Dor neuropática resulta de lesão ou disfunção do sistema nervoso periférico ou central, em vez da estimulação de receptores de dor. O diagnóstico é sugerido por dor desproporcional à lesão tecidual, disestesia (p. ex., queimação, formigamento) e sinais de lesão de nervos detectada durante o exame neurológico. O tratamento costuma ser feito com fármacos adjuvantes em vez de analgésicos (p. ex., fármacos antidepressivos, anticonvulsivantes, baclofeno, fármacos tópicos) ou com tratamentos não farmacológicos (p. ex., fisioterapia, neuromodulação).
(Ver também Visão geral da dor.)
A dor pode se desenvolver após lesão em qualquer nível do sistema nervoso, central ou periférico, e pode envolver o sistema nervoso simpático (dor de manutenção simpática). Síndromes específicas incluem
Avulsões radiculares
Mononeuropatia traumática dolorosa
Polineuropatia dolorosa (incluindo neuropatia diabética ou quimioterapia)
Síndromes de dor de origem central (potencialmente causadas por praticamente qualquer lesão em qualquer nível do sistema nervoso central)
Síndromes de dor pós-cirúrgica (p. ex., síndrome pós-mastectomia, síndrome pós-toracotomia ou dor no membro fantasma)
Síndrome do complexo de dor regional (distrofia simpático-reflexa e causalgia)
Etiologia da dor neuropática
A dor neuropática pode resultar de atividade eferente (dor de manutenção simpática) ou da interrupção da atividade aferente (dor de desaferentação).
A lesão ou disfunção nervosa periférica pode resultar em dor neuropática. Exemplos são
Mononeuropatias [envolvem um único nervo (p. ex., síndrome do túnel do carpo, radiculopatia decorrente de disco intervertebral herniado)]
Plexopatias (envolvem múltiplos nervos em um plexo neural específico; tipicamente causadas por trauma, inflamação ou compressão do nervo, como por um tumor)
Polineuropatias (envolvem múltiplos nervos, muitas vezes por todo o corpo; tipicamente causadas por doenças metabólicas diversas, paraproteinemias, exposições a subtâncias tóxicas [p. ex., álcool, quimioterapia]), predisposição hereditária ou, raramente, mecanismos imunomediados — ver tabelas Causas de doenças do sistema nervoso periférico)
Os mecanismos da dor neuropática são complexos e envolvem alterações
No nível do nociceptor periférico e do nervo
No gânglio da raiz dorsal
Nas vias nociceptivas e nas estruturas terminais do sistema nervoso central (SNC)
No nível do nervo periférico e do nociceptor, a lesão resulta em inflamação e na ativação e sobrerrepresentação dos canais de cátions, particularmente dos canais de sódio. Essas alterações reduzem o limiar de ativação e aumentam a resposta a estímulos nocivos. Em estados crônicos, o nervo periférico desencadeia continuamente sinais ectópicos nociceptivos para o SNC. Esse bombardeamento de estímulos nociceptivos periféricos contínuos leva a alterações nos nociceptores receptivos (sensibilização central); eles ficam de prontidão, interpretam a dor de estímulos menores [incluindo estímulos não dolorosos (alodinia)] como uma dor substancial, e interpretam essa dor como proveniente de uma área mais ampla do que efetivamente é. Pode-se reverter essas alterações, pelo menos temporariamente, se for possível interromper os estímulos nociceptivos periféricos.
As síndromes de dor neuropática central (dor causada por disfunção das vias somatossensitivas no SNC) podem resultar de qualquer lesão do SNC, mas essas síndromes ocorrem mais comumente após um acidente vascular encefálico, resultam de lesão medular ou estão associadas a uma placa desmielinizante de esclerose múltipla. Para ser considerada dor neuropática central, a dor deve ocorrer na área clinicamente afetada pela lesão no SNC; no entanto, não precisa envolver toda a área afetada. A dor neuropática central só se desenvolve se o trato espinotalâmico (sensibilidade dolorosa e térmica) apresentar mau funcionamento. Se as sensibilidades dolorosa e térmica estiverem normais na área em que se suspeita de dor neuropática central, deve-se considerar outra fonte de dor. A causa da dor em pacientes com comprometimento neurológico é mais comumente musculoesquelética (p. ex., dor no ombro relacionada com a paresia do braço depois de um AVE ou síndrome de uso excessivo dos membros superiores em pacientes com lesão medular usuários de cadeira de rodas).
