Hipogonadismo masculino

1. 1. Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE, et al. Evaluation and Management of Testosterone Deficiency: AUA Guideline. J Urol 2018;200(2):423-432. doi:10.1016/j.juro.2018.03.115

Elevações do hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) são mais sensíveis para hipogonadismo primário do que as reduções nos níveis de testosterona. Os níveis de LH e FSH também ajudam a diferenciar se o hipogonadismo é primário ou secundário. Concentrações elevadas de gonadotrofinas, mesmo com concentrações no limite inferior da normalidade de testosterona, indicam hipogonadismo primário, ao passo que concentrações baixas de gonadotrofinas ou menores do que as esperadas em relação às concentrações de testosterona indicam hipogonadismo secundário. Alternativamente, em meninos de baixa estatura com retardo puberal, baixas concentrações de testosterona associadas a baixas concentrações de gonadotrofinas sugerem retardo constitucional da puberdade. A elevação do FSH sérico com concentrações normais de testosterona e LH geralmente ocorre na presença de falha da espermatogênese, mas com produção normal de testosterona. A causa do hipogonadismo geralmente é evidente clinicamente. O hipogonadismo primário não necessita de maior investigação da causa, embora alguns médicos realizem um cariótipo para diagnosticar ou excluir definitivamente a síndrome de Klinefelter.

As concentrações de testosterona sérica e total (e, quando possível, livre), FSH sérico e LH sérico são dosadas simultaneamente. Os limites normais de testosterona variam entre 300 e 1.000ng/dL (10,5 a 35 mmol/L). O nível de testosterona deve ser medido pela manhã (antes das 10h) para confirmar o hipogonadismo, pois o nível de testosterona é mais alto no início da manhã e diminui ao longo do dia. Por causa da elevação de SHBG com o envelhecimento, a testosterona total é um indicador menos sensível do hipogonadismo após os 50 anos de idade. Apesar das concentrações séricas de testosterona livre refletirem de forma mais precisa as concentrações funcionais de testosterona, sua dosagem torna necessário o equilíbrio em diálise, que é tecnicamente difícil e não amplamente disponível.

Alguns kits disponíveis comercialmente, incluindo um ensaio com análogo de testosterona livre, tentam medir as concentrações séricas de testosterona livre, mas os resultados geralmente não são precisos, em particular em condições (como diabetes tipo 2, obesidade e hipotireoidismo) que alteram as concentrações de SHBG. As concentrações de testosterona livre podem ser calculadas com base nos valores de SHBG, albumina e testosterona, utilizando-se calculadoras disponíveis online. Ver a Calculadora de testosterona livre e biodisponível .

As concentrações séricas de FSH e LH, que podem ser obtidas em uma única amostra de sangue, são habitualmente ≤ 5 mUI/mL (5 UI/L) antes da puberdade e entre 5 e 15 mUI/mL (5 e 15 UI/L) na idade adulta.

A análise do sêmen deve ser realizada em todos os homens que buscam tratamento de fertilidade. Em adolescentes ou adultos, uma amostra de sêmen colhida por masturbação após 2 dias de abstinência de ejaculação fornece um índice excelente da função dos túbulos seminíferos. Uma amostra normal de sêmen [padrões da Organização Mundial da Saúde (OMS)] tem um volume de > 1,5 mL com > 15 milhões de espermatozoides/mL, dos quais > 40% são móveis e > 4% apresentam morfologia normal (1) (ver também Alterações espermáticas). Se 2 espermogramas mostrarem anormalidades (oligozoospermia ou azoospermia), então a avaliação hormonal deve ser realizada para excluir hipogonadismo como um contribuinte potencial.

Avaliação laboratorial do hipogonadismo masculino

*Testosterona total tem menor sensibilidade ao hipogonadismo em homens com > 50 anos de idade. Se o teste de testosterona livre e fracamente ligado estiver disponível, seus níveis são dosados. Do contrário, seus níveis são calculados. † Recomendado por alguns médicos. TC = tomografia computadorizada; Fe = ferro; FSH = hormônio folículo-estimulante; GnRH = hormônio liberador de gonadotrofina; LH = hormônio luteinizante; RM = ressonância magnética.

