Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. К характерным проявлениям относятся литические поражения костей, вызывающие боль и/или переломы, почечная недостаточность, гиперкальциемия, анемия и рецидивирующие инфекции. Для диагностики обычно требуется выявить М-протеин (иногда присутствует в моче, а не в сыворотке крови, но в редких случаях отсутствует полностью) и/или протеинурию легких цепей и избыточное количество плазматических клеток в костном мозге. Специфическое лечение наиболее часто включает комбинацию обычной химиотерапии, кортикостероидов и одного или более дополнительных препаратов, таких как ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), иммуномодулирующие препараты (например, леналидомид, талидомид, помалидомид) или моноклональные антитела (например, даратумумаб, изатуксимаб, элотузумаб). Терапевтические подходы к таргетному воздействию на антиген созревания В-клеток, основанные на антителах и Т-клетках, показали свою эффективность. Также можно назначить мелфалан в высоких дозах с последующей трансплантацией аутологичных периферических стволовых клеток крови.
(См. также Обзор плазмоклеточных нарушений [Overview of Plasma Cell Disorders]).
В Соединённых Штатах Америки пожизненный риск развития множественной миеломы составляет 1 на 132 (0,76%) (1). Средний возраст составляет около 70 лет. Встречается у представителей негроидной расы в 2 раза чаще, чем у европеоидной. Наблюдается некоторое преобладание мужчин. Этиология заболевания неизвестна, хотя рассматривается роль хромосомных и генетических факторов, радиации, химических веществ.
По оценкам Американского онкологического общества, в 2024 году в Соединенных Штатах будет диагностировано около 35 780 новых случаев множественной миеломы и около 12 540 случаев смерти (1). Выживаемость продолжает улучшаться: по последним данным, медиана выживаемости составляет более 10 лет (2).
Общие справочные материалы
1. American Cancer Society. Key Statistics About Multiple Myeloma. Atlanta, Ga., American Cancer Society; 2024.
2. Jew S, Bujarski S, Rgidor B, et al: Clinical outcomes and serum B-cell maturation antigen levels in a real-world unselected population of newly diagnosed multiple myeloma patients. Target Oncol 18(5):735–747, 2023. doi:10.1007/s11523-023-00990-6
Патофизиология множественной миеломы
М-протеин (моноклональный иммуноглобулиновый белок), продуцируемый злокачественными плазматическими клетками, относится к IgG у 50-55% пациентов, к IgА – у 20% пациентов (1). Среди пациентов, продуцирующих IgG или IgA, у 40% наблюдается протеинурия Бенс-Джонса, при которой в моче обнаруживаются свободные моноклональные легкие цепи каппа (κ) или лямбда (λ). У 15–20% пациентов плазматические клетки секретируют только белок Бенс-Джонса. IgM- и IgD-миелома составляют около 1-2% случаев каждая; IgD-миелома чаще встречается у пациентов азиатского происхождения. IgE-миелома встречается крайне редко.
В редких случаях у пациентов М-белок в крови и моче отсутствует. Однако анализ на свободные легкие цепи в сыворотке крови выявляет моноклональные легкие цепи у многих пациентов, которые ранее считались больными несекреторной миеломой.
Часто присутствуют очаговые остеолитические участки или диффузный остеопороз, чаще всего вовлечены участки таза, позвоночника, ребер, бедра, плечевой кости и черепа. Данные поражения обусловлены замещением нормальной костной ткани растущей плазмоцитарной опухолью, а также воздействием цитокинов, которые секретируются злокачественными плазматическими клетками, что вызывает активацию остеокластов и супрессию остеобластов, что приводит к потере костной массы. Остеолитические поражения обычно носят множественный характер, в редких случаях образуются солитарные интрамедуллярные массы. Увеличенная потеря костной ткани также может сопровождаться гиперкальциемией.
Внекостные солитарные плазмоцитомы возникают редко, однако они могут встречаться во всех типах тканей, особенно в верхних отделах респираторного тракта.
У многих пациентов на момент диагностики присутствует почечная недостаточность либо же она развивается в ходе течения заболевания. Почечная недостаточность связана с множеством причин, наиболее часто она развивается при отложении легких цепей в дистальных канальцах нефронов (заболевание почек, обусловленное миеломой) или вследствие гиперкальциемии.