A dor por desaferentação decorre da interrupção parcial ou completa da atividade neural aferente central ou periférica. Exemplos são
Dor de origem central (dor após lesão do sistema nervoso central)
Dor no membro fantasma (dor sentida em uma parte amputada do corpo)
Os mecanismos são desconhecidos, mas podem envolver a sensibilização de neurônios centrais, com baixos limiares de ativação e expansão dos campos receptivos.
Às vezes, as síndromes de dor neuropática estão associadas à hiperatividade do sistema nervoso simpático. A hiperatividade simpática não causa dor neuropática, mas pode contribuir para suas características clínicas e gravidade. Chama-se a dor resultante dor de manutenção simpática, que depende da atividade simpática eferente. Às vezes, a síndrome da dor regional complexa abrange a dor de manutenção simpática. Outros tipos de dor neuropática podem apresentar um componente de manutenção simpática. Não se sabe o que desencadeia a hiperatividade simpática em alguns estados de dor neuropática e não em outros. Os mecanismos provavelmente envolvem conexões nervosas anormais simpático-somáticas (efapses), mudanças inflamatórias locais e alterações na medula espinal.
Sinais e sintomas da dor neuropática
Disestesias (dor em queimação espontânea ou evocada, geralmente com componente lancinante sobreposto) são típicas, mas a dor também pode ser profunda e contínua. Outras sensações — p. ex., hiperestesia, hiperalgesia, alodinia (dor decorrente de estímulo não nocivo) e hiperpatia (resposta, particularmente desagradável, à dor exagerada) — também podem ocorrer.
Os pacientes podem relutar em mover a parte dolorosa do corpo, resultando em atrofia muscular, anquilose articular, perda óssea, e limitação dos movimentos.
Os sintomas são duradouros, persistindo normalmente após resolução da causa primária (se houver alguma), visto que o sistema nervoso central foi sensibilizado e remodelado.
Diagnóstico da dor neuropática
Avaliação clínica
A dor neuropática é sugerida por sintomas típicos quando a lesão do nervo é conhecida ou suspeita. A causa (p. ex., amputação, diabetes, compressão) pode ser imediatamente perceptível. Do contrário, supõe-se o diagnóstico com base na descrição dos sintomas; entretanto, esses descritores (p. ex., queimação) não são sensíveis nem específicos para dor neuropática. Assim, avaliação mais profunda, como exame neurológico e estudos eletrofisiológicos, são úteis para confirmar o diagnóstico e identificar o nervo lesado. A dor aliviada por bloqueio nervoso simpático é a dor de manutenção simpática.
Tratamento da dor neuropática
Terapia multimodal (p. ex., métodos físicos, antidepressivos, anticonvulsivantes, métodos psicoterapêuticos, neuromodulação, às vezes, cirurgia)
O sucesso no tratamento da dor neuropática começa com a confirmação do diagnóstico correto e o tratamento das causas tratáveis (p. ex., disco herniado, síndrome do túnel do carpo). Além de fármacos, são necessárias mobilização e fisioterapia para dessensibilizar áreas de alodinia e prevenir alterações tróficas, atrofia por desuso e ancilose articular. Os fatores psicológicos devem ser considerados desde o início do tratamento. A ansiedade e a depressão devem ser tratadas de forma adequada. Se a dor persistir, um bloqueio neural pode ajudar. Quando a disfunção não responde aos tratamentos de primeira linha, os pacientes podem se beneficiar da abordagem abrangente fornecida por uma clínica para dor.
