствительность) возникают тогда, когда антитело связывается с антигенами клеточной поверхности или с молекулами, соединенными с клетками или тканями. Поверхностно-связанная структура антиген-антитело (в отличие от циркулирующего комплекса антиген-антитело при реакции гиперчувствительности III типа) активирует клетки, участвующие в антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (например, естественные клетки-киллеры, эозинофилы, макрофаги) и/или систему комплемента. Это приводит к клеточным или тканевым повреждениям.

Нарушения, относящиеся к реакциям II типа, включают острые реакции отторжения трансплантата, Кумбс-положительные гемолитические анемии, тиреоидит Хашимото и расстройство, в основе которого лежит поражение мембраны почечных клубочков (синдром Гудпасчера).

Реакции Ill типа (болезнь иммунных комплексов) обусловлены воспалением в ответ на циркулирующие комплексы антиген-антитело, которые откладываются в тканях или стенках сосудов. Эти комплексы могут активировать белки системы комплемента или связываться и активировать определенные иммунные клетки, что приводит к выделению медиаторов воспаления.

Степень формирования иммунных комплексов зависит от соотношения антитела и антигена в иммунном комплексе. Вначале в иммунном ответе имеет место избыток антигена в небольших комплексах антиген-антитело, которые не активируют систему комплемента. Позднее, когда количество антител и антигенов сбалансируется, иммунные комплексы становятся крупнее и имеют тенденцию откладываться в различных тканях (например, почечных клубочках, кровеносных сосудах), вызывая системные проявления. Изотип индуцированных антител изменяется во время иммунного ответа, а изотип, гликозилирование, размер и заряд компонентов комплекса способствуют клиническому ответу.

К реакциям III типа относят сывороточную болезнь, системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит (РА), лейкоцитокластический васкулит, криоглобулинемию, острый гиперчувствительный пневмонит и некоторые типы гломерулонефрита.

Реакции III типа развиваются через 4–10 дней после контакта с антигеном, при продолжении контакта, могут принять хроническую форму.

Реакции IV типа (замедленная гиперчувствительность) не связаны с антителами, но опосредованы Т-лимфоцитами.

Т-клетки, сенсибилизированные после контакта со специфическими антигеном активируются путем длительной экспозиции или после повторной экспозиции антигена; они обладают прямым токсическим воздействием на ткани или посредством высвобождающихся цитокинов, которые активируют эозинофилы, моноциты и макрофаги, нейтрофилы или естественные киллерные клетки.

Нарушения, связанные с реакциями IV типа, включают Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ССД/ТЭН), лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), контактный дерматит (например, при контакте с ядовитым плющом), подострый и хронический гиперчувствительный пневмонит, острое и хроническое отторжение аллотрансплантата, иммунный ответ на туберкулез и многие формы лекарственной гиперчувствительности.

По определению аллерген индуцирует IgE-опосредованный иммунный ответ I типа или Т-клеточный ответ IV типа. Аллергены почти всегда представляют собой низкомолекулярные протеины, многие из которых могут находиться среди частиц воздуха.

Аллергены, которые являются наиболее распространенными причинами острых и хронических аллергических реакций (типа I и типа IV), включают

• Испражнения домашних пылевых клещей

• Шерсть домашних животных

• Пыльца растений (деревьев, трав, сорняков)

• Плесневые грибки

• Пищевые продукты

• Слюна и яды насекомых (передаются через укусы)

• Лекарственные препараты

• Латекс

• Бытовые химикаты (например, гидроксиизогексил 3-циклогексен карбоксальдегид, циннамал, эвгенол)

Наиболее частой причиной развития реакций гиперчувствительности IV типа является прием лекарственных препаратов.

Определенные тесты могут подтвердить или опровергнуть аллергическую природу симптомов.

Проводится общий анализ крови для выявления эозинофилии у всех пациентов, за исключением тех, кто получает глюкокортикоиды; эти препараты снижают уровень эозинофилов. Тем не менее, общий анализ крови не всегда информативен, поскольку уровень эозинофилов может быть повышен при атопиях и других состояниях (например, лекарственной гиперчувствительности, раке, воспалении кишечника, паразитарных инфекциях); нормальный уровень эозинофилов не исключает аллергию. Общее количество лейкоцитов обычно нормальное. Анемия или тромбоцитоз не типичны при аллергических ответах, а скорее указывают на наличие системных воспалительных процессов.

Можно исследовать конъюнктивальную, назальную секрецию или слюну на содержание лейкоцитов; обнаружение любого количества эозинофилов предполагает TH2-опосредованное аллергическое воспаление.

