Puberdade precoce é o início da maturação sexual antes da faixa etária média. O diagnóstico é feito em comparação com os padrões populacionais, radiografia das mãos e do punho esquerdos para avaliar a idade óssea e conferir possível avanço do desenvolvimento ósseo e avaliação dos níveis séricos das gonadotropinas e esteroides gonadais e das suprarrenais. O tratamento depende da causa.
Nas meninas, o primeiro evento puberal é tipicamente o desenvolvimento mamário (telarca), logo depois seguido do aparecimento dos pelos pubianos (pubarca) e axilares e, mais tarde, do primeiro período menstrual (menarca), que tradicionalmente ocorre 2 a 3 anos após a telarca.
Puberty—When Female Sexual Characteristics Develop
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Nos meninos, o primeiro marco puberal é tipicamente o aumento do volume testicular, seguido do aumento peniano e do aparecimento de pelos pubianos e axilares.
Puberdade — quando as características sexuais masculinas se desenvolvem
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Em ambos os sexos, o aparecimento dos pelos pubianos e axilares é denominado adrenarca. A adrenarca pode ocorrer antes da gonadarca em cerca de 10% das crianças (adrenarca precoce). Embora a gonadarca e adrenarca possam ter sinais que se sobrepõem, elas são reguladas de maneira independente.
A puberdade precoce era tradicionalmente definida antes dos 8 anos em meninas ou 9 anos em meninos. Mas a definição atual depende de padrões populacionais confiáveis para o início da puberdade (isto é, quando ocorrem as manifestações da puberdade); como o início ocorre mais cedo nos Estados Unidos, especialmente em mulheres, esses padrões tradicionais estão sendo reavaliados. O desenvolvimento das mamas ocorre em meninas cada vez mais jovens. Essa tendência reflete a epidemia de obesidade, com um índice de massa corporal mais alto (> 85º percentil) associado à telarca precoce.
Diferenças raciais e étnicas também podem desempenhar um papel, por exemplo, as alterações mamárias precoces são observadas em uma porcentagem maior de meninas negras (23,4% aos 7 anos, 42,9% aos 8 anos) em comparação com meninas brancas (10,4% aos 7 anos, 18,3% aos 8 anos) e meninas hispânicas (14,9% aos 7 anos, 30,9% aos 8 anos) (1). O limite inferior de normalidade puberal pode ser 7 anos para as meninas brancas e 6 anos para as meninas negras, mas isso permanece controverso. A média para o desenvolvimento mamário é cerca de 9,5 a 10 anos para as meninas brancas e 8,5 a 9 para as meninas negras (intervalo de 8 a 13 anos). A média de idade para o crescimento dos pelos pubianos é 9,5 anos para meninas negras e 10,5 anos para meninas brancas. Entretanto, a idade da menarca não caiu tão drasticamente, com uma redução média de apenas 3 meses nos últimos 30 anos (idade média de 11,5 anos em meninas negras e 12,5 anos em meninas brancas). Esses achados significam que as diretrizes para avaliação de disfunções que levam à puberdade precoce podem ser interpretadas com maior tolerância se as crianças são saudáveis e projetadas para alcançar a altura potencial completa de adulto.
Referência geral
1. Biro FM, Galvez MP, Greenspan LC, et al. Pubertal assessment method and baseline characteristics in a mixed longitudinal study of girls. Pediatrics. 2010;126(3):e583-e590. doi:10.1542/peds.2009-3079
Classificação da puberdade precoce
A puberdade precoce pode ser classificada em 2 tipos:
Dependente de GnRH (puberdade precoce central)
Puberdade precoce independente de GnRH (efeitos periféricos do hormônio sexual)
Em geral, a puberdade precoce dependente de GnRH é mais comum de modo geral e 5 a 10 vezes mais frequente em meninas. Na puberdade precoce dependente de GnRH, o eixo hipotálamo-hipofisário é ativado, resultando em aumento e maturação das gônadas, desenvolvimento das características sexuais secundárias e espermatogênese ou oogênese.
A puberdade precoce independente de GnRH é muito menos comum. As características sexuais secundárias são o resultado de níveis circulantes elevados de andrógenos ou estrogênios, sem ativação do eixo hipotálamo-hipofisário.