Также у пациентов развивается анемия, обусловленная заболеванием почек или супрессией эритропоэза опухолевыми клетками. Анемия у пациентов с множественной миеломой может быть вызвана и другими, не связанными с ней причинами, включая дефицит железа или дефицит витамина B12.
Из-за отсутствия нормальных антител и по причине других иммунных нарушений у некоторых пациентов наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальной инфекции. Вирусные инфекции, особенно опоясывающий лишай, также могут возникать в результате применения таких методов лечения, как ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб) и моноклональные антитела (например, даратумумаб, элотузумаб, изатуксимаб).
Амилоидоз встречается у 10% пациентов с миеломой, чаще всего у пациентов с М-белками лямбда-типа (2).
Встречаются различные проявления множественной миеломы (см. таблицу Вариабельные формы множественной миеломы).
Варианты проявлений множественной миеломы
Лекарственная форма | Характеристики |
|---|---|
Экстрамедуллярная плазмоцитома | Плазмоцитомы, развивающиеся вне костного мозга |
Изолированная плазмоцитома кости | Единичные плазмоцитомы кости, которые обычно не вырабатывают M-протеин |
Остеосклеротическая миелома (POEMS-синдром) | Полинейропатия (хроническая воспалительная полинейропатия) Органомегалия (гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия) Эндокринопатии (например, гинекомастия, атрофия яичек) М-протеин Изменения кожи (например, гиперпигментация, избыточный рост волос) |
Несекретирующие миеломы | Отсутствие М-протеина в сыворотке крови и моче Отсутствие повышенного уровня свободных легких цепей в сыворотке крови |
Справочные материалы по патофизиологии
1. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003;78(1):21-33. doi:10.4065/78.1.21
2. Ríos-Tamayo R, Krsnik I, Gómez-Bueno M, et al. AL Amyloidosis and Multiple Myeloma: A Complex Scenario in Which Cardiac Involvement Remains the Key Prognostic Factor. Life (Basel). 2023;13(7):1518. Published 2023 Jul 6. doi:10.3390/life13071518
Симптомы и признаки множественной миеломы
Наиболее распространенными проявлениями являются персистирующие боли в костях (особенно в области спины или грудной клетки), почечная недостаточность, рецидивирующие бактериальные инфекции; однако в большинстве случаев диагноз устанавливается по результатам обычных лабораторных тестов, которые выявляют повышение уровня общего белка в крови, протеинурию, либо необъяснимую анемию или почечную недостаточность.
Необходимо отметить, что наличие анемии может быть преимущественной или единственной причиной диагностического поиска; в небольшом количестве случаев наблюдаются проявления, характерные для синдрома гипервязкости крови.
Характерны патологические переломы (т.е. нетравматические переломы или с минимальными травмами), из-за поражения позвонков может происходить компрессия спинного мозга с развитием параплегии.
Распространены периферическая невропатия, синдром запястного канала (особенно у пациентов с амилоидозом), аномальное кровотечение и симптомы гиперкальциемии (например, полидипсия, обезвоживание).
Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия нехарактерны.
Диагностика множественной миеломы
Общий анализ крови (ОАК) с подсчетом тромбоцитов, мазок периферической крови и биохимический анализ крови (мочевина [АМК], креатинин, кальций, мочевая кислота, лактатдегидрогеназа [ЛДГ])
Электрофорез белка сыворотки крови и мочи (суточный сбор мочи) с последующей иммунофиксацией; количественное определение иммуноглобулинов; уровень свободных легких цепей в сыворотке
Рентгенография (исследование скелета) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ или МРТ всего тела
Исследование костного мозга, включая обычные цитогенетические исследования и флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH)
Множественную миелому необходимо подозревать у пациентов > 40 лет с наличием персистирующих болей в костях неясной этиологии, особенно ночью или во время отдыха, других типичных симптомов, или необъяснимых лабораторных отклонений (таких как повышение уровня общего белка крови или мочи, гиперкальциемия, признаки почечной недостаточности, анемия) или рентгенологическими изменениями, которые указывают на патологический перелом или литические поражения.