Уровни сывороточного IgE повышены при атопических нарушениях, однако это практически не имеет значения при диагностике, поскольку они могут быть также повышены при паразитарных инфекциях, инфекционном мононуклеозе, некоторых аутоиммунных состояниях, лекарственных аллергиях, иммунодефицитных состояниях (синдром гиперпродукции IgE и синдром Вискотт-Олдрича), IgG4-связанном заболевании и некоторых формах множественной миеломы. Определение уровня IgE полезно при назначении последующей терапии в случае аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

В кожных пробах используется стандартизованная концентрация антигена, вводимая непосредственно в кожу; специальные тесты проводятся в том случае, когда тщательно собранный анамнез и общее обследование не выявили причину симптомов. Кожные пробы более информативны при диагностике риносинуситов и конъюнктивитов, чем при диагностике аллергической астмы или пищевой аллергии; отрицательный ответ при пищевой аллергии очень высок.

Наиболее часто используются антигены пыльцы (деревьев, травы, сорняков), плесени, клеща домашней пыли, продуктов жизнедеятельности и сыворотки крови животных, яда жалящих насекомых, пищевых продуктов и бета-лактамных антибиотиков. Выбор вводимого антигена основывается на данных анамнеза и географическом положении.

Могут применяться две технологии проведения кожных проб:

• Подкожное введение или прик-тест (укол)

• Внутрикожное введение

Проба c накалыванием помогает обнаружить наиболее распространенные аллергии, как правило ее проводять в первую очередь. Внутрикожный тест более чувствительный, но менее специфичный; он может быть использован при оценке чувствительности к аллергену при отрицательном или сомнительном результатах подкожного теста.

Для подкожного введения капля экстракта антигена наносится на кожу, затем кожа натягивается, прокалывается или пунктируется через каплю экстракта кончиком иглы №27 под углом 20° или с помощью разрешенного к применению прибора.

Если в прик-тесте не выявлено аллергена, проводится внутрикожная проба.

При внутрикожной технике экстракт вводится внутрикожно 0,5- или 1-миллиметровым шприцем иглой № 27 с коротким скосом до образования 1- или 2-мм волдыря (обычно около 0,02 мл).

И подкожная, и внутрикожная пробы должны включать введение еще одного раствора в качестве отрицательного контроля и введение гистамина (10 мг/мл при подкожном тесте, 0,01 мл в разведении 1:1 000 при внутрикожном тесте) в качестве положительного контроля. Для пациентов с редкой генерализованной реакцией (менее 1 раза в год) на тестируемый антиген исследование начинается со стандартного реагента, разведенного в 100 раз, затем в 10 раз, и, наконец, стандартной концентрации.

Тест считается положительным при появлении волдыря и гиперемии, причем диаметр волдыря на 3–5 мм больше, чем в отрицательном контроле через 15–20 минут.

Ложно-позитивная реакция наблюдается при дерматографизме (воспаленной опухлости, спровоцированной проведением предметов по коже). Ложноотрицательный ответ встречается при неправильном хранении или нарушении срока годности экстракта аллергена.

Некоторые препараты могут также влиять на результат, поэтому перед тестом их прием необходимо прекратить на срок от нескольких дней до недели. К таким препаратам относят нерецептурные и рецептурные антигистаминные средства, трициклические антидепрессанты, омализумаб и ингибиторы моноаминоксидазы. Некоторые клиницисты считают, что не следует проводить тесты больным, принимающим бета-блокаторы, поскольку данные пациенты вполне вероятно имеют факторы риска развития тяжелых реакций. Их наличие предполагается в виду ограниченности сердечно-легочного ресурса, вызванной возможной патологией коронарных артерий, аритмией и более преклонным возрастом. К тому же, бета-блокаторы препятствуют лечению тяжелых реакций, поскольку блокируют ответ на такие бета-адреномиметики как адреналин.

Тестирование на аллерген-специфическую сыворотку IgE использует фермент-меченые анти-IgE антитела для выявления связывания сыворотки IgE с известным аллергеном. Такой вид тестирования проводится при неэффективности или рискованности кожной пробы, например, в тех случаях, когда прием лекарственных препаратов, препятствующих эффективной интерпретации результатов исследований, не может быть временно приостановлен до тестирования, или когда заболевания кожи, такие как экзема и псориаз, осложняют тестирование. При тестировании на аллерген-специфическую сыворотку IgE, происходит иммобилизация аллергена на синтетической поверхности. После инкубации с сывороткой крови пациента и меченным ферментом антитело против IgE, к ферменту добавляется субстрат, обеспечивающий колориметрическое флуоресцентное или хемилюминесцентное обнаружение связывания. Тестирование на аллерген-специфическую сыворотку IgE заменили радиоаллергосорбентные тестирования (РАСТ), использующие 125I-меченые анти-IgE антитела. Несмотря на то, что тестирования на аллерген-специфическую сыворотку IgE не используют радиоактивные изотопы, их до сих пор иногда называют РАСТ.