Em razão de qualquer doença sistêmica, que pode não ter sido percebida, poder reduzir temporariamente as concentrações de testosterona, hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH), o hipogonadismo secundário deve ser confirmado pela dosagem dessas concentrações novamente ao menos 4 semanas depois do desaparecimento da doença sistêmica. Para confirmar o hipogonadismo secundário em adolescentes, pode-se considerar o teste de estimulação do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH). Se os níveis de FSH e LH aumentam em resposta ao GnRH IV a puberdade é simplesmente tardia. Se as concentrações não se elevarem, é provável que seja um caso de hipogonadismo verdadeiro.

Para auxiliar a determinar a causa do hipogonadismo secundário confirmado, os exames devem incluir o nível sérico de prolactina (para triagem de adenoma hipofisário) e saturação de transferrina (para triagem de hemocromatose). Testes de imagem da sela túrcica com RM ou TC são feitos para excluir macroadenoma hipofisário ou outra massa em homens com qualquer um dos seguintes:

• < 60 anos de idade sem nenhuma outra causa identificada para hipogonadismo

• Níveis muito baixos de testosterona total [< 200 ng/dL (6,94 nmol/L)]

• Concentrações elevadas de prolactina (> 20 ng/mL em jejum)

• Sintomas consistentes com tumor da hipófise (p. ex., cefaleia, sintomas visuais)

Além disso, se há sinais ou sintomas da síndrome de Cushing, realizam-se coleta de urina de 24 horas para verificar cortisol livre ou teste de supressão de dexametasona. Se nenhuma anormalidade é identificada, o diagnóstico é hipogonadismo secundário idiopático adquirido.

1. 1. World Health Organization, HRP: WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, Sixth edition. 27 July 2021. Accessed January 16, 2025.

Como a testosterona exógena compromete a espermatogênese, deve-se evitar a TRT sempre que possível, quando a fertilidade subsequente precisa ser levada em consideração (a menos que haja falha testicular primária irreversível), inclusive no hipogonadismo secundário. O tratamento do hipogonadismo secundário em meninos com terapia de reposição de gonadotrofina (ver Tratamento de infertilidade decorrente de hipogonadismo) geralmente estimula a produção de andrógenos, bem como a espermatogênese.

Entretanto, se a fertilidade subsequente não é uma preocupação, pode-se utilizar apenas terapia de reposição de testosterona para tratar hipogonadismo secundário.

TRT pode ser utilizada para homens jovens que

• Não têm sinais de puberdade

• Estão perto dos 15 anos de idade

• Nos quais o hipogonadismo secundário foi excluído

Eles podem receber enantato de testosterona de ação prolongada, uma vez por mês, durante 4 a 8 meses. As doses baixas utilizadas causam um pouco de virilização sem reduzir a altura adulta. Adolescentes mais velhos com deficiência de testosterona recebem enantato de testosterona ou cipionato de testosterona de ação prolongada em dose gradualmente aumentada ao longo de 18 a 24 meses, a cada 1 ou 2 semanas. O gel transcutâneo também pode ser utilizado, embora seja mais caro e possa ser transferido para outras pessoas durante contato íntimo. É razoável que adolescentes mais velhos usem as preparações de gel de testosterona em dosagens para adultos quando a dosagem IM tiver sido titulada a uma dose equivalente a 100 a 200 mg a cada 2 semanas.

Adultos com deficiência de testosterona estabelecida podem se beneficiar da terapia de reposição. O tratamento reduz o curso da osteopenia, perda de massa muscular, instabilidade vasomotora, perda de libido, depressão e ocasionalmente disfunção erétil. Os efeitos da testosterona na doença coronariana não são bem compreendidos. A TRT pode melhorar o fluxo sanguíneo da artéria coronária e diminuir o risco de doença coronariana. Preocupações de que a TRT aumente o risco de eventos cardiovasculares foram levantadas em alguns estudos. Contudo, um grande ensaio clínico multi-institucional demonstrou que a terapia de reposição de testosterona não foi inferior ao placebo em relação ao risco de eventos cardíacos adversos maiores (1).

Opções para terapia de reposição são

• Undecanoato de testosterona oral tomado duas vezes ao dia

• Gel de testosterona

• Solução transdérmica axilar

• Uma pastilha para absorção pela mucosa bucal

• Adesivo transdérmico de testosterona

• Uma formulação nasal

• Implantes de testosterona subcutâneos

• Enantato de testosterona ou cipionato de testosterona intramuscular

O gel de testosterona mantém níveis séricos mais consistentes que os outros tratamentos, mas sistemas de adesivos ou intramusculares são algumas vezes preferíveis por causa do custo mais baixo. As formulações orais são absorvidas de maneira imprevisível.

