Endocrinologia reprodutiva masculina

Em homens sexualmente maduros, o hipotálamo produz o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), liberado de modo pulsátil a cada 60 a 120 minutos. Seu órgão alvo, a glândula hipófise anterior, responde a cada pulso de GnRH produzindo um pulso correspondente de hormônio luteinizante (LH) e, em menor extensão, um de hormônio folículo-estimulante (FSH). Se os pulsos de GnRH não ocorrem na amplitude, frequência e variação diurna adequadas, pode ocorrer hipogonadismo (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático). A estimulação contínua (em oposição à pulsátil) pelos agonistas de GnRH (p. ex., como tratamento do câncer de próstata avançado), na realidade, suprime a liberação hipofisária de LH e FSH, resultando também em hipogonadismo hipogonadotrófico.

As células de Leydig dos testículos respondem ao LH produzindo 5 a 10 mg por dia de testosterona. Os níveis de testosterona são mais altos pela manhã e mais baixos durante o final da tarde; mas em homens mais velhos, esse padrão diurno pode estar embotado.

A testosterona é sintetizada a partir do colesterol por meio de diversos compostos intermediários, incluindo desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona. A maior parte da testosterona circulante está ligada a proteínas; cerca de 40% avidamente ligadas à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e 58% livremente ligadas à albumina. Os 2% restantes da testosterona circulante existem como testosterona livre. Tanto a testosterona livre quanto a testosterona que está fracamente ligada à albumina são, em conjunto, denominadas testosterona biodisponível, porque essas formas podem ser utilizadas pelo corpo. Esse componente bioativo da testosterona total é responsável pelas características masculinas, libido, densidade óssea e massa muscular.

Cerca de 4 a 8% da testosterona são convertidos em um metabólito mais potente, a di-hidrotestosterona (DHT), por meio da enzima 5-alfa-redutase nos tecidos-alvo. A DHT tem papel trófico importante na próstata e age como mediador na alopecia androgenética. Nos adultos, a espermatogênese necessita de níveis adequados de testosterona intratesticular, mas o papel da DHT na espermatogênese não está claro.

Testosterona e DHT têm efeitos metabólicos e outros efeitos, incluindo

• Estimular o anabolismo proteico (aumento da massa muscular e densidade óssea)

• Estimular a produção de eritropoietina renal (aumentando a massa de eritrócitos no sangue)

• Estimular as células-tronco da medula óssea (que modulam o sistema imunitário)

• Causar efeitos cutâneos (p. ex., a produção sebácea, crescimento do cabelo)

• Causar efeitos neurais (p. ex., afetar a cognição, aumentar a libido e, possivelmente, aumentar a agressividade)

A testosterona também é convertida em estradiol pela enzima aromatese; o estradiol é um mediador de boa parte da ação da testosterona em órgãos como ossos e cérebro. Nos homens, a aromatase é mais ativa no tecido adiposo; portanto, pacientes com obesidade provavelmente têm níveis mais altos de estradiol.

A testosterona, a DHT e o estradiol apresentam feedback negativo sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário. Em homens, o estradiol é o principal inibidor da produção de LH, ao passo que tanto o estradiol quanto a inibina B, um peptídeo produzido pelas células de Sertoli dos testículos, inibem a produção de FSH. Na presença de testosterona, o FSH estimula as células de Sertoli e induz a espermatogênese. Durante a espermatogênese, cada célula germinativa (espermatogônia), localizada de modo adjacente às células de Sertoli, sofre diferenciação em 16 espermatócitos primários e cada um destes gera 4 espermátides. Cada espermátide matura-se em um espermatozoide. A espermatogênese leva em média 72 a 74 dias e são produzidos ao redor de 100 milhões de novos espermatozoides a cada dia. Após a maturação, os espermatozoides são liberados na rede testis, de onde migram para o epidídimo e, com o tempo, para o canal deferente. A migração leva outros 14 dias. Durante a ejaculação, os espermatozoides são misturados com as secreções das vesículas seminais, próstata e glândulas bulbouretrais.