Провокационная проба включает в себя пероральную провокацию, которая предполагает прямой контакт слизистой с аллергеном; она назначается пациентам, которым нужна задокументированная реакция (например, на профпригодность или оформление инвалидности) и для исключения IgE-опосредованной аллергии у пациентов, которые считаются имеющими низкий риск аллергии. Этот тест часто проводится для исключения пищевой и лекарственной аллергии. К другим видам провокационных тестов относится выполнение пациентом физических упражнений для диагностики астмы, вызванной физической нагрузкой. Различные провокационные тесты на физическую крапивницу могут быть проведены непосредственно в кабинете врача; они включают в себя: пробу с помощью кубика льда, который прикладывают к коже в течение 4 минут для диагностики холодовой крапивницы; выполнение пациентами упражнений для повышения температуры тела с целью подтверждения холинэргической крапивницы; размещение вортекса (лабораторного вибрационного устройства) на предплечье или кисти пациента для определения вибрационной крапивницы, опосредованной тучными клетками.

Офтальмологическое исследование не имеет преимуществ перед кожными пробами, поэтому редко применяется.

Назальное и бронхиальное введение провоцирующего агента также является возможным методом исследования, но бронхиальная провокационная проба используется лишь в том случае, если клиническое значение положительного кожного теста не ясно, или не доступны никакие экстракты антигена (например, при профессиональной астме).

Тяжелые аллергические реакции (например, анафилаксия) требуют быстрого экстренного лечения адреналином.

Если дыхательные пути поражены (например, при ангионевротическом отеке), то наивысшим приоритетом является обеспечение их проходимости. Лечение может включать в себя назначение адреналина и/или проведение эндотрахеальной интубации.

Пациентам с серьезными аллергическими реакциями следует рекомендовать всегда носить предварительно заполненный самоинъекционный адреналин и пероральные антигистаминные препараты и в случае тяжелой реакции использовать их как можно быстрее, а затем обратиться в реанимационное отделение. Там есть возможность тщательного мониторинга пациентов и их лечения, которое можно повторять или корректировать по мере необходимости.

Удаление или предупреждение контакта с аллергеном – основа лечения и превентивная терапия для аллергии. Однако, когда пациенты сенсибилизированы к нескольким аллергенам, полностью изолироваться от них фактически невозможно.

Антигистаминные препараты блокируют рецепторы гистамина, но не оказывают влияния на выработку или метаболизм гистамина. Существует 4 различных гистаминовых рецептора: H1, H2, H3 и H4.

Антигистаминные препараты, которые блокируют H1-рецептор (H1-блокаторы), являются основой лечения аллергических заболеваний. H2-блокаторы используются в основном для подавления выработки желудочной кислоты, но также эффективны при некоторых аллергических реакциях; они могут быть показаны в качестве дополнительной терапии при лечении анафилаксии, мастоцитозе и некоторых атопических нарушениях, особенно хронической спонтанной крапивнице.

Оральные Н1-блокаторы облегчают симптомы при различных атопических и аллергических нарушениях (например, сезонная сенная лихорадка, аллергический ринит, конъюнктивит, крапивница, другие дерматозы, незначительные реакции при переливании несовместимой крови); они менее эффективны при аллергической бронхоконстрикции и вазодилатации. Начало действия отмечается обычно через 15–30 минут, пик достигается через 1 час, продолжительность действия обычно 3–6 часов.

Продукты, содержащие оральные H1-блокаторы и симпатомиметики (например, псевдоэфедрин), широко доступны без рецепта, как для взрослых, так и для детей ≥ 12 лет. Эти препараты особенно эффективны, когда необходимы и антигистамин, и противоотечное средство для носа; однако к их использованию иногда существуют противопоказания (например, если пациенты принимают ИМАО [ингибиторы моноаминоксидазы]).

Пероральные H1-блокаторы классифицируются как

• Препараты первого поколения: седативные

• Препараты второго поколения: неседативные (скорее все же менее седативные)

Антигистаминные препараты первого поколения широко доступны без рецепта. Они легко проникают через гематоэнцефалический барьер. У всех этих препаратов имеется значительный седативный и антихолинергический эффект; но у них есть также и определенные ограничения при назначении пожилым пациентам, пациентам с глаукомой, начинающейся гиперплазией простаты, запорами или деменцией.

