Os gliomas são tumores primários originados no parênquima cerebral. Os sintomas são diversos e variam de acordo com a localização, manifestando-se como déficits neurológicos focais, encefalopatia ou convulsões. O diagnóstico baseia-se principalmente na RM, incluindo imagens padrão ponderadas em T1 e T2, de preferência com realce por gadolínio, seguido de biópsia com perfil molecular. O tratamento envolve excisão cirúrgica, radioterapias e, para alguns tumores, quimioterapia. A excisão raramente cura.
Gliomas podem ser
Astrocitomas
Oligodendrogliomas
Glioblastoma multiforme
Ependimomas
Muitos gliomas infiltram o tecido cerebral de forma difusa e irregular.
Astrocitomas são os gliomas mais comuns (ver também Astrocitomas em crianças). São classificados pela histologia e, em alguns casos, com base na presença de marcadores genéticos específicos, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) (1).
Em ordem crescente de neoplasia, os astrocitomas são classificados como
Grau I: astrocitomas pilocíticos e astrocitomas subependimários de células gigantes (mais comum na esclerose tuberosa)
Grau II: astrocitomas de baixo grau, incluindo xantoastrocitoma pleomórfico
Grau III: astrocitomas anaplásicos
Grau IV: glioblastomas e gliomas difusos na linha média
Astrocitomas pilocíticos, outros de baixo grau ou anaplásicos tendem a ocorrer em pacientes mais jovens. Astrocitomas anaplásicos, em particular, podem se transformar mais tarde em glioblastomas (chamados glioblastomas secundários). Glioblastomas também podem surgir de novo (chamados glioblastomas primários), geralmente em pessoas de meia-idade e idosos. Os glioblastomas contêm células heterogêneas do ponto de vista cromossômico. Tanto os glioblastomas primários como os secundários têm características genéticas distintas, que podem mudar à medida que o tumor evolui. Glioblastomas secundários tipicamente têm mutações nos genes IDH1 ou IDH2.
Raramente, os astrocitomas contêm células de astrocitomas e oligodendrogliomas. Esses tumores costumavam ser chamados oligoastrocitomas; mas esse termo não é mais utilizado como referência a um tipo único de tumor, mas sim a uma neoplasia mista.
Oligodendrogliomas (grau II da OMS) estão entre os gliomas de crescimento mais lento. São mais comuns no prosencéfalo, sobretudo nos lobos frontais. Os oligodendrogliomas são tipicamente caracterizados pela deleção do braço p do cromossomo 1 e deleção do braço q do cromossomo 19 (codeleção 1p/19q). Essas deleções são diagnósticas de tumores oligodendrogliais, predizem uma sobrevida mais longa e também melhor resposta à radioterapia e à quimioterapia. Como os astrocitomas, os oligodendromas podem evoluir para formas mais agressivas, como oligodendromas anaplásicos (grau III da OMS), que são tratados conforme indicação.
Tanto astrocitomas como oligodendrogliomas pode expressar mutações dos genes IDH1 ou IDH2 que resultam na produção anormal de 2-hidroxiglutarato; esse metabólito pode modificar a metilação do DNA das células progenitoras neurais e gliais normais, levando-as a produzir células de glioma neoplásicas. Pacientes com a mutação IDH1/2 tendem a ter melhor prognóstico do que aqueles com tumores IDH1/2 do tipo selvagem, em parte porque há têm melhor resposta à quimioterapia alquilante, como temozolomida. Oligodendrogliomas tendem a ter a codeleção 1p/19q e a mutação IDH1/2. Astrocitomas tipicamente têm a mutação IDH1/2, mas não a codeleção 1p/19q; em vez disso, mais comumente expressam mutações ou perda do gene ATRX e mutações no pTP53 (2).
