Componentes celulares do sistema imunitário

Aproximadamente 5 a 15% dos linfócitos no sangue são células B; elas também estão presentes na médula óssea, baço, nos linfonodos e tecidos linfoides associados à mucosa.

As células B podem apresentar antígenos para as células T e liberar citocinas, mas sua principal função é se transformar em plasmócitos, que produzem e secretam anticorpos.

Pacientes com imunodeficiências de células B (p. ex., agamaglobulinemia ligada ao X) são especialmente susceptíveis a infecções bacterianas recorrentes.

Após o rearranjo aleatório dos genes de variável, diversidade e junção da imunoglobulina (Ig) que codificam a região variável de um anticorpo, as células B têm, coletivamente, o potencial de reconhecer um número quase ilimitado de antígenos únicos. O rearranjo genético ocorre em etapas programadas na medula óssea, durante o desenvolvimento da célula B. O processo inicia-se com uma determinada célula-tronco hematopoiética, prossegue nos estágios de células pró-B e pré-B, resultando em uma célula B imatura. Nesse ponto, quaisquer células que interagem com autoantígenos do próprio indivíduo (células autoimunes) são removidas da população de linfócitos B imaturos via inativação (anergia) ou apoptose, assegurando assim a tolerância imunitária. As células que não são removidas (isto é, aquelas que reconhecem antígeno não autoimune) continuam a se desenvolver em células B naïve maduras, deixam a medula óssea e se deslocam para os órgãos linfoides periféricos, onde podem encontrar antígenos.

Sua resposta ao antígeno tem 2 estágios:

• Resposta imunitária primária: o primeiro encontro das células naïve maduras com o antígeno faz com que elas se transformem em linfoblastos, sofram proliferação clonal e se diferenciem em células de memória, que terão a capacidade de responder ao mesmo antígeno no futuro ou em plasmócitos maduros secretores de anticorpos. Após a primeira exposição há um período latente de dias até que os anticorpos sejam produzidos. Inicialmente, apenas IgM é produzida. Depois disso, com a ajuda das células T, as células B podem reorganizar seus genes Ig e mudar de classe para produzir IgG, IgA ou IgE antígeno-específicas. Portanto, depois da primeira exposição, a resposta é lenta e inicialmente fornece proteção imune limitada.

• Resposta imunitária secundária (anamnésica ou impulsionadora): ocorre quando as células B e Th de memória são reexpostas ao antígeno; as células B de memória se proliferam rapidamente e se diferenciam em plasmócitos maduros, produzindo e secretando imediatamente uma grande quantidade de anticorpos (representados principalmente por IgG por causas da alternância isotípica induzida por células T). O anticorpo também tem maior afinidade de ligação ao antígeno em razão da mutação nos genes que codificam as regiões variáveis do anticorpo. O anticorpo é liberado no sangue e em outros tecidos, onde pode reagir com o antígeno. Dessa forma, após a reexposição ao Ag, a resposta imunitária é mais rápida e mais efetiva.

Essas células derivam da célula-tronco hematopoiética e migram para o timo, onde sofrem rigorosa seleção. Há 3 tipos principais de células T:

• Helper

• Reguladora (supressora)

• Citotóxica

Na seleção tímica, as células T que reagem ao autoantígeno apresentado por moléculas CPH do próprio indivíduo (ou reagem fortemente a essas moléculas independentemente do antígeno apresentado) são eliminadas por apoptose, limitando a probabilidade de autoimunidade. Somente as células T que reconhecem os antígenos próprios, apresentados pelas moléculas próprias de CPH sobrevivem; elas deixam o timo e vão para o sangue periférico e tecidos linfoides.