Антигистаминные препараты второго поколения также широко доступны без рецепта. Они не обладают такой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, как антигистаминные препараты первого поколения. Антигистаминные препараты второго поколения обычно предпочтительнее, за исключением тех случаев, когда необходим седативный терапевтический эффект (например, для облегчения аллергических симптомов в ночное время либо краткосрочного лечения бессонницы у взрослых или тошноты у более молодых пациентов).

Антигистаминные препараты могут применяться различными способами, в том числе:

• Перорально (ряд препаратов — см. таблицу Пероральные блокаторы H1‑рецепторов)

• Интраназальными (азеластин или олопатадин при лечении ринита)

• В форме глазных капель (например, азеластин, эмедастин, кетотифен, левокабастин, олопатадин или пемироласт[не доступный в США] при лечении конъюнктивитов)

• Для наружного применения (например, дифенгидрамин, доксепин)

Стабилизаторы тучных клеток блокируют высвобождение медиаторов из тучных клеток.

Стабилизаторы тучных клеток применяются в случаях, когда другие препараты (например, антигистаминные, глюкокортикоиды для наружного применения) неэффективны или плохо переносимы. Они также часто используются у пациентов с мастоцитозом, при котором активация и высвобождение медиаторов преодолевает действие обычных антигистаминных препаратов.

Эти препараты могут быть назначены

• Перорально (кромолин, кетотифен)

• Интраназально (например, азеластин, кромолин)

• Глазные препараты (например, азеластин, кромолин, лодоксамид, кетотифен, недокромил, олопатадин, пемироласт)

Некоторые глазные и интраназальные препараты (например, азеластин, кетотифен, олопатадин, пемироласт) оказывают двойное действие как стабилизаторы мембран тучных клеток и антигистаминные препараты.

Кортикостероиды можно вводить интраназально (см. таблицы Интраназальные кортикостероиды [Intranasal Corticosteroids] и Интраназальные стабилизаторы мембран тучных клеток [Intranasal Mast Cell Stabilizers]) или перорально.

Пероральные кортикостероиды показаны для следующих состояний:

• При аллергических заболеваниях с тяжелым, индивидуальным течением, при котором лечение местными глюкокортикоидами не эффективно (например, острые приступы бронхиальной астмы, тяжелый распространенный контактный дерматит)

• Расстройства, не поддающиеся воздействию других мер

Глазные глюкортикоиды используются только после консультации с офтальмологом из-за риска инфекции.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обычно неэффективны, за исключением актуальных форм, используемых для облегчения коньюнктивальной инъекции и при аллергических конъюнктивитах.

Доступна комбинированная форма азеластин/флутиказон (137 мкг/50 мкг). Начальная доза составляет 1 впрыскивание в каждую ноздрю 2 раза в день.

Ингибиторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, зилеутон) показаны для лечения следующих заболеваний (см. также таблицу Медикаментозное лечение астмы):

• Легкой персистирующей астмы: монтелукаст, зафирлукаст или зилеутон

• Сезонного аллергического ринита: монтелукаст

• Крапивницы: монтелукаст или зафирлукаст

Антитела против IgE (омализумаб) назначаются для следующего:

• Умеренно стойкая или тяжелая формы астмы, резистентная к стандартному лечению

• Хроническая идиопатическая крапивница, резистентная к антигистаминной терапии

• Полипозный риносинусит

Толерантность может индуцировать воздействие аллергена в постепенно увеличивающихся дозах (гипосенсибилизация или десенсибилизация) путем инъекций, или перорально, или сублингвально в высоких дозах. Эта терапия показана в тех случаях, когда невозможно избежать воздействия аллергена, а медикаментозная терапия неэффективна.

Механизм неизвестен, но может включать в себя индукцию следующих веществ:

• Антител IgG, которые конкурируют с IgE за аллерген или блокируют связывание IgE с их рецепторами на тучных клетках

• Гамма-интерферона, ИЛ-12 и цитокинов, секретируемых TH1 клетками

• Регуляторных Т-лимфоцитов

Для достижения полного эффекта инъекцию изначально дают один или два раза в неделю. Обычно начинают с дозы 0,1–1,0 биологических активных единиц (БАЕ), в зависимости от того, какой окажется чувствительность пациента, и затем повышают еженедельно или каждые 2 недели в ≤ 2 раза при каждой инъекции до достижения максимальной толерантной концентрации (дозы, при которой начинают возникать умеренные побочные эффекты); пациенты при каждом увеличении дозы после инъекции должны находиться под наблюдением в течение 30 минут, из-за опасности анафилаксии после инъекции. В дальнейшем максимальная доза должна вводиться через каждые 2–4 недель. круглогодично; такое лечение лучше, чем предсезонное или сезонное лечение даже при сезонных аллергиях.