Лабораторная оценка включает в себя рутинные анализы крови, измерение уровней ЛДГ, сывороточного бета-2-микроглобулина, иммунофиксацию мочи и сыворотки, электрофорез белков, а также определение свободных легких цепей в сыворотке. Пациенты также должны пройти обследование скелета и либо ПЭТ-КТ, либо МРТ всего тела, потому что эти тесты более чувствительны к заболеваниям костей, чем рентгенография. Наряду с традиционным цитогенетическим исследованием и исследованиями FISH также требуется исследование костного мозга (обзор см. в ссылках 1 и 2).
К стандартным анализам крови относятся общий анализ крови и биохимический анализ. Анемия присутствует у 80% пациентов, обычно она имеет нормоцитарно-нормохромный характер и отличается формированием «монетных столбиков», которые представляют собой стопки, содержащие от 3 до 12 эритроцитов (3). Содержание лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, нормальное. Возможно повышение уровней азота мочевины крови, сывороточного креатинина, ЛДГ, бета-2 микроглобулина и сывороточной мочевой кислоты. Иногда снижается анионная щель. Гиперкальциемия на момент установления диагноза присутствует у 10% пациентов.
Для идентификации, количественного определения и характеристики М-белка проводится электрофорез белков и иммунофиксация на образце сыворотки и концентрированном образце мочи, собранной за 24 часа. Электрофорез сывороточных белков позволяет выявить М-белок примерно у 80–90% пациентов. Большинство из оставшихся 10–20% — это пациенты, у которых присутствуют только свободные моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса), которые можно обнаружить в крови с помощью анализа свободных легких цепей или в моче с помощью электрофореза белков мочи и иммунофиксации. У небольшой части пациентов моноклональный белок не выявляется во время постановки диагноза, однако в ходе течения заболевания у некоторого числа пациентов появляются доказательства наличия моноклонального белка.
Электрофорез с иммунофиксацией позволяет определить класс иммуноглобулинов М-белка (IgG, IgA или реже IgD, IgM или IgE) и часто позволяет обнаружить белок легкой цепи, если иммуноэлектрофорез сыворотки отрицательный; электрофорез с иммунофиксацией проводится даже при отрицательном результате сывороточного теста, если есть веские основания подозревать множественную миелому.
Сывороточный анализ свободных легких цепей с определением соотношения каппа и лямбда или различий между вовлеченными и не вовлеченными легкими цепями помогает подтвердить диагноз и может также использоваться для мониторинга эффективности терапии и обеспечения прогностических данных.
Уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке измеряется, если диагноз подтвержден или очень вероятен, и вместе с сывороточным альбумином используется в рамках международной системы стадирования (см. таблицу Пересмотренная международная система стадирования множественной миеломы). Бета-2-микроглобулин представляет собой низкомолекулярный белок, который находится на мембране всех клеток. Его концентрация напрямую зависит от опухолевой массы, а также степени тяжести почечной дисфункции.
Пересмотренная международная система стадирования множественной миеломы
Стадия | Критерии |
|---|---|
I | Бета-2-микроглобулин < 3,5 мкг/мл (< 297 нмоль/л) и Сывороточный альбумин ≥ 3,5 г/дл (≥ 35 гр/л) Нормальный уровень ЛДГ Цитогенетические аномалии стандартного риска по данным FISH* |
II | Не стадия I или III |
III | Бета-2-микроглобулин ≥ 5,5 мкг/мл (≥ 466 нмоль/л) и Цитогенетические аномалии высокого риска по данным FISH† и/или высокий уровень ЛДГ |
* Цитогенетические аномалии стандартного риска включают t(11;14), t(6;14) и трисомии. | |
† Цитогенетические аномалии высокого риска состоят из t (4;14), t (14;16) или 17p-. | |
FISH = флуоресцентная гибридизация in situ; ЛДГ = лактатдегидрогеназа. | |
Data from Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33(26):2863-2869. doi:10.1200/JCO.2015.61.2267 | |
Рентгенография включает исследование костей скелета (т.е., обзорная рентгенография черепа, длинных трубчатых костей, позвоночника, костей таза, ребер). Примерно в 80% случаев присутствуют перфорированные литические поражения или диффузный остеопороз (3). Радионуклидное сканирование костей обычно неинформативно. МРТ всего тела позволяет получить более детальную картину, она выполняется при наличии болей определенной локализации или неврологической симптоматики. Данные ПЭТ-КТ являются прогностически значимыми и помогают отдифференцировать единичную плазмоцитому и множественную миелому.