Os gliomas difusos na linha média são tumores astrocíticos de alto grau (grau III a IV da OMS) que acometem principalmente as crianças. Esses tumores englobam os gliomas pontinos intrínsecos difusos, que são tumores agressivos e tipicamente letais que infiltram o tronco cerebral com extensão rostral no hipotálamo e no tálamo e que infiltram a medula e a medula espinal inferiormente. Gliomas difusos na linha média geralmente expressam mutação H3K27M.
Crianças com neurofibromatose o tipo 1 tem maior risco de desenvolver gliomas difusos na linha média.
Ependimomas ocorrem principalmente em crianças e adultos jovens; são incomuns após a adolescência (ver também Ependimomas em crianças). São classificados como
Grau I: subependimoma
Grau II: ependimoma
Grau III: ependimoma anaplásico
Grau IV: ependimoblastoma (que é raro e ocorre principalmente nos lactentes)
Todos os ependimomas tipicamente se originam da parede dos ventrículos e, portanto, podem ocorrer no cérebro, no tronco cerebral ou na medula espinal. Assim, são classificados com base na localização: supratentorial, fossa posterior ou medula espinal. Cada uma dessas categorias pode ser dividida em três subconjuntos diferentes dos pontos de vista molecular e histológico. Isso resulta em nove tipos de ependimomas molecular e fenotipicamente distintos, cujo tratamento e prognóstico diferem significativamente entre si. Os ependimomas do 4º ventrículo, em particular, podem se manifestar com hidrocefalia obstrutiva e podem, portanto, se desenvolver mais cedo do que outros ependimomas (3).
Essa RM ponderada em T2-FLAIR (fluid-attenuating inversion recovery, recuperação de inversão atenuada por fluidos:) mostra um sinal branco, que pode indicar uma massa ou edema. O sinal frontal esquerdo está bem demarcado, sugerindo massa. O uso de contraste não o realça. É um oligodendroglioma de baixo grau (grau II).
Imagem cedida por cortesia de William R. Shapiro, MD.
Essa RM ponderada em T2-FLAIR mostra um sinal branco no lobo temporal posterior. O sinal não é aumentado pelo contraste. É um astrocitoma anaplásico (grau III).
Imagem cedida por cortesia de William R. Shapiro, MD.
A RM ponderada em T2-FLAIR (parte superior) mostra amplo sinal branco bilateral (hiperdensidade) em torno de um glioblastoma, que é o astrocitoma de maior grau e neoplasia. Esse glioblastoma específico chama-se glioma em asa de borboleta porque o sinal branco ao redor do tumor forma asas de borboleta; é causado por edema cerebral. Na RM ponderada em T1 (parte inferior), o contraste destaca a borda do tumor (realce em anel). O edema aparece como uma área escura (hipointensa) em T1.
Imagem cedida por cortesia de William R. Shapiro, MD.
Essa RM ponderada em T2-FLAIR (fluid-attenuating inversion recovery, recuperação de inversão atenuada por fluidos:) mostra um sinal branco, que pode indicar uma massa ou edema. O sinal frontal esquerdo está bem demarcado, sugerindo massa. O uso de contraste não o realça. É um oligodendroglioma de baixo grau (grau II).
Imagem cedida por cortesia de William R. Shapiro, MD.
Essa RM ponderada em T2-FLAIR mostra um sinal branco no lobo temporal posterior. O sinal não é aumentado pelo contraste. É um astrocitoma anaplásico (grau III).
Imagem cedida por cortesia de William R. Shapiro, MD.
A RM ponderada em T2-FLAIR (parte superior) mostra amplo sinal branco bilateral (hiperdensidade) em torno de um glioblastoma, que é o astrocitoma de maior grau e neoplasia. Esse glioblastoma específico chama-se glioma em asa de borboleta porque o sinal branco ao redor do tumor forma asas de borboleta; é causado por edema cerebral. Na RM ponderada em T1 (parte inferior), o contraste destaca a borda do tumor (realce em anel). O edema aparece como uma área escura (hipointensa) em T1.
Imagem cedida por cortesia de William R. Shapiro, MD.
