Imunoterapia para câncer

Na imunoterapia celular passiva, as células efetoras específicas são diretamente infundidas e não são induzidas dentro do paciente.

Células killer ativadas por linfocina (LAK) são produzidos a partir das células T do paciente, que são extraídos do tumor e cultivados em um sistema de cultura de células com a linfocina interleucina-2 (IL-2). As células LAK produzidas retornam, então, à corrente sanguínea do paciente. Estudos com animais mostraram que as células LAK são mais efetivas contra as células cancerosas do que as células T endógenas originais, presumivelmente em razão de seu maior número. Ensaios clínicos de células LAK em seres humanos estão em andamento, mas essa abordagem não ganhou uso generalizado e é normalmente considerada menos eficaz do que outras terapias celulares.

Linfócitos infiltradores do tumor (TIL, tumor-infiltrating lymphocytes) podem ter atividade tumoricida maior que a das células LAK. Essas células crescem em cultura de maneira similar às células LAK. No entanto, as células progenitoras consistem em células T que são isoladas do tecido ressecado do tumor. Esse processo, teoricamente, fornece uma linhagem de células T que tem maior especificidade para o tumor do que as obtidas na corrente sanguínea. Estudos clínicos mostraram-se promissores (1).

Células T geneticamente modificadas podem expressar

• Receptores de células T (TCR) que reconhecem os antígenos associados a tumores (AATs) de alta especificidade para as células tumorais. Essa abordagem tem geralmente dado lugar à célula CAR-T (ver abaixo)

• Os receptores de antígeno quimérico (RAQ) reconhecem proteínas específicas na superfície das células tumorais. As células CAR-T são utilizadas para pacientes com linfomas de células B, leucemia linfoblástica aguda e mieloma plasmocitário (2, 3).

Diferentemente das células T no TCR, as células T no CAR só reconhecem proteínas relativamente grandes na superfície das células tumorais. Portanto, as células T no CAR e as células T no TCR podem representar abordagens complementares para a terapia contra o câncer.

O uso concomitante de interferona aumenta a expressão dos principais antígenos do CPH e dos antígenos associados a tumores nas células tumorais, elevando, assim, a morte das células tumorais pelas células efetoras infundidas.

A administração de anticorpos exógenos é a imunoterapia humoral passiva. Tem-se utilizado antilinfócito sérico no tratamento de leucemia linfocítica crônica e em linfomas de células B e T, resultando em diminuições temporárias nas contagens dos linfócitos ou no tamanho do linfonodo; e modalidades imunoterapêuticas humorais mais recentes foram desenvolvidas.

Acopladores de células T são anticorpos biespecíficos que recrutam células T citotóxicas para matar células tumorais. Os acopladores mais frequentemente utilizados são os anticorpos direcionados a um antígeno tumoral e uma molécula nas células T (principalmente CD3). Anticorpos contra dois antígenos tumorais e CD3 estão sendo testados. Acopladores de células T são eficazes em pacientes com leucemia linfoblástica aguda precursora de células B e alguns outros cânceres hematológicos. A eficácia em tumores sólidos está sendo estudada (1).

Pode-se utilizar conjugados anticorpo-fármaco (CAF). Os anticorpos antitumorais monoclonais também podem ser conjugados com diferentes fármacos tóxicos celulares ou com radioisótopos de modo que os anticorpos forneçam esses fármacos tóxicos seletivamente para as células tumorais. Por exemplo, o ensaio clínico de fase III do anticorpo direcionado ao receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2; ERB2B) conjugado com o inibidor da topoisomerase I demonstrou benefícios clínicos em pacientes com câncer de mama metastático positivo para HER2 (2). Outros conjugados anticorpo-fármaco incluem gemtuzumabe ozogamicina (leucemia mieloide aguda), brentuximabe vedotina (doença de Hodgkin), inotuzumabe ozogamicina (leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica) e polatuzumabe vedotina (linfoma) (3, 4).