A presença do cromossomo Y no embrião dispara o desenvolvimento e o crescimento dos testículos, que começam a secretar testosterona e um inibidor do ducto mülleriano ao redor da 7ª semana de gestação. A testosterona viriliza o ducto de Wolff (que se desenvolve em epidídimos, deferentes e vesículas seminais). A di-hidrotestosterona promove o desenvolvimento dos órgãos genitais externos masculinos. Os níveis de testosterona apresentam pico no 2º trimestre e caem até praticamente zero ao nascimento. A produção de testosterona sobe rapidamente durante os primeiros 6 meses de vida, e então os níveis de testosterona permanecem baixos até a puberdade. O fator inibitório mülleriano causa regressão dos órgãos genitais femininos no feto.

O hormônio luteinizante (LH) e o hormônio foliculoestimulante (FSH) estão elevados ao nascimento, mas caem para níveis baixos após alguns meses, permanecendo baixos ou indetectáveis durante os anos pré-puberais. Por meio de um mecanismo desconhecido, os níveis séricos de desidroepiandrosterona androgênica e de sulfato de DHEA começam a aumentar vários anos antes da puberdade. Sua conversão em testosterona em pequenas quantidades inicia o crescimento de pelos pubianos e axilares (adrenarca). Adrenarca pode ocorrer tão cedo quanto aos 9 ou 10 anos de idade.

Os mecanismos que iniciam a puberdade são incertos, mas no início desta o hipotálamo torna-se menos sensível aos efeitos inibitórios dos hormônios sexuais. Essa dessensibilização aumenta a secreção de LH e FSH, correspondendo à secreção do hormônio liberador de gonadotrofina pulsátil (GnRH) e estimulando a produção de testosterona e espermatozoides. Em meninos, os níveis elevados de testosterona causam alterações puberais, sendo a primeira o crescimento dos testículos e escroto. Mais tarde, ocorre o aumento do comprimento do pênis, da massa muscular e da densidade óssea; a voz torna-se mais grave; e os pelos pubianos e axilares tornam-se mais densos e grossos (ver figura Puberdade — quando as características sexuais masculinas se desenvolvem). (Ver Crescimento físico e amadurecimento sexual dos adolescentes para mais detalhes.)

Puberdade — quando as características sexuais masculinas se desenvolvem

As barras indicam as variações normais. Não existe média disponível para alteração de hábito.

Tanto a secreção hipotalâmica de GnRH como a resposta das células de Leydig ao hormônio folículo-estimulante (FSH) e ao hormônio luteinizante (LH) diminuem com a idade. Em idosos, o número de células de Leydig também diminui. Em torno dos 30 anos de idade, começa a queda da testosterona sérica total em 1% a 2% ao ano (1). Homens com 70 a 80 anos de idade tendem a apresentar níveis séricos de testosterona ao redor de metade a dois terços daqueles aos 20 anos. Além disso, os níveis de SHBG aumentam com o envelhecimento, causando um declínio ainda maior da testosterona biodisponível. Os níveis de FSH e LH tendem a ser normais ou acima do normal. Essas alterações relacionadas à idade são chamadas de andropausa, embora não ocorram mudanças abruptas nos níveis hormonais (e sintomas correspondentes), como aquelas que ocorrem na menopausa. A queda da testosterona pode contribuir para uma combinação de sinais e sintomas que foi denominada de deficiência de androgênio do homem idoso (ADAM - Androgen Deficiency of the Aging Male), que são

• Perda muscular relacionada com a idade

• Aumento da deposição de gordura

• Osteopenia

• Perda da libido e disfunção erétil

• Declínio cognitivo

Se os homens têm esses sintomas além de baixa testosterona sérica (definida como 2 níveis matinais de testosterona total, ambos < 300 ng/dL [< 10,41 nmol/L]), são diagnosticados com hipogonadismo e são elegíveis ao tratamento com reposição de testosterona. Um estudo descobriu que 39% dos homens ≥ 45 anos eram hipogonádicos (2).

A reposição de testosterona em homens com níveis baixos a normais (300 a 400 ng/dL [10,41 a 13,88 nmol/L]) de testosterona é controversa. Alguns especialistas recomendam um período de suplementação de testosterona para homens idosos com sinais e sintomas de hipogonadismo e para aqueles com níveis séricos de testosterona ligeiramente abaixo do limite inferior do normal. Nenhum dado favorece o uso das preparações de testosterona para uso especificamente na ADAM.