Также выполняется аспирационная биопсия костного мозга, в биоптате выявляется наличие плазматических клеток, расположенных диффузно или в виде скоплений; диагноз миеломы устанавливается при наличии ≥ 10% клеток данного типа. Тем не менее, поражение костного мозга может носить очаговый характер, поэтому в некоторых образцах, полученных от пациентов с миеломой, можно обнаружить < 10% плазматических клеток. В редких случаях процент плазматических клеток в костном мозге может быть нормальным. Морфология плазматических клеток не зависит от класса синтезируемых иммуноглобулинов. Хромосомные исследования костного мозга (например, с использованием цитогенетических методов исследования, таких как FISH и иммуногистохимия) могут выявить специфические кариотипические аномалии в плазматических клетках, которые могут повлиять на выбор лечения и связаны с различиями в выживаемости.
Для диагностики и дифференциации от других злокачественных новообразований (например, метастатического рака, лимфомы, лейкоза) и моноклональной гаммапатии неясного генеза обычно требуется соблюдение нескольких критериев
Клональные плазматические клетки в костном мозге или плазмоцитома
М-протеин в плазме и/или моче
Поражение внутренних органов (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия или костные повреждения)
При отсутствии М-протеина в сыворотке крови диагностика миеломы основана на выявлении протеинурии Бенс-Джонса > 200 мг/24 часа или патологических уровней свободных легких цепей в сыворотке, остеолитических поражений (при отсутствии достоверных сведений о метастазировании злокачественной опухоли или наличии гранулематозных заболеваний), наличия в костном мозге плазматических клеток, расположенных диффузно или в виде скоплений.
Справочные материалы по диагностике
1. Sive J, Cuthill K, Hunter H, Kazmi M, Pratt G, Smith D and on behalf of British Society of Haematology: Guidelines on the diagnosis, investigation and initial treatment of myeloma: a British Society for Haematology/UK Myeloma Forum Guideline. Brit J Haematol 193:245–268, 2021. doi:10.1111/bjh.17410
2. Rajkumar SV: Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 97(8):1086-1107, 2022. doi:10.1002/ajh.26590
3. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003;78(1):21-33. doi:10.4065/78.1.21
Лечение множественной миеломы
Традиционная химиотерапия и кортикостероиды для пациентов с симптомами
Дополнительная терапия иммуномодулирующими препаратами и моноклональными антителами
Возможна аутологичная трансплантация стволовых клеток крови
Возможна лучевая терапия отдельных областей с клиническими проявлениями, не реагирующими на системную терапию
Лечение осложнений, например, анемии, гиперкальциемии, дисфункции почек, инфекций и заболеваний костей
Лечение рецидивирующего или рефрактерного заболевания иммуномодулирующими препаратами, моноклональными антителами, ингибиторами протеасом и новыми клеточными методами лечения
Терапия включает в себя прямое воздействие на злокачественные клетки на фоне клинических проявлений или миеломы, сопровождающейся дисфункцией внутренних органов (анемией, почечной недостаточностью, гиперкальциемией, или поражениями костей).
Среди пациентов с первоначальным отсутствием органной дисфункции факторы риска, требующие быстрого лечения миеломы, включают:
> 60% плазматических клеток в костном мозге
> 1 поражения на МРТ снимках
Уровень свободных легкоцепочечных белков в сыворотке > 100 мг/л
Считается, что у пациентов с этими факторами риска активная миелома и им нужно немедленное лечение, несмотря на то, что раннее лечение этих пациентов не улучшает их общую выживаемость. Вероятно, у пациентов без этих факторов риска или дисфункции конечных органов польза от безотлагательного лечения отсутствует, поэтому оно, как правило, не проводится до развития клинических проявлений и осложнений.
Лечение, направленное на уничтожение злокачественных клеток
Первоначальным методом лечения множественной миеломы была традиционная химиотерапия, состоящая из перорального приема мелфалана и преднизона, назначаемых циклами по 4–6 недель в течение 8–12 циклов с ежемесячной оценкой ответа. Однако результаты могут быть лучше при добавлении ингибитора протеасомы (например, бортезомиба, карфилзомиба или иксазомиба) или иммуномодулирующего средства (леналидомида, талидомида).