A indução de imunidade (envolvendo células T citotóxicas), em hospedeiro que falhou em desenvolver espontaneamente uma resposta eficaz, geralmente envolve métodos para aumentar a apresentação dos antígenos tumorais para as células efetoras do hospedeiro. A imunidade celular pode ser induzida para antígenos específicos e muito bem definidos. Várias técnicas podem ser utilizadas para estimular a resposta do hospedeiro; essas técnicas podem envolver entrega de peptídeos, DNA ou células tumorais (de um hospedeiro ou outro paciente). Peptídeos e DNA podem ser administrados diretamente, por via transcutânea, para células mieloides ou dendríticas, utilizando eletroporação ou injeção com adjuvantes, ou, indiretamente, utilizando células apresentadoras de antígenos (células dendríticas). Essas células dendríticas podem ser geneticamente modificadas para secretar imunorrespostas estimuladoras adicionais [p. ex., o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)].

Vacinas com base em peptídeos utilizam peptídeos de ntígenos associados a tumores definidos. Um número crescente de antígenos associados a tumores foi identificado como os alvos das células T em pacientes com câncer que estão sob estudos clínicos. Estudos recentes mostraram que a maioria das respostas potentes pode ser alcançada se antígenos associados a tumores forem distribuídos utilizando-se as células dendríticas. Essas células são obtidas do paciente, carregadas com os antígenos associados a tumores desejados e, então, reintroduzidas intradermicamente para estimular a célula T endógena a responder ao antígeno específico. Os peptídeos também podem ser distribuídos por meio da coadministração com adjuvantes imunogênicos (1).

Vacinas de DNA utilizam DNA recombinante que codifica uma proteína antigênica específica (definida). O DNA é fornecido de modo direto via eletroporação transcutânea, incorporado aos vírus que são injetados diretamente nos pacientes ou introduzidos nas células dendríticas obtidas dos pacientes, que então são injetados de volta neles. O DNA expressa o antígeno alvo que ativa ou aumenta a resposta imunitária do paciente. Ensaios clínicos utilizando vacinas com DNA mostraram resultados promissores (2).

Células tumorais alogênicas (células retiradas de outros pacientes) têm sido utilizadas em pacientes com leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloide aguda. A remissão é induzida por quimioterapia e radioterapia intensivas. Então, as células tumorais alogênicas irradiadas que foram modificadas genética ou quimicamente para aumentar seus potenciais imunogênicos são injetadas no paciente. Algumas vezes, os pacientes também recebem vacina do bacilo Calmette-Guérin (BCG) ou outras adjuvantes (uma abordagem terapêutica chamada imunoterapia inespecífica) para melhorar a resposta imunitária contra o tumor. Remissões prolongadas ou taxas maiores de reindução têm sido registradas em algumas séries, mas não na maioria (3).

Vacinas de RNA mensageiro (RNAm) foram utilizados com sucesso durante a pandemia de SARS-CoV-2, o que despertou interesse em desenvolvê-los como um tratamento imunoterapêutico para câncer (3).

Bloqueadores do checkpoint imunológico são anticorpos que têm por alvo moléculas envolvidas na inibição natural das respostas imunitárias. Essas moléculas-alvo são:

• Proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA4)

• Proteína 1 de morte celular programada (PD1) e ligantes 1 de morte celular programada (PD-L1) e 2 (PD-L2)

• Outras

A proteína 4 associada às células T citotóxicas (CTLA-4) pode fazer modulação negativa da ativação das células T CD4+ e CD8+ deflagrada pelas células apresentadoras de antígenos (APCs). O mecanismo pode ser a maior afinidade das CTL4 pelo CD80 e pelo CD86 (receptores coestimulatórios) do que pelo receptor coestimulatório CD28 nas APC. A CTLA-4 sofre modulação positiva pela ativação do receptor de células T e pelas citocinas como o interferon-gama e a interleucina 12. O inibidor de CTLA-4 ipilimumabe prolonga a sobrevida no melanoma metastático e pode ser utilizado como alternativa ao interferon como tratamento adjuvante no melanoma de alto risco (1). Tremelimumabe, outro inibidor de CTLA-4, está disponível para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) e outros tumores (2).

Os inibidores do ligante 1 e 2 de PD-1 e PD podem neutralizar certos efeitos inibitórios imunitários desencadeados pela interação de PD-1 e PD-L1 ou PD-L2. O PD-1 expresso nas células T, células B, células natural killer (NK) e em algumas outras (p. ex., monócitos, células dendríticas). Eles se ligam ao PD-L1 (expresso em muitas células tumorais, células hematopoiéticas e em algumas outras células) e ao PD-L2 (expresso principalmente nas células hematopoiéticas). Essa ligação inibe a apoptose das células tumorais, facilita a exaustão das células T e a conversão das células T citotóxicas e células T helper em células T reguladoras. PD-1 e PD-L1/2 são regulados para cima por citocinas como a interleucina 12 e o interferon-gama no microambiente tumoral e prevenir a ativação de células T e o reconhecimento de células tumorais.