A puberdade precoce também pode ser classificada de acordo com a ocorrência da gonadarca ou da adrenarca. Nas meninas, a gonadarca inclui desenvolvimento mamário, alteração corpórea, crescimento uterino e, finalmente, menarca. Nos meninos, a gonadarca inclui aumento do volume testicular, crescimento fálico, aparecimento de pelos pubianos, faciais e axilares, odor adulto do corpo, pele facial oleosa ou acne. A adrenarca, tanto na menina como no menino, envolve o aparecimento de pelos e odor no corpo e acne.
O desenvolvimento puberal incompleto ou não sustentado é comum, na maioria das vezes na foma de telarca ou adrenarca prematura isolada. Meninas com telarca precoce geralmente exibem desenvolvimento das mamas durante os primeiros 2 anos de vida, mas essa mudança não é acompanhada por níveis hormonais puberais, menarca, idade óssea avançada nas radiografias, efeitos androgênicos nem aceleração do crescimento. Da mesma maneira, a adrenarca precoce isolada também não está associada ao desenvolvimento puberalprogressivo.
Crianças com adrenarca precoce podem ter sinais de produção suprarrenal de androgênios (p. ex., pelos pubianos, acne, odor corporal), que progridem geralmente lentamente sem aceleração do crescimento linear. A adrenarca prematura pode estar associada ao desenvolvimento posterior da síndrome do ovário policístico na adolescência.
Etiologia da puberdade precoce
Puberdade precoce dependente de GnRH
Na maioria das meninas afetadas, não é possível identificar uma causa específica. Na ausência de sintomas ou sinais específicos de doença do sistema nervoso central, a probabilidade de uma anomalia intracraniana depende da idade mais precoce do início da puberdade (< 6 anos nas meninas) e do sexo da criança (mais comum entre meninos).
De maneira geral, os meninos afetados são mais propensos a ter patologia craniana identificável do que as meninas (13% versus 2% em um estudo com 205 crianças) (1). Essas lesões incluem tumores intracranianos, especialmente na região do hipotálamo ou da glândula pineal, incluindo harmatomas, gliomas, germinomas e adenomas.
A neurofibromatose e algumas outras doenças raras também podem estar relacionadas à puberdade precoce.
A puberdade precoce dependente de GnRH também pode ser decorrente de causas iatrogênicas (p. ex., cirurgia, radioterapia ou quimioterapia para tratamento de câncer).
História familiar de puberdade precoce dependente da GnRH é outro fator de risco. Identificaram-se mutações em vários genes até o momento, mas os testes ainda são incipientes.
Puberdade precoce independente de GnRH
A etiologia da puberdade precoce independente de GnRH está sujeita ao efeito do hormônio sexual predominante (estrogênico ou androgênico), e as alterações físicas são muitas vezes acentuadamente discordantes do desenvolvimento puberal normal.
Efeitos estrogênicos são mais comumente causados por cistos ovarianos foliculares; outras causas incluem tumores de células da granulosa-teca e síndrome de McCune-Albright (uma tríade de cistos foliculares, displasia fibrosa poliostótica e manchas café-com-leite).
Defeitos enzimáticos suprarrenais, especificamente a hiperplasia suprarrenal congênita, são a forma patológica mais comum do excesso de androgênios em crianças de ambos os sexos.
Nos meninos, as causas adicionais da puberdade precoce independente de GnRH incluem precocidade familial no sexo masculino independente das gonadotropinas [devido a uma mutação genética dos receptores do hormônio luteinizante (LH)], tumores testiculares produtores de testosterona, raramente produção de gonadotropina coriônica beta-humana (beta-hCG) resultante de certos tumores (por causa da ativação dos receptores de LH nos testículos) e, ocasionalmente, síndrome de McCune-Albright.
Referência sobre etiologia
1. Hansen AB, Renault CH, Wøjdemann D, et al: Neuroimaging in 205 consecutive Children Diagnosed with Central Precocious Puberty in Denmark. Pediatr Res 93(1):125-130, 2023. doi: 10.1038/s41390-022-02047-2
Sinais e sintomas da puberdade precoce
As alterações físicas são tipicamente aquelas da puberdade normal para uma criança desse sexo, com excepção da idade de início.
Em meninas, as mamas se desenvolvem e aparecem pelos pubianos, pelos axilares ou ambos. Meninas podem começar a menstruar.
Nos meninos, aparecem pelos faciais, axilares e pubianos e aumento peniano, com ou sem aumento do volume testicular, dependendo da etiologia.