Другие химиотерапевтические препараты, включая циклофосфамид, бендамустин, доксорубицин и липосомальный пегилированный доксорубицин (липосомальный доксорубицин), также более эффективны в сочетании с иммуномодулирующими препаратами (талидомид, леналидомид, бортезомиб). Выживаемость лучше, если начальное лечение включает как бортезомиб, так и леналидомид с кортикостероидами.
Добавление моноклонального антитела против CD38, либо дартумумаба, либо изатуксимаба, к бортезомибу и дексаметазону с леналидомидом или без него в рамках начального лечения, по-видимому, улучшает исходы (1).
О реакции на лечение (см. таблицу Определение ответа на лечение рака) свидетельствуют
Уменьшение содержания М-белка в сыворотке крови и моче
Снижение уровня задействованных легкоцепочечных белков в свободной сыворотке
Увеличение количества эритроцитов
Улучшение функции почек у пациентов, страдающих почечной недостаточностью
Нормализация уровня кальция среди пациентов с его повышенным уровнем
Уменьшение боли в костях
Снижение утомляемости
Аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови может применяться у пациентов с нормальной функцией сердца, печени, легких и почек, особенно данный метод эффективен при стабильном течении заболевания или наличии ответа на лечение после нескольких начальных циклов терапии. Однако варианты фармакотерапии весьма эффективны и трансплантация может требоваться реже или не требоваться вообще. Клинические испытания показывают более длительную выживаемость без прогрессирования заболевания, но без повышения общей выживаемости у пациентов, которым проводится трансплантация стволовых клеток в рамках начальной терапии (2).
При выполнении аллогенной трансплантации стволовых клеток после немиелоаблативной хемотерапии (например, низкие дозы циклофосфамида и флударабина) или лучевой терапии в низких дозах, у некоторых пациентов можно достичь безрецидивной выживаемости в течение 5–10 лет. Однако трансплантация аллогенных стволовых клеток с миелоабляционной или немиелоабляционной химиотерапией остается на уровне эксперимента из-за высокого уровня заболеваемости и смертности в результате реакции трансплантат против хозяина.
Лечение рецидивирующей или рефрактерной миеломы
Для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной миеломой эффективные комбинации включают
Кортикостероиды
Ингибиторы протеасом (бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб)
Иммуномодулирующие средства (талидомид, леналидомид, помалидомид)
Моноклональные антитела (даратумумаб, изатуксимаб, элотузумаб)
Эти препараты обычно сочетаются с другими эффективными препаратами, которыми пациент еще не лечился.
Пациенты с длительной ремиссией могут отвечать на повторное лечение по той же схеме, которая привела к первоначальной ремиссии. В отсутствие ответа на определенную комбинацию препаратов, возможен ответ после замены на другой препарат того же класса (например, ингибиторы протеасом, иммуномодулирующие препараты, химиотерапевтические препараты).
Моноклональные антитела, воздействующие на белки миеломных клеток, также высокоэффективны при рецидивирующей или рефрактерной миеломе. Доступные моноклональные антитела включают те, которые нацелены на
CD38 (даратумумаб, изатуксимаб)
Сигнальную лимфоцитарную молекулу активации F7 (SLAMF7 — элотузумаб)
Эти моноклональные антитела повышают эффективность других лекарственных средств, используемых для лечения множественной миеломы, включая иммуномодулирующие препараты талидомид, леналидомид и помалидомид, а также ингибиторы протеасом бортезомиб и карфилзомиб (3, 4). Однако лечение любым из этих моноклональных антител и одним только дексаметазоном эффективно у многих пациентов, особенно у тех, у кого прогрессирование заболевания характеризуется только повышением измеряемых опухолевых маркеров. Такой подход позволяет избежать нежелательных явлений при приеме дополнительных лекарственных препаратов.