Neuromodulação (estimulação da medula espinal ou nervo periférico) é particularmente eficaz para dor neuropática.
Várias classes de fármacos são eficazes (ver tabela Fármacos para dor neuropática), mas o alívio completo é improvável, e é importante estabelecer expectativas realistas. O objetivo do tratamento farmacológico é diminuir a dor neuropática para que esta seja menos debilitante.
Fármacos para dor neuropática
Classe/fármaco | Dose* | Comentários |
|---|---|---|
Anticonvulsivantes† | ||
Carbamazepina | 200–400 mg duas vezes ao dia | Monitorar a leucometria e a função hepática durante o tratamento Pode diminuir a eficácia dos contraceptivos orais Tratamento de primeira linha para neuralgia trigeminal |
Gabapentina | 300–1.200 mg 3 vezes ao dia | Dose inicial geralmente de 300 mg uma vez ao dia Dose alvo: 600–1.200 mg 3 vezes ao dia Ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal |
Oxcarbazepina | 600–1200 mg duas vezes ao dia | Dose inicial geralmente de 300 mg uma vez ao dia Considerada tão eficaz quanto a carbamazepina para a neuralgia do trigêmeo e útil para outras dores neuropáticas paroxísticas Pode causar hiponatremia ou diminuir a eficácia dos contraceptivos orais Diferentemente da carbamazepina, não é necessário monitorar o hemograma ou a função hepática |
Fenitoína | 300 mg, uma vez ao dia | Dados limitados; fármaco de 2ª linha |
Pregabalina | 150–300 mg duas vezes por dia Em geral, dose inicial de 75 mg duas vezes ao dia, aumentada na mesma dosagem semanalmente conforme necessário até o máximo de 300 mg por via oral duas vezes ao dia | Mecanismo similar ao da gabapentina, mas com farmacocinética mais estável Ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal |
Valproato | 250–500 mg duas vezes ao dia | Dados limitados, mas com forte suporte para o tratamento da enxaqueca |
Antidepressivos | ||
Amitriptilina | 10–25 mg ao deitar (dose inicial), aumentando semanalmente pela mesma dose até o máximo de 150 mg ao deitar | Dose alvo: ~ 100 mg/dia (é improvável que a dose analgésica seja adequada para aliviar a depressão ou a ansiedade) Não recomendada para idosos ou pacientes com doença cardíaca porque tem efeitos anticolinérgicos potentes Pode-se aumentar a dose para 150 mg ou mais em alguns casos |
Desipramina ou nortriptilina | 10–25 mg ao deitar (dose inicial), aumentando semanalmente pela mesma dose até o máximo de 150 mg ao deitar | Mais bem tolerada que a amitriptilina; perfil de efeitos adversos melhor com a desipramina do que com a nortriptilina Dose alvo: ~ 100 mg/dia (é improvável que a dose analgésica seja adequada para aliviar a depressão ou a ansiedade) Não recomendada para idosos ou pacientes com doença cardíaca porque tem efeitos anticolinérgicos potentes Pode-se aumentar a dose para 150 mg ou mais em alguns casos |
Duloxetina | 20–60 mg uma vez ao dia (dose inicial) Iniciar com 20–30 mg uma vez ao dia e aumentar na mesma dose semanalmente para uma dose alvo de 60 mg/dia; em alguns casos, aumentar para 60 mg duas vezes ao dia (especialmente para os pacientes com depressão ou ansiedade concomitante) | Mais bem tolerada que os antidepressivos tricíclicos A dose alvo para dor (60 mg/dia) costuma ser suficiente para tratar a depressão ou a ansiedade concomitantes |
Milnacipran | 12,5 mg, uma vez ao dia no dia 1, então aumentada para 12,5 mg, duas vezes ao dia nos dias 2 e 3, aumentando ainda mais para 25 mg, duas vezes ao dia nos dias 4 a 7, então 25 mg até 4 vezes ao dia, sem exceder 200 mg/dia | Eficaz para fibromialgia; não utilizado para estados de dor neuropática |
