免疫不全症は，典型的には繰り返す感染症として顕在化する。しかしながら，繰り返す感染症には免疫不全症以外の原因がある可能性が高い（例，不十分な治療，耐性菌，感染症の素因となる他の疾患）。診断には臨床所見と臨床検査所見の両方が必要である。治療では一般に，感染予防，急性感染症の管理，および可能であれば欠損している免疫成分の補充を行う。
（免疫不全疾患の概要も参照のこと。）
免疫不全症には以下の種類がある：
続発性免疫不全症には多くの原因があるが，大抵の免疫不全症は，以下のうち1つまたは複数のものに由来する：
原発性免疫不全症は，以下の免疫系の主な構成要素の欠乏，欠失，または異常によって分類される：
免疫不全症の臨床像
免疫不全症は，典型的には繰り返す感染症として顕在化する。しかしながら，高い繰り返す感染症の原因として小児で可能性が高いのは，保育所または学校で感染症に繰り返し曝露することであり（乳児および小児は，正常でも最多で年に10回の呼吸器感染症に罹患する可能性がある），小児および成人でより可能性の高い原因は，抗菌薬による治療期間が不十分であること，耐性菌，および感染の素因となる他の疾患（例，先天性心疾患，アレルギー性鼻炎，尿管狭窄または尿道狭窄，線毛不動症候群，喘息，嚢胞性線維症，重度の皮膚炎）である。
繰り返す感染症が以下に該当する場合，免疫不全症を疑うべきである：
重度
合併症がある
複数の部位にみられる
標準治療に抵抗性を示す（すなわち，治癒までに経口抗菌薬の複数コースの投与または抗菌薬の静脈内投与が必要になる）
まれな微生物を原因とする
家系員にみられる
免疫不全症による初期の感染症は，典型的には上気道および下気道の感染症（例，副鼻腔炎，気管支炎，肺炎）ならびに胃腸炎であるが，重篤細菌感染症（例，髄膜炎，敗血症）である場合もある。
慢性の下痢および発育不良がみられる乳児または幼児でも免疫不全症を疑うべきであり，まれなウイルス（例，アデノウイルス）または真菌（例，Cryptosporidium）によって下痢が引き起こされている場合は，特にこの診断の可能性が高い。その他の徴候には，皮膚病変（例，湿疹，疣贅，膿瘍，膿皮症，脱毛症），口腔または食道カンジダ症，口腔内潰瘍，および歯周炎などがある。
比較的頻度の低い症状としては，単純ヘルペスウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる重度のウイルス感染症や中枢神経系障害（例，慢性脳炎，発育遅延，痙攣性疾患）などがある。抗菌薬を頻繁に使用すると，一般的な症状と徴候の多くを隠してしまうことがある。特に感染症および自己免疫疾患（例，溶血性貧血，血小板減少症）に罹患している患者では，免疫不全症を考慮すべきである。
免疫不全症が疑われる患者の評価
病歴および身体診察は参考になるが，免疫機能検査により補完しなければならない。出生前検査は多くの疾患について利用でき，免疫不全症の家族歴があり，家系員に変異が確認されていれば適応となる。
病歴
医師は，患者に感染症の危険因子や続発性免疫不全症の症状の病歴や危険因子がないかを明らかにすべきである。家族歴が非常に重要である。
繰り返す感染症が始まった年齢は重要である：
通常は生後6～9カ月間にわたり母親からの移行抗体によって防御されるため，6カ月未満の発症ではT細胞の異常が示唆される。
生後6～12カ月での発症では，B細胞およびT細胞の両方の異常またはB細胞の異常が示唆される場合があり，これらは母体からの移行抗体が消失するころ（生後約6カ月）に明らかとなる。
生後12カ月よりかなり後の発症では，B細胞の異常または続発性免疫不全症が通常示唆される。
一般に，小児で発症年齢が低いほど免疫不全症が重度である。一部の原発性免疫不全症（例，分類不能型免疫不全症［CVID］）は，成人期まで顕在化しない。
特定の感染症から特定の免疫不全疾患が示唆される場合があるが（患者の病歴から得られる免疫不全症の種類に対する手がかりの表を参照），1つの疾患に特異的な感染症はなく，多くの場合には頻度の高い特定の感染症（例，呼吸器のウイルスまたは細菌感染症）が発生する。
患者の病歴から得られる免疫不全症の種類に対する手がかり
所見 | 免疫不全症 |
|---|---|
肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）またはインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による反復性の感染症 | Ig，C2，またはIRAK-4の欠損 |
反復性のGiardia intestinalis（lamblia）による感染症 | 抗体欠損症候群 |