В сочетании с другими активными препаратами для лечения миеломы, особенно бортезомибом, особенно эффективны следующие препараты:
Селективный ингибитор ядерного экспорта селинексор
Ингибитор гистондеацетилазы панобиностат
Доступны эффективные методы иммунной терапии, направленные на антиген созревания В-клеток (ВСМА). Эти средства включают:
Клеточная терапия миеломы, в том числе препараты терапии Т-клетками с химерными антигенными рецепторами идекабтаген, виклеуцел и цилтакабтаген аутолейцел
Биспецифические антитела, которые также нацелены на CD3 на Т-клетках (теклистамаб и элранатамаб) (5, 6)
Биспецифические антитела, нацеленные на сопряженный с G-белком рецептор из семейства С-рецепторов, группы 5, член D (GPRC5D) на клетках множественной миеломы, а также на CD3 (талкетамаб) (6)
Хотя эти методы лечения эффективны, они могут вызывать серьезные острые побочные эффекты (синдром высвобождения цитокинов, неврологические проблемы), высокий риск развития текущих тяжелых инфекций и вторичные раковые заболевания.
Пероральный прием венетоклакса, ингибитора BCL-2, показал свою эффективность при лечении пациентов, у которых миеломные клетки имеют генетический маркер t(11; 14), и его можно комбинировать с ингибиторами протеасом и моноклональными антителами (7).
Поддерживающая терапия
В качестве поддерживающей терапии были опробованы нехимиотерапевтические препараты, включая интерферон альфа, который продлевает ремиссию, но не улучшает выживаемости и вызывает серьезные побочные эффекты. После ответа на схемы лечения кортикостероидами ясно, что одни только кортикостероиды эффективны в качестве поддерживающей терапии.
Талидомид также может быть эффективным в качестве поддерживающей терапии, а леналидомид отдельно или с кортикостероидами эффективен в качестве поддерживающей терапии. Тем не менее, существуют некоторые опасения развития вторичного злокачественного заболевания на фоне длительной терапии леналидомидом, особенно после трансплантации аутологичных стволовых клеток крови. Таким образом, риск развития вторичных онкологических заболеваний должен быть сопоставлен с улучшением выживаемости.
Пероральный ингибитор протеасом иксазомиб эффективен в качестве монотерапии в качестве поддерживающей терапии. Является ли комбинация иксазомиб плюс леналидомид более эффективной, неизвестно.
Роль моноклональных антител в качестве поддерживающей терапии еще предстоит определить.
Лечение осложнений
Помимо прямого цитотоксического действия на злокачественные клетки терапия должна быть направлена на лечение осложнений, таких как
Анемия
Гиперкальциемия
Гиперурикемия
Повышенная вязкость
Инфекции
Почечная недостаточность
Нарушения скелета
Анемию, которую не удается купировать химиотерапией, можно лечить рекомбинантным эритропоэтином. Если анемия сопровождается кардиоваскулярными или выраженными системными симптомами, переливают эритроцитарную массу. Часто у пациентов наблюдается дефицит железа по причинам, не связанным с миеломой, и им требуется внутривенное введение железа. При анемии для мониторинга запасов железа необходимо периодически измерять сывороточное содержание железа, трансферрина, ферритина, а также уровней витамина В12.
Если развивается повышенная вязкость, что изредка встречается у пациентов с миеломой, показан плазмаферез.
Гиперкальциемию лечат тщательным проведением салиуреза, внутривенным введением бисфосфонатов (преимущественно золедроновой кислоты) после регидратации и, в некоторых случаях, введением кальцитонина или преднизона. Деносумаб также может быть использован при лечения гиперкальциемии, особенно среди пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Пациентам следует избегать употребления кальцийсодержащих продуктов, добавок кальция и витамина D.
Гиперурикемия может возникать в некоторых случаях высокой опухолевой нагрузки и основных метаболических нарушений. Однако, в большинстве случаев необходимость в назначении аллопуринола отсутствует. Применение аллопуринола или расбуриказы показано при высоком уровне мочевой кислоты в сыворотке крови, крупной опухоли, высоком риске синдрома лизиса опухоли.
Развитие инфекции наиболее вероятно на фоне нейтропении, индуцированной лечением. Среди пациентов, получавших определеные антимиеломные препараты, в особенности ингибиторы протеасом (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб) и моноклональные антитела (даратумумаб, изатуксимаб, элотузумаб), часто наблюдаются случаи инфекций, вызванных вирусом опоясывающего герпеса. Применение ВСМА связано с очень высоким риском тяжелой инфекции.
Подтвержденные бактериальные инфекции следует лечить антибиотиками. Профилактическое использование антибиотиков рутинно не рекомендуется.
