A resposta imunológica a antígenos estranhos, incluindo antígenos associados ou específicos ao câncer, consiste em
Mecanismos humorais (p. ex., anticorpos)
Mecanismos celulares
(Ver também Antígenos tumorais.)
A resposta imunológica ao câncer também pode ser separada em imunidade inata e imunidade adaptativa, ambas com componentes humorais e celulares. Imunidade inata é a resposta inicial, geral e inespecífica a patógenos ou células neoplásicas mediadas por anticorpos e elementos celulares, incluindo células dendríticas, macrófagos, células natural killer (NK) e células natural killer T (NKT). Depois disso, os mecanismos imunitários adaptativos, em grande parte mediados por linfócitos T citotóxicos, facilitam o reconhecimento de antígenos tumorais distintos como estranhos e promovem a destruição das células tumorais.
A maioria das respostas humorais não pode evitar o crescimento do tumor. Entretanto, as células efetoras, como células T, macrófagos e células natural killer (NK), têm habilidades relativamente tumoricidas eficazes. A atividade das células efetoras é induzida por outras células que apresentam antígenos tumorais específicos (ATEs) ou antígenos associados a tumores (AATs) em sua superfície (essas células são chamadas células apresentadoras de antígenos), e é suportada por citocinas (p. ex., interleucinas, interferons). Além da atividade das células efetoras, a imunorreatividade do hospedeiro pode falhar em controlar a ocorrência e o crescimento do tumor.
Imunidade celular
A célula T é a célula primária responsável pelo reconhecimento direto e morte das células tumorais. As células T fazem a vigilância imunológica, então se proliferam e destroem as células tumorais recém-transformadas após reconhecerem os ntígenos associados a tumores. A resposta da célula T aos tumores é modulada por outras células do sistema imunitário; algumas requerem anticorpos humorais direcionados contra as células tumorais (citotoxicidade celular dependente do anticorpo) para iniciar as interações que causam a morte das células tumorais. Por outro lado, as células T supressoras inibem a resposta imunológica contra os tumores.
Células T citotóxicas (CTLs) reconhecem os antígenos nas células-alvo e fazem a lise dessas células. Esses antígenos podem ser proteínas de superfície da célula ou proteínas intracelulares (p. ex., antígenos associados a tumores) expressas na superfície em combinação com moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (CPH) de classe I. CTLs específicas dos tumores foram encontradas em
Sarcomas
As células natural killers (NK) são outra população de células T efetoras com atividade anticâncer. Em comparação com as CTL, as células NK não têm receptores de antígenos, mas podem reconhecer células normais infectadas por vírus e células neoplásicas. Sua atividade tumoricida é chamada natural porque não é induzida por um antígeno específico. O mecanismo utilizado pelas células NK, para discriminar entre células normais e anormais, está sob estudo. Evidências sugerem que moléculas CHP de classe I na superfície das células normais inibem as células NK e evitam a lise (1). Dessa forma, a diminuição no nível das moléculas de classe I, expressão característica de muitas células tumorais, pode permitir a ativação das células NK e lise subsequente do tumor.
Células T natural killer (NKT) são células T especializadas restritas à apresentação de antígenos via CD1d que reconhecem antígenos lipídicos. CD1d é um membro do grupo CD1 (grupo de diferenciação 1) das glicoproteínas na superfície das células apresentadoras de antígeno humano. Após estimulação, as células NKT levam à ativação tanto de células imunes inatas como adaptativas no microambiente tumoral. As células NKT são células T inatas que respondem rápido à estimulação antigênica e produzem prontamente grandes quantidades de citocinas e quimiocinas.
Os macrófagos podem matar células tumorais específicas quando ativados por uma combinação de fatores, como linfocinas (fatores solúveis produzidos pelas células T) e interferon. São menos eficazes que os mecanismos citotóxicos mediados pela célula T. Sob certas circunstâncias, os macrófagos podem apresentar antígenos associados a tumores nas células T e estimular a resposta imunológica específica do tumor. Há 2 estados polarizados dos macrófagos associados a tumores (MAT):
As células TAM-1 (M1) facilitam a eliminação de tumores por células T
As células MAT-2 (M2) promovem a tolerância aos tumores
Considera-se que M1 e M2 formem um continuum até se diferenciarem ao máximo (se polarizarem) em M1 e M2. A polarização pode variar ao longo do tempo e depende da localização no interior do tumor (áreas mais hipóxicas ou menos hipóxicas), do estágio e tipo de câncer, e do tratamento prévio
Células dendríticas são células apresentadoras de antígenos na barreira dos tecidos (p. ex., pele, linfonodos). Têm papel crucial no início da resposta imunológica específica do tumor. Essas células sugam as proteínas associadas ao tumor, processam-nas e apresentam ntígenos associados a tumores às células T para estimular a resposta de LTC contra o tumor. Várias classes de células dendríticas podem mediar a promoção ou supressão de tumor.