自己免疫疾患（例，SLE，悪性貧血）の家系内集積 | |
ニューモシスチス（Pneumocystis）感染症，クリプトスポリジウム症，またはトキソプラズマ症 | T細胞疾患またはときにIg欠損症 |
ウイルス，真菌，または抗酸菌（日和見）感染症 | T細胞疾患 |
弱毒生ワクチン（例，水痘，ポリオ，BCG）に起因する臨床症状を伴う感染症 | T細胞疾患 |
輸血による移植片対宿主病 | T細胞疾患 |
ブドウ球菌感染症，グラム陰性菌（例，SerratiaまたはKlebsiella）による感染症，または真菌感染症（例，アスペルギルス症） | |
皮膚感染症 | 好中球の異常またはIg欠損症 |
再発性歯肉炎 | 好中球の異常 |
反復性のナイセリア感染症 | |
反復性の敗血症 | 特定の補体欠損症，脾機能低下症，またはIgG欠損症 |
小児期の死亡についての家族歴，または母方の叔父が患者と同様の感染症に罹患した家族歴 | X連鎖疾患（例，重症複合免疫不全症，X連鎖無ガンマグロブリン血症，ウィスコット-アルドリッチ症候群，高IgM症候群） |
BCG = カルメット-ゲラン桿菌；C = 補体；Ig = 免疫グロブリン；IRAK = IL-1R関連キナーゼ；SLE = 全身性エリテマトーデス。 | |
身体診察
免疫不全症の患者では，慢性的に疾患がみられることも，みられないこともある。斑状発疹，小水疱，膿皮症，湿疹，点状出血，脱毛症，または毛細血管拡張が明らかになることがある。
X連鎖無ガンマグロブリン血症，X連鎖高IgM症候群，重症複合免疫不全症（SCID），および他のT細胞免疫不全症では，繰り返す感染症の病歴があるにもかかわらず，頸部リンパ節，アデノイド組織，および扁桃組織が典型的には非常に小さいか消失している。他の特定の免疫不全症（例，慢性肉芽腫症）では，頭頸部のリンパ節が肥大して化膿性を示すことがある。
鼓膜に瘢痕または穿孔がみられることがある。外鼻孔に痂皮形成がみられることがあり，これは膿性鼻汁を示唆する。
慢性咳嗽や断続性ラ音がよくみられ，特にCVIDの成人で多い。
CVIDまたは慢性肉芽腫症の患者では，肝臓および脾臓が肥大することが多い。筋肉量および殿部の脂肪沈着が減少する。
乳児では，慢性的な下痢のために肛門周囲の皮膚がただれることがある。神経学的診察によって，発達遅滞または運動失調が発見されることがある。臍帯脱落遅延は，白血球接着不全症を示唆することがある。
他の特徴的な所見により，暫定的に臨床診断が示唆される（一部の原発性免疫不全症に特徴的な臨床所見の表を参照）。
一部の原発性免疫不全症に特徴的な臨床所見
年齢群 | 所見* | 疾患 |
|---|---|---|
生後6カ月未満 | 下痢，発育不良 生命を脅かす感染症（例，肺炎，敗血症，髄膜炎） | |
斑状丘疹状皮疹，脾腫 | 重症複合免疫不全症で，移植片対宿主病（例，経胎盤的に移動したT細胞によって起こる）を伴う場合 | |
低カルシウム血症性テタニー，先天性心疾患，耳介低位を伴う特徴的顔貌，発達遅滞 | ||
反復性の化膿性感染症，敗血症 | C3欠損症 | |
眼皮膚白皮症，神経学的変化，リンパ節腫脹 | ||
チアノーゼ，先天性心疾患，正中線に位置する肝臓 | 先天性無脾症 | |
臍帯脱落遅延，白血球増多症，歯周炎，創傷治癒不良 | ||
膿瘍，リンパ節腫脹，上顎洞閉塞，肺炎，骨髄炎 | ||
皮膚，肺，関節，および内臓の反復性のブドウ球菌性膿瘍；気瘤；粗な顔貌；そう痒性皮膚炎 | ||
慢性歯肉炎，再発性アフタ性潰瘍および皮膚感染，重度の好中球減少症 | 重症先天性好中球減少症 | |
消化管出血（例，血性下痢），湿疹 | ||
生後6カ月から5歳まで | 経口ポリオ予防接種後の麻痺 | |
重度かつ進行性の伝染性単核球症 | ||
持続性の口腔カンジダ症，爪異栄養症，内分泌疾患（例，副甲状腺機能低下症，アジソン病） | ||
5歳以上（成人を含む） | 運動失調，反復性の副鼻腔肺感染症，神経機能の悪化，毛細血管拡張 | |
反復性のナイセリア（Neisseria）髄膜炎 | C5，C6，C7，またはC8欠損症 | |
反復性の副鼻腔肺感染，吸収不良，脾腫，自己免疫疾患，消化管の結節性リンパ組織過形成，ジアルジア症，リンパ性間質性肺炎，気管支拡張症 | ||
慢性エコーウイルス脳炎を伴う進行性の皮膚筋炎 | X連鎖無ガンマグロブリン血症 | |
*感染症に加えて。 | ||