Профилактическое применение противовирусных препаратов (например, ацикловира, валганцикловира, фамцикловира) показано пациентам, получающим ингибитор протеасомы (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), моноклональные антитела (даратумумаб, изатуксимаб, элотузумаб), биспецифические антитела (теклистамаб, элранатамаб, талкветамаб) или терапию CAR T-клетками (идекабтаген виклеуцел, цилтакабтаген аутолейцел).
Профилактическое внутривенное введение иммуноглобулина может снизить риск инфицирования, но, как правило, рекомендуется для пациентов с низким уровнем невовлеченных иммуноглобулинов и частыми рецидивирующими инфекциями.
Вакцина против пневмококка и вакцина против гриппа показаны для профилактики инфекции, но неэффективны у большинства пациентов из-за иммунодефицита, связанного с заболеванием и лечением. Использование живых вакцин не рекомендуется для пациентов с ослабленным иммунитетом. Для профилактики заражения опоясывающим герпесом можно использовать неживую рекомбинантную вакцину против опоясывающего лишая, однако ее эффективность ограниченна.
Риск нарушения функции почек можно часто снизить путем потребления достаточного количества жидкости. Даже пациенты с длительной, массивной протеинурией Бенс-Джонса (≥ 10–30 г/день) могут иметь нормальную функцию почек при сохранении суточного диуреза > 2000 мл/день. У пациентов с протеинурией Бенс-Джонса применение высокоосмолярного внутривенно контраста на фоне дегидратации может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности. В некоторых случаях может быть эффективным плазмообмен. Следует избегать нефротоксичных препаратов. Быстрое и агрессивное лечение, лежащей в основе миеломы с целью снижения уровня нефротоксического моноклонального иммуноглобулина важно для устранения этого состояния.
Скелетные поражения требуют масштабной поддерживающей терапии. Поддержание способности к передвижению и дополнительный прием кальция и витамина D по показаниям помогают сохранить плотность костной ткани у пациентов без гиперкальциемии, связанной с заболеванием. Уровень витамина D следует измерять при установлении диагноза и периодически впоследствии, и соответствующим образом корректировать дозы витамина D. Для купирования болей в костях можно применять анальгетики и лучевую терапию в паллиативных дозах (18–24 Гр). Тем не менее, лучевая терапия может вызвать значительную токсичность и, поскольку она подавляет функцию костного мозга, может ухудшить возможность назначать пациенту цитотоксических доз системной химиотерапии.
В большинстве случаев, особенно при наличии литических костных поражений, генерализованного остеопороза или остеопении, необходимо ежемесячное введение внутривенно бисфосфонатов (памидронат (в РФ не зарегистрирован) или золедроновая кислота). Бисфосфонаты уменьшают осложнения, связанные с воздействием на скелет, уменьшают боль в костях и могут оказывать противоопухолевое действие. Для пациентов с потенциально обратимой почечной недостаточностью вследствие миеломы, но не связанной с гиперкальцемией или с продолжающимися инфузионными реакциями после бисфосфонатной инфузии, возможен ежемесячный прием препарата деносумаба (подкожное введение), который, в отличие от биофосфатов, не выводится почками и не вызывает инфузионных реакций. Как бисфосфонаты, так и деносумаб могут быть редкой причиной остеонекроза челюсти. Поддержание зубов в отличном состоянии и отказ от зубных эксплантатов и имплантатов важны для минимизации риска развития этого осложнения.
Справочные материалы по лечению
1. Abdallah N, Kumar SK. Daratumumab in untreated newly diagnosed multiple myeloma. Ther Adv Hematol 2019;10:2040620719894871. doi:10.1177/2040620719894871
2. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med 2022;387(2):132-147. doi:10.1056/NEJMoa2204925
3. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;375(8):754-766. doi:10.1056/NEJMoa1606038
4. Arnall JR, Maples KT, Harvey RD, et al. Daratumumab for the treatment of multiple myeloma: A review of clinical applicability and operational considerations. AnnalsPharmacother 2022;56(8):927-940. doi: 10.1177/10600280211058754
5. Yang J, Zhou W, Li D, et al. BCMA-targeting chimeric antigen receptor T-cell therapy for multiple myeloma. Cancer Lett 2023;553:215949. doi: 10.1016/j.canlet.2022.215949
6. Lee H, Neri P, Bahlis NJ. BCMA- or GPRC5D-targeting bispecific antibodies in multiple myeloma: efficacy, safety, and resistance mechanisms. Blood 2024;143(13):1211-1217. doi: 10.1182/blood.2023022499
7. He W, He F, Hu H. Efficacy and safety of venetoclax-based regimens in relapsed or refractory multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of prospective trials. Ann Med 2023;55(1):1029-1036. doi:10.1080/07853890.2023.2186480
Прогноз при множественной миеломе
Хотя множественная миелома прогрессирует и остается неизлечимой, медиана общей выживаемости в недавнем исследовании улучшилась до более чем 11 лет среди неселективных пациентов (1).