Odor corporal, acne e alterações de comportamento podem se desenvolver em ambos os sexos.
Surto de crescimento puberal é visto em ambos os sexos (com início em meados da puberdade nas meninas, e entre o início e meados da puberdade em meninos), mas o fechamento prematuro das epífises resulta em baixa estatura na idade adulta. O aumento do volume testicular ou ovariano que ocorre na puberdade precoce está ausente na adrenarca precoce isolada.
Diagnóstico da puberdade precoce
Radiografias para idade óssea
Níveis dos hormônios séricos
Possibilidade de ultrassonografia pélvica e RM cerebral
O diagnóstico da puberdade precoce é clínico. Radiografias da mão e do punho esquerdos avaliam a maturação óssea e analisam sua aceleração do crescimento como resultado da atuação dos hormônios sexuais. Se a história e o exame não sugerirem qualquer anormalidade, novas avaliações não serão necessárias para aquelas crianças cujos marcos puberais diferirem de 1 ano dos padrões populacionais. Meninos e meninas com adrenarca precoce isolada e meninas com telarca precoce, sem idade óssea acelerada, também podem dispensar avaliações adicionais.
Quando é necessária avaliação mais profunda, exames de sangue deve ser feitos de acordo com as características presentes. Para pacientes com efeitos principalmente androgênicos, os testes iniciais mais úteis são medições da testosterona total, sulfato de desidroepiandrosterona, 17-hidroxiprogesterona e hormônio luteinizante (LH); todos devem ser medidos utilizando ensaios de alta sensibilidade projetados para pacientes pediátricos e de preferência pela manhã. A medida dos níveis matinais de LH é o melhor teste bioquímico inicial para o diagnóstico da puberdade precoce dependente de GnRH, com valores > 0,2 a 0,3 mUI/L (> 0,2 a 0,3 unidades/L) considerados puberal (1), dependendo do ensaio. Para pacientes somente com efeitos estrogênicos, as triagens mais úteis para meninas incluem LH e estradiol; para meninos, LH, beta-gonadotropina coriônica humana e estradiol. A utilidade dos níveis de hormônio foliculoestimulante (FSH) é mais limitada em diferenciar crianças com puberdade precoce dependente de GnRH de variantes não progressivas.
Ultrassonografia pélvica e suprarrenal pode ser útil se qualquer um dos níveis de esteroides estiver elevados. RM do cérebro pode ser feita para descartar anomalias intracranianas em mulheres < 6 anos de idade, em homens com puberdade precoce dependente de GnRH ou em qualquer criança com puberdade precoce dependente de GnRH que tenha sintomas centrais (p. ex., cefaleias, alterações visuais).
Pode-se considerar um teste de estimulação de GnRH para confirmar a puberdade precoce dependente de GnRH, quando os testes iniciais são inconclusivos no contexto da puberdade clinicamente progressiva. Anteriormente, utilizava-se um teste de estimulação de 1 hora com o agonista gonadorelina do GnRH, mas, como a gonadorelina não mais está disponível, outros agonistas do GnRH, como a leuprolida, são utilizados. Testes de estimulação do GnRH podem ser feitos porque um agonista do GnRH tem um esforço estimulatório inicial com gonadotrofinas. Administra-se acetato de leuprolida por via subcutânea e medem-se os níveis de LH, FSH, testosterona (somente em meninos) e estradiol (somente em meninas) em 0, 1 e 2 horas. Depois de 24 horas da administração da leuprolida, o estradiol pode ser medido para melhorar a sensibilidade do teste (considerado puberal se > 50 pg/mL [> 184 pmol/L]) (2).
Na puberdade precoce dependente de GnRH, as respostas da gonadotropina são púberes, com níveis estimulados de LH > 5,00 mUI/L (> 5 unidades/L) em resposta à leuprolida (1). Na puberdade precoce independente de GnRH, as respostas da gonadotropinas à leuprolida são pré-púberes.
Exame genético pode ser considerado em casos familiares de puberdade precoce dependente de GnRH, mas isso ainda é controverso.