Adapted from Stiehm, ER, Conley ME: Immunodeficiency diseases: General considerations, in Immunodeficiency Disease in Infants and Children, ed 5, edited by ER Stiehm.Philadelphia, WB Saunders Company, 2004 | ||
初回検査
特定の続発性免疫不全症が臨床的に疑われる場合は，当該疾患（例，糖尿病，HIV感染症，嚢胞性線維症，原発性線毛機能不全症）に焦点を合わせた検査を行うべきである。
免疫不全症の診断を確定する検査が必要である（免疫不全症の初回および追加臨床検査の表を参照）。初回スクリーニング検査には以下を含めるべきである：
目視法による白血球分画と血算
免疫グロブリン（Ig）の定量
抗体価
遅延型過敏反応に対する皮膚テスト
免疫不全症の初回および追加臨床検査
種類 | 初回検査 | 追加検査 |
|---|---|---|
IgG，IgM，IgA，およびIgEの濃度 同種血球凝集素価 ワクチン抗原（例，インフルエンザ菌［Haemophilus influenzae］b型，破傷風，ジフテリア，結合型または非結合型肺炎球菌，および髄膜炎菌抗原）に対する抗体反応 | フローサイトメトリーおよびB細胞に対するモノクローナル抗体を用いたB細胞の表現型および数 フローサイトメトリーによるCD40およびCD40リガンドの検出 BTKやNEMOなど，様々な遺伝子の変異を検索する評価 汗試験 | |
リンパ球数 遅延型過敏症の皮膚テスト（例，Candidaを用いる） 乳児のみ胸部X線撮影で胸腺の大きさ測定 | フローサイトメトリーならびにT細胞およびそのサブセットに対するモノクローナル抗体を用いたT細胞の表現型および数 マイトジェンに対するT細胞増殖反応 TREC試験（SCIDまたは他の疾患のためにT細胞が異常またはT細胞数が少ない乳児を特定する遺伝学的検査） | |
食細胞の数および形態 | ジヒドロローダミン 123（DHR）またはニトロブルーテトラゾリウム（NBT）を用いたフローサイトメトリーによる活性酸素産生能測定 フローサイトメトリーによるCD18およびCD15の検出 好中球走化性 | |
C3の濃度 C4の濃度 CH50活性（古典経路の総活性を検出）およびAH50活性（補体の副経路の総活性を検出） C1インヒビターの濃度および機能 C1q | 特定成分の検査 | |
AH50 = alternate complement hemolytic assay；BTK = ブルトン型チロシンキナーゼ； C = 補体；CH = 溶血性補体；Ig = 免疫グロブリン；NEMO = NF-κB essential modulator；SCID = 重症複合免疫不全症；TREC = T 細胞受容体遺伝子再構成断片。 | ||
結果が正常であれば，免疫不全症（特にIg欠損症）を除外できる。結果が異常であれば，具体的な異常を同定するために，専門の検査機関でさらに検査が必要である。慢性感染症が客観的に証明された場合は，初回検査および特異的検査を同時に実施してもよい。免疫不全症がまだ進展している可能性が疑われる場合は，確定診断を下す前に，経時的なモニタリングとともに，検査を繰り返す必要が生じることがある。
血算により，特定の疾患に特徴的な1種類以上の血球（例，白血球，血小板）において，以下に挙げるような異常を検出できる：
好中球減少症（好中球数が1200/μL［1.2 × 109/L］未満）は，先天性の場合も周期性の場合もあり，再生不良性貧血で起こることもある。
循環リンパ球の70％がT細胞であるため，リンパ球減少症（リンパ球数が出生時に2000/μL［2.0 × 109/L］未満，生後9カ月で4500/μL［4.5 × 109/L］未満，またはこれより年長の小児または成人で1000/μL［1.0 × 109/L］未満）があれば，T細胞疾患が示唆される。
白血球増多症のうち感染症の消失後も持続するものは，白血球接着不全症で起こることがある。
血小板減少症は，男子乳児の場合，ウィスコット-アルドリッチ症候群を示唆する。
貧血は，慢性疾患による貧血または自己免疫性溶血性貧血を示唆している場合があり，CVIDおよび他の免疫不全症で起こることがある。
しかしながら，多くの異常は感染症，薬剤使用，またはその他の要因による一過性の症状であり，そのため，異常を確認して追跡するべきである。
血液塗抹標本でハウエル-ジョリー小体（赤血球内に残留した核の断片）および他の異常な赤血球形態を調べるべきであり，それにより原発性無脾症または脾機能障害が示唆される。顆粒球に形態学的異常（例，チェディアック-東症候群における巨大顆粒）がみられることがある。