Неблагоприятные прогностические признаки при постановке диагноза включают более высокую стадию, более низкие уровни альбумина в сыворотке, более высокие уровни бета-2-микроглобулина, повышенные уровни ЛДГ, специфические цитогенетические аномалии в опухолевых клетках и более высокие уровни злокачественных клеток в крови. Прогноз пациентов с исходно выявленной почечной недостаточностью также неблагоприятный, если функция почек при лечении не улучшается, что при существующих вариантах лечения наблюдается почти всегда.
Поскольку множественная миелома является потенциально смертельным заболеванием, полезно обсудить возможность паллиативного лечения, в котором должны принимать участие не только врачи, но в него должны быть вовлечены и члены семьи и друзья пациента. Необходимо обсуждение таких вопросов, как назначение опекуна (который в т. ч. будет принимать распоряжения медицинского характера), использование зонда для искусственного кормления, обезболивание.
Справочные материалы по прогнозу
1. Jew S, Bujarski S, Regidor B, et al. Clinical outcomes and serum B-cell maturation antigen levels in a real-world unselected population of newly diagnosed multiple myeloma patients. Target Oncol 2023;18:735-747. doi: 10.1007/s11523-023-00990-6
Основные положения
Злокачественные плазматические клетки вырабатывают моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее.
Рост плазмоцитомы и секреция цитокинов вызывают множественные дискретные остеолитические поражения (как правило, в области малого таза, позвоночника, ребер, черепа) и диффузный остеопороз; часто развиваются боль, переломы, гиперкальциемия.
Также часто встречаются анемия и почечная недостаточность.
Амилоидоз развивается примерно в 10% случаев, как правило, при избыточной выработке lambda легких цепей.
Проводят электрофорез белка в сыворотке и моче с последующим проведением иммунофиксации, количественное определение иммуноглобулинов и измерение содержания свободных легких цепей в сыворотке.
Необходимо провести аспирацию и биопсию костного мозга.
Симптоматическим пациентам и пациентам с дисфункцией органов следует назначать медикаментозную терапию, которая может включать кортикостероиды, химиотерапевтические препараты, ингибиторы протеасом, иммуномодулирующие препараты, моноклональные антитела, селективные ингибиторы ядерного экспорта, ингибиторы гистондеацетилазы, а также клеточную и основанную на антителах иммунную терапию, нацеленную на антиген созревания В-клеток.
Трансплантация стволовых клеток является вариантом для некоторых пациентов, но высокоэффективные варианты фармакотерапии могут сделать ее ненужной для других пациентов.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Bal S, Giri S, Godby KN, Costa LJ: New regimens and directions in the management of newly diagnosed multiple myeloma. Am J Hematol 96:367–378, 2021. doi:10.1002/ajh.26080
Cook G, Morris CTCM: Evolution or revolution in multiple myeloma therapy and the role of the UK. Brit J Haematol 191:542–551, 2020. doi:10.1111/bjh.17148
Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, et al. Diagnosis and management of multiple myeloma: A review. JAMA 327:464-477, 2022. doi: 10.1001/jama.2022.0003
Gulla A, Anderson KC: Multiple myeloma: the (r)evolution of current therapy and a glance into the future. Haematologica 105:2358–2367, 2020. doi:10.3324/haematol.2020.247015
Rafae A., Rhee FV, Hadidi SA: Perspectives on the treatment of multiple myeloma. Oncologist 29:200-212, 2024. doi: 10.1093/oyad306
Rajkumar SV: Multiple Myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 97:1086–1107, 2022. doi: 10.1002/ajh.26590