Referências gerais
1. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al: The 2021 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: A summary. Neuro Oncol 23 (8):1231–1251, 2021. doi: 10.1093/neuonc/noab106
2. Reifenberger G, Wirsing H, Knobbe-Thomsen CB, Weller M: Advances in the molecular genetics of gliomas - implications for classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol 14 (7):434-452 2017. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.204
3. Pajtler K, Mack S, Ramaswamy V, et al: The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Neuropathologica 133:5–12, 2017. doi: 10.1007/s00401-016-1643-0
Diagnóstico dos gliomas
RM ponderada em T1 e T2
Biópsia
O diagnóstico dos gliomas baseia-se principalmente na RM, incluindo tanto imagens ponderadas em T1 como em T2, preferencialmente com realce por gadolínio, seguido de biópsia com histopatologia e perfil molecular. A histopatologia inclui análise patológica clássica da morfologia celular, colorações imuno-histoquímicas (p. ex., mutações IDH1/2) e hibridização in situ (p. ex., para mutações EGFR).
Podem-se realizar painéis selecionados de oncogenes, sequenciamento direcionado ou de todo o exoma, sequenciamento de RNA e/ou análise de metilação com metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT). A metilação do promotor do gene MGMT é um fator prognóstico em pacientes com glioblastoma multiforme; prediz boa resposta à temozolamida pós-operatória e maior sobrevida (1).
Referência sobre diagnóstico
1. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al: Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA 318 (23):2306–2316, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.18718
Tratamento dos gliomas
Excisão cirúrgica
Radioterapia
Quimioterapia em alguns tipos
Astrocitomas anaplásicos e glioblastomas
O tratamento envolve cirurgia, radioterapia e quimioterapia para reduzir a massa tumoral. Excisar com segurança o máximo possível do tumor (sem danificar indevidamente áreas do encéfalo eloquente [áreas que participam de funções como fala e função motora]) prolonga a sobrevida e melhora a função neurológica.
Após a cirurgia, os pacientes recebem radioterapia com dose tumoral completa (60 Gy durante 6 semanas); idealmente se utiliza a radioterapia conformal, que tem como alvo o tumor e poupa o tecido cerebral normal.
Para glioblastomas, a quimioterapia com temozolomida é atualmente administrada de rotina com a radioterapia. A dose é
75/mg/m2/dia por 42 dias (incluindo os fins de semana quando a radiação não é feita)
A seguir 150 mg/m2 por via oral uma vez ao dia por 5 dias ao mês durante o mês seguinte
Seguido de 200 mg/m2 por via oral uma vez ao dia por 5 dias ao mês nos meses subsequentes durante um total de 6 a 12 meses
Durante o tratamento com temozolomida, administra-se trimetroprima-sulfametoxazol 800 mg/160 mg, 3 vezes por semana, para prevenir a pneumonia por Pneumocystis jirovecii.
Os pacientes que estão recebendo quimioterapia precisam realizar um hemograma completo em intervalos variáveis.
O implante de discos de quimioterapia durante a ressecção cirúrgica pode ser apropriado para alguns pacientes.
O uso de campos elétricos para o tratamento de tumores cerebrais além de temozolomida adjuvante pode ser apropriado para alguns pacientes. Os campos elétricos para o tratamento de tumores cerebrais interferem na mitose do glioblastoma e na montagem da organela ao inserir campos elétricos alternados no couro cabeludo. Em um ensaio clínico randomizado, os campos elétricos de tratamento de tumores pareceram melhorar a sobrevida dos pacientes com glioblastoma (1).
Os tratamentos investigacionais (p. ex., radiocirurgia estereotáxica, novos agentes quimioterápicos, terapia gênica ou imunoterapia) também devem ser considerados. Ensaios clínicos de inúmeros inibidores do checkpoint imune, em particular da modulação imune dependente de CTLA4 e PD1, estão em andamento.
Após o tratamento multimodal convencional, a taxa de sobrevida dos pacientes com glioblastomas é de cerca de 50% em 1 ano, 25% em 2 anos e 10 a 15% em 5 anos. O prognóstico é melhor nos seguintes casos:
Os pacientes têm < 45 anos de idade.