血清Ig濃度を定量的に測定する。IgG，IgM，またはIgAの血清中濃度が低いと，抗体欠損症が示唆されるが，同年齢層の対照群と比較しなければならない。IgG濃度が200mg/dL（2g/L）未満であれば，通常著しい抗体欠損を示すが，このような低値がタンパク漏出性胃腸症またはネフローゼ症候群でみられることもある。
IgM抗体の機能は，同種血球凝集素価（抗A，抗B）を測定することによって評価できる。生後6カ月未満の乳児および血液型がAB型の人を除く全ての患者は，1:8以上（抗A）または1:4以上（抗B）の力価の自然抗体を有する。特定の疾患（例，ウィスコット-アルドリッチ症候群，IgG2完全欠損症）では，A型およびB型血液に対する抗体ならびに一部の細菌多糖体に対する抗体が選択的に欠損している。
ワクチンを接種した患者では，ワクチン抗原（インフルエンザ菌［Haemophilus influenzae］b型，破傷風，ジフテリア，結合型または非結合型肺炎球菌，および髄膜炎菌の各抗原）を接種する前後の抗体価を測定することによって，IgG抗体価を評価することができ，接種後2～3週間時点での抗体価の上昇幅が2倍未満であれば，Ig値にかかわらず，抗体欠損が示唆される。自然抗体（例，抗ストレプトリジンO抗体，異好抗体）を測定することもある。
ときに細胞性免疫の評価にCandida albicansによる遅発型過敏症の皮膚テストが用いられるが，免疫能が正常な成人，乳児，および小児の大半は，皮内に注射された0.1mLのCandida albicans抽出物（乳児では1：100に希釈，より年長の小児および成人では1：1000に希釈）に反応を示す。24，48，および72時間後の5mmを超える紅斑および硬結として定義した陽性反応が認められた場合は，T細胞疾患が除外される。Candida属真菌に曝露したことのない患者では，反応がみられないとしても，免疫不全症が確定するわけではない。
胸部X線撮影は，一部の乳児で有用なことがある；胸腺陰影がみられなければT細胞疾患が示唆され，特に胸腺を萎縮させうる感染症または他のストレスが発生する前にX線撮影を施行した場合は，この疾患の可能性が高い。咽頭X線側面像で，アデノイド組織の欠如が判明することがある。
追加検査
臨床所見または初回検査で，免疫細胞または補体機能の具体的な障害が示唆された場合，他の検査が適応となる。
繰り返す感染症とリンパ球減少症が認められる場合は，リンパ球欠損を確認するために，フローサイトメトリーならびにT細胞，B細胞，およびナチュラルキラー（NK）細胞に対するモノクローナル抗体を用いたリンパ球の表現型検査が適応となる。
細胞性免疫不全が疑われる場合，血算と白血球分画を行ってリンパ球絶対数が少ない乳児を同定できる。リンパ球数が少ないまたは欠如していることが検査で明らかになった場合，フローサイトメトリーアッセイに続いてin vitroでのマイトジェン刺激試験を行ってT細胞の量と機能を評価する。主要組織適合抗原複合体（MHC）抗原の欠損が疑われる場合，血清学的（遺伝子ではなく）ヒト白血球抗原（HLA）タイピングが適応となる。
米国では，T細胞の欠損または機能不全の検出を目的として，T 細胞受容体遺伝子再構成断片（TREC）によるスクリーニングが全ての新生児に対して行われている。正常では，T細胞が胸腺を通過して受容体遺伝子の再構成を受ける際に環状DNAが生成されるため，TREC分析でそうした環状DNAが認められれば，T細胞成熟の指標となる。TRECによるスクリーニング検査でこのような環状DNAが認められないことがSCIDの特徴である。
液性免疫不全が疑われる場合，例えば，ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK），CD40およびCD40リガンド，ならびにNEMO（NF-κB essential modulator）をコードする遺伝子の特定の変異について検査を行うことがある。汗試験は典型的には嚢胞性線維症を除外するための評価時に行う。
細胞性免疫および液性免疫の複合免疫不全があり，SCIDが疑われる場合，特定の（例，インターロイキン2［IL-2］受容体γ鎖［IL-2RGまたはIL-2Rγ］遺伝子の）典型的変異について検査することができる。
食細胞の異常が疑われる場合，フローサイトメトリーによりCD15およびCD18を測定し，好中球走化性を調べる。フローサイトメトリーによる活性酸素産生能（呼吸バースト）測定（ジヒドロローダミン 123［DHR］またはニトロブルーテトラゾリウム［NBT］によって測定）で，食作用で酸素ラジカルが産生されるかどうかを検出できる；産生がないことが慢性肉芽腫症の特徴である。