При таком лечении используют аллергены, контакт с которыми обычно невозможно исключить:

• Пыльца

• Испражнения домашних пылевых клещей

• Плесневые грибки

• Яд жалящих насекомых

Яд насекомых стандартизирован по весу, обычная начальная доза составляет 0,01 мкг, обычная поддерживающая доза составляет от 100 до 200 мкг. Десенсибилизация к продуктам жизнедеятельности домашних животных обычно применяется для пациентов, которые не могут избежать контакта с аллергеном (например, ветеринары, работники лабораторий), но данных о пользе такого лечения недостаточно. К арахису десенсибилизация доступна, а десенсибилизация к другим пищевым аллергенам в настоящее время изучается. Может проводиться десенсибилизация к пенициллину и некоторым другим препаратам и к чужеродной (ксеногенной) сыворотке.

Побочные эффекты обычно связаны с передозировкой, иногда - с халатным введением слишком высокой дозы препарата (внутримышечно или внутривенно), и проявляются разнообразными симптомами от легкого кашля или чихания до генерализованной крапивницы, тяжелой астмы, анафилактического шока и смерти. Эти эффекты могут быть предупреждены:

• Постепенным увеличением дозы

• Повторением или снижением дозы в случае, если локальная реакция на предыдущую инъекцию была избыточной (равной или более, чем (≥) 2,5 см в диаметре)

• Снижением дозы при использовании свежих экстрактов

Рекомендовано уменьшение дозы препаратов пыльцы в период цветения. Для экстренного лечения анафилаксии должны быть немедленно использованы адреналин, кислород и реанимационное оборудование.

Сублингвальная иммунотерапия с использованием травяной пыльцы, амброзии, или экстракта аллергенов домашних пылевых клещей может применяться в случаях аллергического ринита, вызванного этими аллергенами. Прием первой дозы проводится в медицинских учреждениях; необходимо наблюдать за пациентами в течение 30 минут после приема препарата, из-за возможного риска развития анафилаксии. Если первая доза препарата переносится, пациенты принимают последующие дозы этого лекарства в домашних условиях. У взрослых начальная доза не увеличивается, но у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет доза увеличивается в течение первых 3 дней. У пациентов с аллергией на пыльцу травы или амброзию лечение начинается за 4 месяца до начала сезона травяной пыльцы или амброзии и поддерживается в течение всего сезона.

При пероральной иммунотерапии при аллергии на арахис используется обезжиренная арахисовая мука. Повышение дозы проводят в медицинских учреждениях с использованием 5 инкрементных доз от 0,5 мг до 6 мг в течение одного дня. За этой начальной схемой лечения следует ежедневная дозировка, которая начинается с 3 мг и увеличивается на 50–100% каждые 2 недели в течение 22 недель до достижения поддерживающей дозы 300 мг 1 раз в день. Каждое увеличение дозы осуществляется в медицинском учреждении. Если пациент хорошо переносит начальную дозу, то прием последующих доз проводится ежедневно в течение 2 недель; лечение можно проводить дома. Как только пациент хорошо перенесет дозу 300 мг в медицинском учреждении, он должен будет ежедневно принимать дозу 300 мг на постоянной основе для поддержания десенсибилизации.

Для беременных женщин, страдающих аллергией, избегание аллергенов является лучшим способом контролировать симптомы. При тяжелых симптомах рекомендуется антигистаминный интраназальный спрей. Пероральные антигистаминные препараты следует использовать, только если антигистаминные интраназальные спреи являются недостаточными.

В течение периода грудного вскармливания неседативные антигистаминные препараты являются предпочтительными. Можно использовать успокаивающие антигистаминные препараты, но они могут вызывать у ребенка сонливость и раздражительность. Если требуется использование успокоительного антигистаминного препарата, то следует контролировать состояние ребенка.

Антигистаминные интраназальные спреи предпочтительнее пероральных антигистаминов. Если пероральные антигистаминные средства необходимы для контроля симптомов, их необходимо принять сразу после кормления. Ципрогептадин противопоказан во время кормления грудью, потому что он снижает уровень пролактина и, следовательно, может уменьшить лактацию.