Venlafaxina | Liberação prolongada (mais fácil de utilizar): 37,5–75 mg, uma vez ao dia, aumentada para uma dose alvo de 150–225 mg uma vez ao dia | Maior inibição da recaptação de noradrenalina em doses mais altas (≥ 150 mg/dia); doses mais baixas são ineficazes para a dor neuropática Mecanismo de ação semelhante ao da duloxetina Eficaz para dor, depressão e ansiedade nessa dose |
Agonistas adrenérgicos alfa-2 de ação central | ||
Clonidina | 0,1 g uma vez ao dia | Também pode ser utilizada por via transdérmica ou intratecal |
Tizanidina | 2 mg a cada 6–8 horas (máximo de 3 doses ao dia), aumentada para 2–4 mg a cada 1–4 dias, conforme necessário (máximo: 36 mg por dia) | Tem menor probabilidade de causar hipertensão que a clonidina |
Corticoides | ||
Dexametasona | 0,5–4 mg 4 vezes ao dia | Utilizada apenas para dor com um componente inflamatório |
Prednisona | 5–60 mg, uma vez ao dia | Utilizada apenas para dor com um componente inflamatório |
Antagonistas de receptor NMDA | ||
Memantina | 10–30 mg, uma vez ao dia | Limitada evidência de eficácia |
Dextrometorfano | 30–120 mg 4 vezes ao dia | Pode desempenhar algum papel na dor neuropática em pacientes que desenvolveram tolerância ou têm menor limiar de dor por causa da sensibilização central Em > 90% de pessoas brancas, metabolismo rápido via citocromo hepático P-450 2D6, reduzindo o efeito terapêutico Metabolismo do dextrometorfano bloqueado pela quinidina A associação de dextrometorfano/quinidina está disponível para acometimento pseudobulbar nos pacientes com esclerose lateral amiotrófica |
Bloqueadores orais do canal de sódio | ||
Mexiletina | 150 mg, uma vez ao dia, até 300 mg, a cada 8 horas | Usada apenas para dor neuropática Para pacientes com doenças cardíacas significativas, recomenda-se avaliação cardíaca antes de iniciar o fármaco |
Tópica | ||
Capsaicina de 0,025–0,075% (p. ex., creme ou loção) | Aplicar 3 vezes ao dia | Algumas evidências da eficácia na dor neuropática e artrite |
Adesivo de capsaicina a 8% | Até 4 de uma só vez† | Causa reação grave da pele semelhantes a queimaduras solares; opioides orais são frequentemente necessários por até 1 semana após a aplicação da capsaicina a 8% para controlar o agravamento da dor cutânea Alívio significativo da dor durante 3 meses após uma única aplicação |
EMLA | Aplicar 3 vezes ao dia, se possível com curativo oclusivo | Utilizada geralmente para testes quando o emplastro de lidocaína é ineficaz; caro |
Lidocaína a 5% | Diariamente | Disponível em emplastros |
Outros | ||
Baclofeno | Inicialmente 5–10 mg 3 vezes ao dia; titulado para 60–120 mg em 3 doses divididas | Pode agir por meio do receptor GABAB Útil na neuralgia do trigêmeo; utilizada em outros tipos de dor neuropática |
Pamidronato (injeção) | 60–90 mg/month IV | Evidência de eficácia na síndrome da dor regional complexa |
*Todas por via oral, salvo se indicada via diferente. | ||
† Lidocaína tópica a 4% a 5% aplicada 1 hora antes do uso de capsaicina pode ajudar a limitar a irritação. | ||
EMLA = mistura eutéctica de anestésicos locais; GABA = acido gama-aminobutírico; NMDA = N-metil-d-aspartato. | ||
Analgésicos opioides podem proporcionar algum alívio, mas geralmente são menos eficazes do que para a dor nociceptiva aguda e estão associados ao risco de dependência; os efeitos adversos podem impedir a analgesia adequada.