感染の種類またはパターンから補体欠損が示唆される場合は，抗体で覆われた赤血球を50％溶解するのに必要な血清希釈率を計測する。この試験（CH50と呼ばれる）では，古典経路における補体成分の欠損を検出できるが，どの補体成分に異常があるかは示せない。同じような試験（AH50）が副経路における補体成分の欠損を検出するために実施できる。
診察またはスクリーニング検査でリンパ球または食細胞の異常を示唆する所見を検出した場合は，他の検査を行うことでより正確に具体的な疾患の特徴を明らかにできる（免疫不全症に対する特異的で高度な臨床検査の表を参照）。
まれな特徴を有する免疫不全疾患を解明するために，遺伝子配列決定の手法を用いることができる。原発性免疫不全症においては単一遺伝子異常の同定が確実になされるようになり，これらの疾患の診断および治療アプローチが改善されてきている(1)。原発性免疫不全症と関連する個別の変異が少なくとも485個同定されている(2)。
免疫不全症*に対する特異的で高度な臨床検査
検査 | 適応 | 解釈 |
|---|---|---|
液性免疫不全 | ||
IgE濃度の測定 | 膿瘍 | 膿瘍および気瘤（高IgE症候群），部分的なT細胞の欠損，hyper-IgG4関連疾患，アレルギー疾患，または寄生虫感染症の患者では濃度が高い。 B細胞の機能不全または欠損が完全ではない患者では，濃度が高いことも低いこともある。 CVID患者の75％では検出不能である。 単独の欠損は臨床的に問題ない。 |
フローサイトメトリーによるB細胞の定量 | Ig低値 | B細胞が1％未満であれば，X連鎖無ガンマグロブリン血症が示唆される。 オーメン症候群ではB細胞がみられない。 |
リンパ節生検 | リンパ節腫脹を認める一部の患者では，胚中心が正常か確認するとともに，がんおよび感染症を除外する | 解釈は組織像によって異なる。 |
遺伝子検査（遺伝子配列決定または遺伝子変異解析）‡ | B細胞が1％未満（フローサイトメトリーで検出） 特徴的変異が1つ以上ある疾患が疑われる | 遺伝子異常で診断が示唆または確定され，以下は数ある例の一部である：
検査結果から予後情報も得られる。 |
T細胞の欠損または異常 | ||
フローサイトメトリーおよびモノクローナル抗体を用いたT細胞の計数¶ | 解釈はSCIDの分子型によって異なる。 | |
マイトジェン，抗原，または放射線照射した同種白血球に対するT細胞増殖試験 | T細胞の割合の低下，リンパ球減少症，SCIDまたは完全型ディジョージ症候群の疑い | 細胞分裂時の放射性チミジンの取り込みが少ないか無ければ，T細胞の異常または複合免疫不全を示す。 |
モノクローナル抗体または血清学的HLAタイピングを用いる抗原（例，MHCクラスII分子）の検出 | MHC欠損症の疑い，細胞によるMHC刺激の欠如 | 血清学的HLAタイピングによるクラスIまたはクラスII HLA抗原の欠如は，MHC欠損症の診断に有用である。 |
赤血球アデノシンデアミナーゼ試験 | 重度のリンパ球減少症 | SCIDの特定の型では低値である。 |
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ測定 | 重度の持続性リンパ球減少症 | Ig濃度が正常または高値の複合免疫不全症では低値である。 |
T細胞受容体およびシグナル伝達の検査 | マイトジェン抗原に応答して正常に増殖しないが表現型上は正常なT細胞 | 解釈は検査によって異なる。 |
T 細胞受容体遺伝子再構成断片（TREC）検査 | SCIDおよび他のT細胞疾患に関するスクリーニング | 低値は，T細胞の発達または成熟を妨害する異常，またはT細胞のアポトーシスを引き起こす異常があることを示唆する。 |
液性免疫および細胞性免疫の複合免疫不全 | ||
遺伝子検査 | 複合免疫不全症の疑い | 遺伝子の異常から特定の疾患が示唆または確定される；例えば，NEMOの異常ではNF-κBの調節に異常がある免疫不全症が示唆され，IL-2RGの異常ではSCIDが示唆される。 |
食細胞の異常 | ||
活性酸素（過酸化水素，スーパーオキシド）またはタンパク質（CR3［CD11］接着性糖タンパク質，NADPHオキシダーゼの成分）の検査 | ブドウ球菌性膿瘍，特定のグラム陰性菌感染症，または真菌感染症（例，Serratia marcescensによる感染症，アスペルギルス症）の病歴 | 異常があれば，食細胞の異常または欠乏が確定する。 |