Linfocinas produzidas pelas células imunes estimulam o crescimento e induzem as atividades de outras células imunes. Essas linfocinas são a interleucina-2 (IL-2), também conhecida como fator de crescimento de células T, e os interferons. A IL-12 é produzida pelas células dendríticas e especificamente induz as CTLs, aumentando, assim, as respostas imunológicas antitumorais.
Células T regulatórias estão normalmente no corpo e ajudam a evitar as reações autoimunes. Elas são produzidas durante a fase ativa das respostas imunes aos patógenos e limitam a forte resposta imunológica que pode danificar o hospedeiro. O acúmulo dessas células em tumores inibe as respostas imunes antitumorais.
Células supressoras derivadas da mieloide consistem em células mieloides imaturas e seus precursores. O número dessas células aumenta no câncer, bem como nas inflamações e nas infecções. Essas células têm potente atividade imunossupressora. Duas populações dessas células são reconhecidas:
Granulocíticas
Monocítica
Células supressoras mieloides se acumulam em grande quantidade nos tumores e predizem desfechos clínicos piores para os vários tipos de câncer.
Referência sobre imunidade celular
1. Paul S, Lal G: The Molecular Mechanism of Natural Killer Cells Function and Its Importance in Cancer Immunotherapy. Front Immunol 8:1124, 2017. doi:10.3389/fimmu.2017.01124
Imunidade humoral
Em comparação com a imunidade citotóxica das células T, os anticorpos humorais não parecem conferir proteção significativa contra câncer. A maioria dos anticorpos não reconhece antígenos associados a tumores. Apesar disso, foram detectados anticorpos humorais que reagem com as células tumorais, in vitro, no sangue dos pacientes com vários tumores, como
Carcinomas do trato gastrointestinal
Os anticorpos citotóxicos são direcionados contra os antígenos na superfície das células tumorais. Esses anticorpos podem exercer efeitos antitumorais mediante a fixação do complemento ou por servir como uma bandeira para destruição das células tumorais por células T (citotoxicidade mediada por célula anticorpo-dependente). Outra população de anticorpos humorais, chamada anticorpos facilitadores (anticorpos de bloqueio), pode, na verdade, favorecer e não inibir o crescimento tumoral. Os mecanismos e a importância relativa desse aumento imunológicio não estão muito bem compreendidos. Estão sendo testados anticorpos que liberam toxinas conjugadas nas células tumorais tendo-as como alvo seletivo (1, 2).
Referências sobre imunidade humoral
1. Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A: Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov 22(8):641–661, 2023. doi:10.1038/s41573-023-00709-2
2. Tsuchikama K, Anami Y, Ha SYY, Yamazaki CM: Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol 21(3):203–223, 2024. doi:10.1038/s41571-023-00850-2
Falha nas defesas do hospedeiro
Embora alguns tumores sejam eliminados pelo sistema imunitário (e, portanto, nunca sejam detectados), outros continuam a crescer apesar da vigilância imunitária. Muitos mecanismos foram propostos para explicar essa resposta deficiente do hospedeiro ao câncer, incluindo:
Tolerância imunológicia específica aos ntígenos associados a tumores em um processo que envolve células apresentadoras de antígenos e células T supressoras, possivelmente secundário à exposição pré-natal ao antígeno
A supressão da resposta imunológica por agentes químicos, físicos ou virais (p. ex., destruição da célula T helper pelo HIV [human immunodeficiency virus])
Supressão da resposta imunológica por fármacos citotóxicos ou radiação
Supressão da resposta imunológica pelo próprio tumor por meio de diferentes mecanismos complexos que causam vários problemas, incluindo diminuição da função das células T, B e das células apresentadora de antígenos, produção reduzida de IL-2, produção de células T exauridas e elevação dos receptores solúveis de IL-2 circulantes (que se ligam e inativam a IL-2)
Presença e atividade das células polarizadas MAT-2 (M2), células supressoras de origem mieloide e células T reguladoras promotoras de tolerância