O nivolumabe e o pembrolizumabe são inibidores da IgG4 PD-1 que aumentam a ativação dos linfócitos T e a infiltração dos tumores e prolongam a sobrevida no melanoma metastático, câncer de pulmão de não pequenas células, carcinoma de células escamosas cervical e cefálico, câncer de rim, câncer de bexiga e linfoma de Hodgkin (3, 4).

O gene 3 de ativação linfocitária (LAG-3) aumenta a atividade do regulador de linfócitos T ao interagir com o CPH nas células tumorais. O bloqueio do LAG3 com anticorpos monoclonais demonstrou forte benefício clínico em pacientes com melanoma metastático irressecável (5).

Outros inibidores direcionados em estudo geralmente estão em estágios mais precoces do desenvolvimento clínico. Isso inclui, por exemplo,

• Atenuador de linfócitos B e T (BTLA), que diminui a produção de citocinas e a proliferação das células CD4 (6)

• Imunoglobulina de células T e domínio 3 da mucina (TIM-3), que mata as células Th1 auxiliares (7)

• Supressor de ativação de células T com Ig domínio-V (VISTA, na sigla em inglês), cuja inibição aumenta a atividade das células T nos tumores (8)

Desenvolveram-se anticorpos biespecíficos direcionados a várias dessas moléculas, que estão atualmente estão sendo testados em ensaios clínicos (9).

Combinações de bloqueadores de checkpoint imune (p. ex., bloqueio do CTLA-4 e PD-1 no melanoma metastático ou carcinoma de células renais avançado) estão sendo pesquisadas. Ensaios clínicos demonstraram benefícios clínicos substanciais, mas combinações de inibidores do checkpoint imunológico estão associadas a maior toxicidade do que a monoterapia (2).

Combinar imunoterapia e quimioterapia convencional é uma abordagem nova para o tratamento do câncer. Mostrou algum sucesso (versus controles históricos) em ensaios clínicos não randomizados de fase I e fase II envolvendo vários tipos de cânceres, vacinas e quimioterapia. A combinação do inibidor do checkpoint imunológico pembrolizumabe com a quimioterapia é utilizada como tratamento de primeira linha de células escamosas metastáticas não pequenas câncer de pulmão (10). Pode-se utilizar a combinação de atezolizumabe, um inibidor do checkpoint imunológico, com quimioterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama triplo negativo (11). O durvalumabe, um inibidor de checkpoint PD-L1, em combinação com quimioterapia demonstrou eficácia em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células e após a quimioterapia convencional em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (10).

Interferons (IFN alfa, IFN beta e IFN gama) são glicoproteínas com atividade antitumoral e antiviral. Dependendo da dose, as interferonas podem tanto aumentar quanto diminuir a função imunitária celular e função imunitária humoral. Interferons também inibem a divisão celular e certos processos sintéticos em uma variedade de células, incluindo células-tronco hematopoiéticas.

Os interferons têm atividade antitumoral em vários tipos de câncer, como leucemia de células pilosas, leucemia mieloide crônica, neoplasias mieloproliferativas, sarcoma de Kaposi associado à aids, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo e carcinoma de ovário (1). Todavia, interferons podem ter efeitos adversos significativos como febre, mal-estar, leucopenia, alopecia, mialgias, efeitos cognitivos e depressivos, arritmias cardíacas e hipotireoidismo.

Certas bactérias adjuvantes (p. ex., bacilos Calmette–Guérin [BCG] e derivados, suspensões mortas de Corynebacterium parvum) têm propriedades tumoricidas. Têm sido utilizadas com ou sem antígeno tumoral acrescentado para tratar uma grande variedade de cânceres, normalmente junto com quimioterapia ou radioterapia intensiva. Por exemplo, a injeção direta de BCG nos tecidos neoplásicos tem resultado em regressão do melanoma e prolongação dos intervalos livres da doença em carcinomas superficiais de bexiga e pode ajudar a prolongar a remissão induzida por fármaco em leucemia mieloide aguda, carcinoma ovariano e linfoma não Hodgkin (2).