STAT1 およびSTAT4を含むSTAT（signal transducer and activator of transcription）のリン酸化検査 | 反復性の抗酸菌感染症 | この検査は，メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症（MSMD）を調べる上で最初に行われる検査である。 |
補体の欠損 | ||
具体的な補体成分の濃度測定 | 補体障害の疑い | 解釈は検査によって異なる。 |
*これらの検査の一部をスクリーニングまたは初回検査に用いることがある。 | ||
† Data from Lawrence MG, Palacios-Kibler TV, Workman LJ, et al: Low serum IgE is a sensitive and specific marker for common variable immunodeficiency (CVID).J Clin Immunol 38(3):225–233, 2018. doi: 10.1007/s10875-018-0476-0 | ||
‡原発性免疫不全症およびCVIDやSCIDなどの特定の疾患に対する遺伝子パネル検査が市販されている。これらの疾患における遺伝子研究の解釈に関する情報については，Chinn IK, Chan AY, Chen K, et al: Diagnostic interpretation of genetic studies in patients with primary immunodeficiency diseases: A working group report of the Primary Immunodeficiency Diseases Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunologyを参照のこと。J Allergy Clin Immunol 145(1):46–69, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2019.09.009 | ||
§SAPはSH2 domain protein 1A（SH2D1A）またはDSHP とも呼ばれる。 | ||
¶検査では，汎T細胞に対して抗CD3抗体，ヘルパーT細胞に対して抗CD4抗体，細胞傷害性T細胞に対して抗CD8抗体，活性化およびナイーブT細胞に対して抗CD45ROまたは抗CD45RA抗体，制御性T細胞に対して抗CD25抗体，ならびにNK細胞に対して抗CD16および抗CD56抗体を使用する。 | ||
BTK = ブルトン型チロシンキナーゼ；CH = 溶血性補体；CR = 補体受容体；CVID = 分類不能型免疫不全症；HLA = ヒト白血球抗原；Ig = 免疫グロブリン；IL2RG = インターロイキン2受容体γ；MHC = 主要組織適合抗原複合体；NADPH = ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸；NEMO = NF-κB essential modulator；NF-κB = 核内因子κB；SAP = SLAM結合タンパク質；SCID = 重症複合免疫不全症；SLAM = シグナル伝達リンパ球活性化分子。 | ||
出生前診断および出生時診断
絨毛採取，羊膜細胞培養，または胎児血液採取により，ますます多くの原発性免疫不全症が出生前に診断可能となっているが，こうした検査は，家系員に変異がすでに同定されている場合にのみ用いられる。
X連鎖無ガンマグロブリン血症，ウィスコット-アルドリッチ症候群，毛細血管拡張性運動失調症，X連鎖リンパ増殖症候群，SCIDの全ての型（TREC検査を用いて，米国では現在全ての新生児がスクリーニングされている），および慢性肉芽腫症の全ての型を検出できる。
X連鎖疾患を除外するために，超音波検査による性別判定が利用可能である。
評価に関する参考文献
1.Chinn IK, Orange JS: A 2020 update on the use of genetic testing for patients with primary immunodeficiency.Expert Rev Clin Immunol 16(9):897–909, 2020.doi: 10.1080/1744666X.2020.1814145
2.Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al: Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 42(7):1473–1507, 2022.doi:10.1007/s10875-022-01289-3