A maioria dos células T maduras expressa exclusivamente CD4 ou CD8, e possuem um receptor de superfície similar à imunoglobulina (Ig), responsável pela ligação ao antígeno, chamado de receptor de células T (TCR). Existem 2 tipos de TCR:

• TCR alfa-beta: composto de cadeias alfa e beta de TCR; presente na maioria das células T

• Gama-delta TCR: composto de cadeias gama e delta de TCR; presente em uma pequena população de células T

Os genes que codificam o TCR, como os genes da imunoglobulina, sofrem rearranjo, resultando em afinidades e especificidades aos antígenos. A maioria das células T (aquelas com TCR alfa-beta) reconhece o peptídeo dos antígenos exibidos juntamente com a molécula de CPH de uma célula apresentadora de antígeno. Células T com TCR gama-delta reconhecem antígenos proteicos diretamente ou reconhecem antígenos lipídicos apresentados por uma molécula do CPH chamada CD1. O número de células T específicas é quase sempre ilimitado.

Para que as células T alfa-beta sejam ativadas, o TCR deve se ligar ao complexo antígeno-CPH (ver figura Modelo de dois sinais para ativação de células T). Moléculas acessórias coestimuladoras também precisam interagir (por exemplo, a CD28 na célula T interage com a CD80 e a CD86 na célula apresentadora de antígeno). Caso contrário, a célula T exposta ao antígeno se torna anérgica ou morre por apoptose. Algumas moléculas acessórias — p. ex., CTLA-4 (antígeno 4 de célula T citotóxico) na célula T, que também interage com CD80 e CD86 na célula apresentadora de antígeno, PD-1 (proteína de morte celular programada 1) na célula T, que interage com PD-L1 (ligante de proteína de morte celular programada 1) na célula apresentadora de antígeno — inibem as células T previamente ativadas e, assim, enfraquecem a resposta imunológica.

Moléculas como CTLA-4 e PD-1, e seus ligantes, são denominadas moléculas de checkpoint, porque sinalizam que a célula T precisa ser impedida de continuar sua atividade. As células cancerosas que expressam moléculas checkpoint podem, portanto, ser protegidas do sistema imunitário ao restringir a atividade de células T específicas ao tumor.

Anticorpos monoclonais que têm como alvo moléculas de checkpoint imune nas células T ou células tumorais (denominadas inibidores de checkpoint imune, ver tabela Alguns agentes imunoterapêuticos em uso clínico) são utilizados para impedir a modulação negativa das respostas imunes antitumorais e tratar de modo eficaz alguns cânceres até então resistentes e impulsionar a resposta antitumoral. Entretanto, como as moléculas de checkpoint imune também estão envolvidas na prevenção de outros tipos de resposta imune (como reações autoimunes autodirecionadas), os inibidores de checkpoint imune podem possibilitar a ocorrência de reações inflamatórias e autoimunes graves relacionadas com o sistema imunitário (tanto sistêmicas como específicas de órgãos) ou a exacerbação de doenças autoimunes.

Polimorfismos no gene CTLA-4 estão associados a determinadas doenças autoimunes, incluindo doença de Graves e diabetes tipo 1.

Modelo de dois sinais para ativação de células T

As cadeias alfa (α) e beta (β) do receptor de células T (TCR) ligam-se ao complexo antígeno-CPH numa célula apresentadora de antígeno (APC), e o CD4 ou o CD8 interagem com o CPH. Ambas as ações estimulam a célula T (sinal 1), por meio das cadeias CD3 acessórias. No entanto, sem um 2º sinal (coativação), a célula T é anérgica ou tolerante. O TCR é estruturalmente homólogo ao receptor de células B; as cadeias α e β (ou gama [γ] e delta [δ]) apresentam regiões constantes (C) e variáveis (V). (1) = 1º sinal, (2) = 2º sinal.

Em geral, as células T helper (Th) são CD4, mas, eventualmente, podem ser CD8. Diferenciam-se das células Th0 em um dos seguintes:

• Células Th1: em geral, as células Th1 promovem a imunidade mediada por células via células T citotóxicas e macrófagos e, portanto, estão particularmente envolvidas na defesa contra patógenos intracelulares (p. ex., vírus). Elas também podem promover a produção de algumas classe de anticorpos.