Referências sobre diagnóstico
1. Bangalore Krishna K, Fuqua JS, et al: Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium. Horm Res Paediatr 91(6):357-372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. Sathasivam A, Garibaldi L, Shapiro S, et al: Leuprolide stimulation testing for the evaluation of early female sexual maturation. Clin Endocrinol (Oxf) 73(3):375-381, 2010. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03796.x
Tratamento da puberdade precoce
Para puberdade precoce dependente de GnRH, terapia com agonista de GnRH
Para puberdade precoce independente de GnRH, androgênio ou terapia com um antagonista do estrogênio
Raramente, excisão tumoral
Se os eventos puberais estiverem dentro de uma variação de 1 ano dos padrões populacionais, reexames de rotina serão suficientes. O tratamento não é necessário para adrenarca ou telarca prematuras, porém a reavaliação de rotina é importante para prevenir a possibilidade de puberdade precoce futura.
Puberdade precoce dependente de GnRH
Na puberdade precoce dependente de GnRH, pode-se suprimir a secreção hipofisária de LH e FSH com agonistas do GnRH. A decisão de tratar com agonistas do GnRH depende da idade do paciente, da taxa de progressão puberal, da velocidade de crescimento e da taxa de maturação esquelética na radiografia para avaliação da idade óssea. Pode-se utilizar agonistas do GnRH para preservar a estatura adulta; crianças mais novas (meninas < 7 anos e meninos < 9 anos) com progressão mais rápida das alterações puberais se beneficiam mais. O tratamento também pode potencialmente aliviar o estresse psicossocial (os dados corroborando o potencial impacto dessa intervenção são mais limitados). A decisão de interromper o tratamento deve ser individualizada. A interrupção deve ser feita em torno da idade em que os colegas de mesma idade do paciente estão progredindo de maneira semelhante à puberdade.
Os esquemas de tratamento incluem injeções de acetato de leuprolida (subcutânea ou IM), injeções de triptorelina (IM) ou implantes de histrelina (trocados anualmente). Deve-se monitorar as respostas ao tratamento a cada 3 a 6 meses e modificar as dosagens do medicamento em conformidade, geralmente até os 11 anos em meninas e 12 anos em meninos (1, 2).
Em meninas com a síndrome de McCune-Albright, inibidores de aromatase como letrozol e anastrozol, têm sido utilizados com sucesso variável para reduzir o estradiol.
Puberdade precoce independente de GnRH
Se, nos meninos, a puberdade precoce independente de GnRH se dever a precocidade familiar masculina independente das gonadotropinas ou síndrome de McCune-Albright, o uso de antagonistas androgênicos (p. ex., espironolactona) melhora os efeitos do excesso de andrógenos. O antifúngico cetoconazol reduz a testosterona em meninos com precocidade familiar masculina não dependente das gonadotropinas.
Se a puberdade precoce independente de GnRH decorrer de tumor secretor de hormônios (p. ex., tumores das células teca-granular, na meninas, e tumor testicular, nos meninos), ele deverá ser retirado. Entretanto, meninas requerem seguimento a longo prazo para afastar a recorrência de tumor ovariano contralateral (3, 4).
Referências sobre o tratamento
1. Krishna KB, Fuqua JS, Rogol AD, et al: Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: Update by an international consortium. Horm Res Paediatr 91(6):357–372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. Kilberg MJ, Vogiatzi MG: Approach to the Patient: Central Precocious Puberty. J Clin Endocrinol Metab 108(8):2115-2123, 2023. doi: 10.1210/clinem/dgad081
3. Aguirre RS, Eugster EA: Central precocious puberty: From genetics to treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32(4):343–354, 2018. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.008
4. Latronico AC, Brito VN, Carel J-C: Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 4(3):265–274, 2016. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00380-0
Pontos-chave
A puberdade precoce é o início da maturação sexual antes da média de idade com base nos padrões populacionais.
Mais comumente, as características sexuais secundárias se desenvolvem prematuramente porque o eixo hipotalâmico-hipofisário é ativado (puberdade precoce dependente de GnRH); muitas vezes a causa é idiopática, mas algumas crianças têm uma anomalia do sistema nervoso central.
Menos comumente, a causa são os altos níveis circulantes de estrogênios ou androgênios (puberdade precoce independente de GnRH) provocada por hiperplasia suprarrenal congênita ou diversos tumores gonadais.
Realiza-se o diagnóstico com radiografias da idade óssea e medição de LH e testosterona (em meninos) e estradiol (em meninas).
Tratar a puberdade precoce dependente de GnRH com leuprolida, triptorelina ou histrelina, agonistas do GnRH.
Tratar a puberdade precoce independente de GnRH com base na causa, incluindo a administração de antagonistas de androgênio ou estrogênio e a remoção de tumores.