免疫不全症が疑われる患者の治療
生ワクチンと感染曝露の回避
抗菌薬およびときに手術
欠損している免疫成分の補充
免疫不全疾患の治療では一般に，感染予防，急性感染症の管理，および可能であれば欠損している免疫成分の補充を行う。
感染予防
感染は，環境曝露を避けるよう患者に助言するとともに，生ウイルスワクチン（例，水痘，ロタウイルス，麻疹，ムンプス，風疹，帯状疱疹，黄熱病，経口ポリオ，経鼻インフルエンザワクチン）またはBCG（カルメット-ゲラン桿菌）を接種しないことによって予防できる可能性がある。肺炎球菌，髄膜炎菌，ジフテリア・破傷風・百日咳混合（DTaP），B型肝炎，およびインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）b型（Hib）の各ワクチンがリスク特異的なワクチンとして推奨されているが，これらの有効性は免疫不全症の程度によって異なる(1)。
COVID予防におけるmRNAベースおよびアデノウイルスベースのワクチンは，原発性免疫不全症患者において安全であると考えられている(2)。液性免疫およびB細胞の欠損がある患者では，抗体反応の低下がみられる。
曝露の血清学的所見がある免疫抑制患者におけるB型肝炎またはC型肝炎の再活性化の予防は，ラミブジンやエンテカビルなどの抗ウイルス薬によって行うことができる。
重篤な感染症のリスクがある患者（例，SCID，慢性肉芽腫症，ウィスコット-アルドリッチ症候群，または無脾症の患者），または特異的感染症（例，T細胞疾患の患者におけるPneumocystis jirovecii感染症）のリスクがある患者には，抗菌薬を予防投与できる（例，トリメトプリム/スルファメトキサゾール5mg/kgを1日2回経口投与）。
輸血後の移植片対宿主病を予防するためには，サイトメガロウイルス陰性のドナー由来の血液製剤を用いるべきである；製剤はフィルターを通して白血球を取り除き放射線（15～30Gy）を照射する。
急性感染症の管理
適切な培養を手配した後に，可能性の高い原因菌を標的とした抗菌薬を迅速に投与すべきである。ときに手術（例，膿瘍からの排膿）が必要である。
易感染性患者では，通常は自然に軽快するウイルス感染症が，重度の持続性疾患を引き起こすことがある。抗ウイルス薬（例，インフルエンザにはオセルタミビル，ペラミビル，ザナミビル；単純ヘルペスおよび水痘帯状疱疹ウイルス感染症にはアシクロビル；RSウイルスまたはパラインフルエンザ3型感染症にはリバビリン；SARS-CoV-2にはニルマトレルビル/リトナビル）が救命につながることがある。
欠損している免疫成分の補充
こういった補充が感染予防に役立つ。複数の原発性免疫不全症に用いられる治療法としては以下のものがある：
免疫グロブリン静注療法（IVIG）は，抗体欠損症の大半の病型に対して効果的な補充療法である。通常の用量は400mg/kgの1カ月1回の投与である；治療はゆっくりした投与速度で開始する。一部の患者では，より高い用量またはより頻回の投与が必要である。従来の用量では十分に反応しない一部の抗体欠損症患者（特に慢性肺疾患を有する場合）には，IVIG 800mg/kgの1カ月1回投与が有用である。高用量IVIGの目的は，IgGのトラフ濃度を正常範囲（> 600mg/dL［> 6 g/L］）に維持することである。
皮下注用免疫グロブリン製剤（SCIG）はIVIGの代わりに投与できる。SCIGは家庭で，通常は患者自身が投与する。通常の用量は100～150mg/kg，週1回である。SCIGとIVIGは生物学的利用能が異なるため，IVIGからSCIGに切り替えた患者では，用量の調節が必要になることがある。SCIGでは，注射部位の反応が起こるリスクがあるが，SCIGは全身性の有害作用はより少ないようである。
骨髄，臍帯血，または成人の末梢血幹細胞を用いる造血幹細胞移植は，致死性のT細胞免疫不全症およびその他の免疫不全症に効果的である。T細胞が欠失した患者（例，SCID患者）に移植前化学療法は不要である。しかし，T細胞機能が損なわれていない患者またはT細胞欠損が部分的な患者（例，ウィスコット-アルドリッチ症候群，T細胞機能は不十分であるが欠如はしていない複合免疫不全症）では，移植片が確実に生着するように，移植前化学療法が必要である。適合同胞ドナーが得られない場合，HLA半合致の親から採取した骨髄を用いることができる。そのような場合，移植前に親の骨髄から移植片対宿主病を起こす成熟T細胞を徹底的に除去しなければならない。HLA適合同胞の臍帯血も，幹細胞の供給源として使用できる。場合によっては，適合する非血縁ドナーの骨髄または臍帯血が使用できるが，移植片対宿主病を予防するために移植後に免疫抑制薬が必要であり，その使用によって免疫機能の回復が遅れる。造血幹細胞移植後の患者の生存率は80％以上である(3)。