• Linfócitos Th2: os linfócitos Th2 são particularmente adeptos à promoção da produção de anticorpos por linfócitos B (imunidade humoral) e, portanto, estão particularmente envolvidos no direcionamento de respostas cujo alvo são agentes patogênicos extracelulares (p. ex., bactérias, parasitas).

• Células Th17: as células Th17 promovem a inflamação nos tecidos.

• Células Tfh (células T auxiliares foliculares): as células Tfh promovem respostas dos linfócitos B nos centros germinativos dos tecidos linfoides secundários

Cada tipo de célula secreta diversas citocinas (ver tabela Funções das células T). Diferentes padrões da produção de citocinas identificam outras células Th de fenótipos funcionais. Dependendo do agente patogênico estimulante, as células Th1 e Th2 podem, até certo ponto, regular negativamente a atividade um do outro, levando à dominância de uma resposta do Th1 ou Th2.

Quaisquer células T que possam reconhecer peptídeos derivados de autoantígenos normalmente são eliminadas durante o desenvolvimento das células T no timo. Se essas células T não forem deletadas, podem potencialmente evoluir para células autoimunes Th1, Th2 ou Th17, que podem levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes.

A diferença entre as células Th é clinicamente relevante. Por exemplo, na hanseníase tuberculoide, a resposta é basicamente coordenada pela célula Th1; já no caso da hanseníase lepromatosa, a resposta dominante é da célula TH2. Uma resposta Th1 é característica de certas doenças autoimunes (p. ex., diabetes mellitus tipo 1, esclerose múltipla). Uma resposta de Th2 promove a produção de IgE e o desenvolvimento de doenças alérgicas, bem como ajuda as células B a produzir autoanticorpos em algumas doenças autoimunes (p. ex., doença de Graves, miastenia grave). As células Th17, por seu papel na inflamação, também podem contribuir para doenças autoimunes como psoríase e artrite reumatoide. Pacientes com imunodeficiências caracterizadas por células Th17 defeituosos (p. ex., síndrome de hiper-IgE [Job]) são especialmente suscetíveis à infecção por Candida albicans e Staphylococcus aureus.

As células T reguladoras (Treg) (supressoras) medeiam a supressão das respostas imunitárias e normalmente expressam o fato de transcrição Foxp3. Eles compreendem subgrupos funcionais de células T CD4 ou CD8:

• As células Treg naturais se desenvolvem no timo

• As células Treg induzidas se desenvolvem a partir das células T convencionais ao encontrarem o antígeno na periferia

As células T reguladoras secretam citocinas com propriedades imunossupressoras (p. ex., fator de crescimento transformador [TGF]-beta e interleucina [IL]-10) depletam a interleucina-2 imunoestimuladora (IL-2) expressando altos níveis do componente CD25 do receptor de IL-2, ou suprimir a resposta imunitária por mecanismos que requerem contato célula a célula e envolvem moléculas de superfície celular (p. ex., CTLA-4). O principal papel das células Treg é prevenir respostas imunitárias excessivas, contribuindo para a resolução da inflamação e reduzindo a atividade alérgica e autoimune. Pacientes com mutações funcionais no Foxp3 desenvolvem a síndrome IPEX de doença autoimune (immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome).

Em geral, as células T citotóxicas (Tc) são CD8, mas podem ser CD4. São essenciais para a eliminação de patógenos intracelulares, especialmente vírus. Células Tc também possuem um papel importante na rejeição de transplantes de órgãos.

O desenvolvimento dos Tc citotóxicos é representado por 3 fases:

• Uma célula precursora, quando apropriadamente estimulada, que pode se diferenciar em célula Tc

• Uma célula efetora que se diferenciou e pode destruir seu alvo específico

• Uma célula de memória que se apresenta quiescente (sem estímulo por muito tempo), mas que está sempre pronta para se tornar efetora, quando reestimulada pelo complexo antígeno-CPH original

As células Tc, assim como as células NK (natural killer), devidamente ativadas, podem destruir a célula-alvo infectada por meio de indução de apoptose.