Os potenciais efeitos adversos da testosterona e seus análogos incluem

• Eritrocitose (particularmente em homens com mais de 50 anos de idade recebendo testosterona IM)

• Tromboembolia venosa não relacionada à eritrocitose

• Acne

• Ginecomastia

• Baixa contagem de espermatozoides

Muito raramente, ocorre aumento da próstata. Acredita-se que seja uma taxa fisiológica do crescimento decorrente da normalização da testosterona sérica. Sintomas obstrutivos da próstata são raros. Não se considera que a reposição de testosterona a níveis fisiológicos cause novo câncer de próstata ou acelere o crescimento ou a disseminação do câncer prostático localizado (2). Acredita-se que a TRT tenha efeito mínimo sobre os níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA) em homens com hiperplasia prostática benigna e em homens com câncer de próstata tratado. Mas as bulas dos produtos afirmam que a TRT é contraindicada em homens com câncer de próstata, e homens com ou que têm alto risco de câncer de próstata devem ser aconselhados e acompanhados cuidadosamente com exame de toque retal e dosagens de PSA ao receberem TRT. A biópsia da próstata pode ser necessária se a elevação de PSA persiste após a TRT ser interrompida. Homens hipogonadais com câncer de próstata tratado de maneira eficaz ou com suspeita de câncer de próstata devem ser encaminhados a um especialista.

Homens que tomam suplemento de testosterona devem ser monitorados periodicamente. Os níveis de hematócrito, PSA e testosterona devem ser medidos trimestralmente durante o primeiro ano de TRT e semestralmente depois disso. O exame de toque retal deve ser oferecido nas mesmas épocas. Se o hematócrito for ≥ 54% (indicando policitemia), a flebotomia terapêutica deve ser considerada, e a dose de testosterona deve ser reduzida. Aumentos significativos do nível do PSA devem prontamente considerar a indicação de biópsia da próstata em homens com chances de diagnóstico e tratamento de câncer da próstata.

A infertilidade tem várias causas possíveis além do hipogonadismo. A infertilidade decorrente de hipogonadismo primário geralmente não responde ao tratamento hormonal. Homens com hipogonadismo primário ocasionalmente apresentam alguns espermatozoides intratesticulares que podem ser coletados por meio de várias técnicas microcirúrgicas e utilizados para fertilizar óvulos através de técnicas de reprodução assistida (p. ex., injeção espermática intracitoplasmática).

A infertilidade decorrente de hipogonadismo secundário responde ao tratamento de reposição com gonadotrofinas. Outros sintomas de hipogonadismo secundário também respondem bem à terapia de reposição de testosterona. Se o hipogonadismo secundário for resultante de doença hipofisária, o tratamento com reposição de gonadotrofinas habitualmente é bem-sucedido. A terapia inicial é reposição do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH) recombinante. A reposição do hormônio luteinizante é iniciada utilizando gonadotrofina coriônica humana, com ajustes de dose com base no monitoramento do nível hormonal. A reposição de FSH, que é cara, utiliza gonadotrofina menopáusica humana ou FSH humana recombinante. As doses podem ser ajustadas com base nos resultados dos testes periódicos com a análise de sêmen e dos níveis séricos de FSH, LH e testosterona. Depois que uma contagem de espermatozoides adequada é alcançada, o FSH pode ser interrompido e monoterapia com hCG continuada.

A maioria dos homens com hipogonadismo secundário devido a um defeito hipotalâmico (p. ex., hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático, síndrome de Kallmann) se torna fértil com o tratamento apesar de a contagem de espermatozoides ser baixa (p. ex., < 5 milhões/mL). Quando o tratamento com LH e FSH é ineficaz, a terapia de reposição pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina pode ser mais eficaz, embora menos facilmente disponível. A maioria dos homens responde a esses esquemas com sucesso.

1. 1. Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med 2023;389(2):107-117. doi:10.1056/NEJMoa2215025

2. 2. Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE, et al. Evaluation and Management of Testosterone Deficiency: AUA Guideline. J Urol 2018;200(2):423-432. doi:10.1016/j.juro.2018.03.115