A histologia é do astrocitoma anaplásico ou de um tumor de baixo grau (em vez de glioblastoma).
A excisão inicial melhora a função neurológica e deixa um tumor residual mínimo ou nenhum.
Tumores têm a mutação IDH1.
A metilação do promotor MGMT (metilguanina-metiltransferase) está presente.
Com o tratamento convencional, o tempo médio de sobrevida é cerca de 30 meses para pacientes com astrocitoma anaplásico e cerca de 15 meses para pacientes com glioblastomas. Uma ampla variedade de ensaios clínicos, especialmente aqueles incluindo uma série de imunoterapia experimental e inibidores do checkpoint imune, está em andamento. A referência a ensaios em andamento e recém- concluídos está em clinicaltrials.gov.
Astrocitomas de baixo grau e oligodendrogliomas de baixo grau
Há indicação de ressecção cirúrgica segura máxima dos astrocitomas de baixo grau e dos oligodendrogliomas. Após a ressecção completa em pacientes < 40 anos, pode-se considerar a observação. Para os outros pacientes, a radioterapia junto com a quimioterapia adjuvante prolonga a sobrevida (2).
A mediana da sobrevida varia de 1 a 2 anos nos pacientes de alto risco (sem a mutação IDH1, com ressecção incompleta) a > 10 anos naqueles com fatores prognósticos favoráveis. Nos pacientes de alto risco, é provável que a neoplasia avance ainda mais.
Gliomas difusos de linha média
Em pacientes com gliomas difusos na linha média, pode-se utilizar radioterapia para retardar a progressão da doença, embora seu uso seja amplamente paliativo porque a sobrevida normalmente é menor que um ano. Esses tumores tipicamente expressam a mutação H3K27M em uma proteína histona; estratégias epigenéticas que modificam o DNA e proteínas associadas ao DNA na célula para alterar a expressão gênica estão sendo estudadas (3). Pacientes com H3K27M mutação têm prognóstico desfavorável, independentemente do grau histológico do tumor.
Ependimomas
Deve-se realizar biopsia com análise genética, coleta de amostra de líquido cefalorraquidiano e exame de imagem cranioespinal para estadiar os ependimomas e avaliar sua disseminação no sistema nervoso central.
O tratamento dos ependimomas é feito por ressecção cirúrgica segura máxima na doença unifocal ou nos tumores sintomáticos. Nos tumores de grau mais alto, pode-se fazer radioterapia local direcionada ou incluir a totalidade do eixo cranioespinhal, dependendo da extensão da disseminação do tumor. O papel da quimioterapia não está bem definido.
O prognóstico varia de acordo com a localização, genética e estágio do tumor (4). Em geral, com o tratamento, a taxa de sobrevida total em 5 anos é de cerca de 50%; entretanto, para pacientes sem tumor residual, a taxa de sobrevida em 5 anos é superior a 70%.
Referências sobre o tratamento
1. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al: Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA 318 (23):2306–2316, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.18718
2. Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, et al: Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 374 (14):1344-1355, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1500925
3. Miklja Z, Pasternak A, Stallard S, et al: Molecular profiling and targeted therapy in pediatric gliomas: Review and consensus recommendations. Neuro Oncol 21:968–980, 2019.
4. Pajtler K, Mack S, Ramaswamy V, et al: The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Neuropathologica 133:5–12, 2017. doi: 10.1007/s00401-016-1643-0
Pontos-chave
Os gliomas são tumores primários que se originam no parênquima cerebral; englobam os astrocitomas, os oligodendrogliomas e os ependimomas.
Os gliomas variam quanto ao local, grau de neoplasia, tratamento e prognóstico.
Para a maioria dos gliomas, excisar cirurgicamente o máximo possível do tumor (resseção total macroscópica) sem danificar indevidamente áreas do encéfalo eloquente, então fazer radioterapia e/ou quimioterapia.