As células Tc podem secretar citocinas e, como as células Th, foram divididas nos tipos Tc1, Tc2 e Tc17 com base em seus padrões de produção de citocinas.

As células Tc podem ser

• Singênicas: geradas em resposta a células próprias (autólogas) cujo CPH apresenta peptídeos derivados de infecção viral ou outras proteínas estranhas

• Alogênicas: produzidas em resposta a células que expressam produtos de CPH estranhos (p. ex., nos transplantes de órgãos em que as moléculas CPH do doador não são compatíveis com as do receptor)

Algumas células Tc podem reconhecer diretamente CPH estranho (via direta); outros podem reconhecer fragmentos do CPH estranho apresentados pelo CPH próprio do paciente que recebe o transplante (via indireta).

As células T natural killer (NKT) são um subgrupo diferenciado de células T. As células NKT ativadas secretam IL-4 e interferon gama e podem ajudar a regular a resposta imune. As células NKT diferem das células NK em termos de fenótipo e certas funções.

Os neutrófilos representam 40 a 70% do total de leucócitos circulantes; constituem a primeira linha de defesa contra a infecção. Os neutrófilos maduros possuem meia-vida de aproximadamente 2 a 3 dias.

Durante as respostas inflamatórias agudas (p. ex., à infecção), os neutrófilos, atraídos por fatores quimiotáticos, utilizam moléculas de adesão no endotélio dos vasos sanguíneos para deixar a circulação e entrar nos tecidos. Seu objetivo é fagocitar e digerir patógenos. Os microrganismos são destruídos pela ação de enzimas líticas e componentes reativos de oxigênio (p. ex., superóxido, ácido hipocloroso) ou pela liberação do conteúdo dos grânulos (p. ex., defensinas, proteases, proteína que aumenta a permeabilidade bactericida, lactoferrina e lisozimas). O DNA e as histonas também são liberados e, juntamente com componentes dos grânulos, como a elastase, produzem estruturas fibrosas chamadas armadilhas extracelulares neutrófilas (NETs) nos tecidos adjacentes; essas estruturas facilitam o assassinato aprisionando as bactérias e focalizando a atividade enzimática.

Pacientes com imunodeficiências que afetam a capacidade dos fagócitos de assassinar agentes patogênicos (p. ex., doença granulomatosa crônica) são especialmente suscetíveis a infecções bacterianas e fúngicas crônicas.

O eosinófilos representam até 5% dos leucócitos circulantes.

Eles visam organismos muito grandes para serem engolfados. Eosinófilos matam secretando substâncias tóxicas (p. ex., compostos de oxigênio reativo semelhantes àqueles produzidos nos neutrófilos), proteína básica principal (que é tóxica para parasitas), proteína catiônica eosinofílica e várias enzimas.

Eosinófilos circulantes, que aumentam em resposta a infecções parasitárias invasivas, alguns cânceres e como parte de uma resposta alérgica, também são uma fonte importante de mediadores inflamatórios (p. ex., prostaglandinas, leucotrienos, fator de ativação de plaquetas, muitas citocinas).

Basófilos constituem < 5% dos leucócitos circulantes. Os basófilos compartilham várias características com os mastócitos, embora esses 2 tipos de células pertençam a linhagens celulares distintas. Ambos têm receptores de alta afinidade para IgE, denominados Fc ípsilon RI (FcεRI). Quando essas células encontram certos antígenos, as moléculas bivalentes de IgE ligam-se a esses receptores tornando-se uma ligação cruzada, desencadeando uma desgranulação celular com liberação dos mediadores inflamatórios pré-formados (p. ex., histamina e fator ativador de plaquetas) e produção de mediadores recém-formados (p. ex., leucotrienos, prostaglandinas e tromboxanos).