Analgésicos adjuvantes, como fármacos antidepressivos e anticonvulsivantes, são mais comumente utilizados para tratar a dor neuropática e sua eficácia é corroborada por dados de ensaios clínicos randomizados (1; ver tabela Fármacos para dor neuropática).
A gabapentina é um dos fármacos mais utilizado para esses objetivos. Para obter uma analgesia eficaz, a dose geralmente deve ser > 600 mg por via oral 3 vezes ao dia, e muitos pacientes precisam de uma dose mais elevada. A dose máxima é geralmente considerada de 1200 mg por via oral 3 vezes ao dia.
A pregabalina é similar à gabapentina, mas tem farmacocinética mais estável; uma dose 2 vezes ao dia é tão eficaz quanto uma dose 3 vezes ao dia e resulta em melhor adesão do paciente. O objetivo da dose é de pelo menos 300 mg/dia por via oral (p. ex., uma dose inicial de 75 mg 2 vezes ao dia, aumentada para 150 mg 2 vezes ao dia depois de 1 semana). As síndromes de dor neuropática podem exigir até 600 mg/dia. Alguns pacientes que não respondem bem ou não toleram a gabapentina respondem ou toleram a pregabalina e vice-versa, embora os dois fármacos tenham um mecanismo de ação primária semelhante (ligação ao ligante alfa 2 delta do canal de cálcio pré-sináptico, que modula a sinalização nociceptiva).
Entre os antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina e desipramina), o mecanismo de ação primária é o bloqueio da recaptação de serotonina e noradrenalina. As doses analgésicas (75 a 150 mg por via oral uma vez ao dia) costumam ser insuficientes para tratar a depressão ou a ansiedade. Os efeitos adversos anticolinérgicos e adrenérgicos costumam limitar a dose eficaz. Os antidepressivos tricíclicos de aminas secundárias (nortriptilina e desipramina) têm um perfil de efeitos adversos mais favorável do que os antidepressivos tricíclicos de aminas terciárias (amitriptilina).
A duloxetina é um novo inibidor de recaptação misto (serotonina e noradrenalina), que parece ser eficaz para dor da neuropatia diabética, fibromialgia, dor musculoesquelética crônica (incluindo dor lombar), e neuropatia induzida por quimioterapia. As doses eficazes para depressão e ansiedade e para o controle da dor são semelhantes.
Os efeitos e o mecanismo de ação da venlafaxina são semelhantes aos da duloxetina.
Os fármacos tópicos e emplastro contendo lidocaína podem ser eficazes para síndromes periféricas.
Outros tratamentos potencialmente eficazes incluem
Estimulação da coluna por um eletrodo inserido de modo epidural para certos tipos de dor neuropática (p. ex., dor crônica no membro inferior após cirurgia da coluna)
Podem ser implantados eletrodos ao longo dos nervos periféricos e dos gânglios para certas neuralgias crônicas (estimulação nervosa periférica)
Em geral, o bloqueio simpático é ineficaz, exceto para alguns pacientes com síndrome da dor regional complexa
Bloqueio ou ablação neural (ablação por radiofrequência, crioablação, quimoneurólise)
Referência sobre o tratamento
1. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al: Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 14 (2):162–173, 2015. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70251-0
Pontos-chave
A dor neuropática pode resultar de atividade eferente (dor de manutenção simpática) ou da interrupção da atividade aferente (dor de desaferentação).
Considerar a dor neuropática se os pacientes têm disestesia ou se a dor é desproporcional à lesão tecidual e se há suspeita de lesão nervosa.
Tratar os pacientes utilizando múltiplas modalidades (p. ex., fármacos antidepressivos ou anticonvulsivantes, analgésicos, métodos psicoterapêuticos, fisioterapia e terapia ocupacional, neuromodulação, cirurgia).