研究段階の治療
遺伝子治療とは，疾患を引き起こすことが知られている遺伝子の欠損または機能不全が是正されることを期待して，外来遺伝子（導入遺伝子）を1つまたは複数の種類の細胞に導入する治療である。
γ-レトロウイルスベクターを用いた遺伝子治療は，アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損症（SCIDの一種）やその他のIEIに用いられており，がん遺伝子へのベクター挿入をもたらし，一部では治癒が得られている(4)，現在のところ白血病の発生は報告されていない。
慢性肉芽腫症のマウスモデルでは，CRISPR/Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats and CRISPR-associated protein 9）技術がCYBB変異の修正に用いられている。
Artemis欠損症のヒトおよびマウスモデルの幹細胞を用いた非臨床研究では，ヒトArtemisプロモーターの内部の転写調節下でヒトArtemis DCLRE1C cDNAを送達するレンチウイルスベクターが重症複合免疫不全症を是正するために用いられた(5)。
その他の遺伝子治療が，X連鎖SCID，高IgM症候群，慢性肉芽腫症，およびX連鎖無ガンマグロブリン血症の治療に対して研究されている。T細胞遺伝子治療（CAR-T）も，IPEX症候群，高IgM症候群，ウィスコット-アルドリッチ症候群，X連鎖リンパ増殖性疾患，Munc 13-4欠損症，およびパーフォリン欠損症におけるT細胞自体の異常を修正することを目的として研究されている(6)。特定の疾患における，補充療法および造血幹細胞移植に対しての遺伝子治療の相対的な有効性は，依然として不明である。
治療に関する参考文献
1.Shearer WT, Fleisher TA, Sullivan K, et al: Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts.J Allergy Clin Immunol 133 (4): 961–966, 2014.
2.Durkee-Shock JR, Keller MD: Immunizing the imperfect immune system: Coronavirus disease 2019 vaccination in patients with inborn errors of immunity. Ann Allergy Asthma Immunol 129(5):562–571.e1, 2022.doi:10.1016/j.anai.2022.06.009
3.Marsh RA, Hebert KM, Keesler D, et al: Practice pattern changes and improvements in hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiencies.J Allergy Clin Immunol 142(6): 2004–2007, 2018.
4.Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al: Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency. N Engl J Med 384(21):2002–2013, 2021.doi:10.1056/NEJMoa2027675
5.Punwani D, Kawahara M, Sanford U, et al: Lentivirus mediated correction of Artemis-deficient severe combined immunodeficiency.Hum Gene Ther 28: 112–124, 2017. doi: 10.1089/hum.2016.064
6.Ferreira LMR, Muller YD, Bluestone JA, et al: Next-generation regulatory T cell therapy.Nat Rev Drug Discov 18(10): 749–769, 2019.doi: 10.1038/s41573-019-0041-4
パール＆ピットフォール
|
免疫不全症が疑われる患者の予後
予後は，原発性免疫不全症の種類で異なる。
Ig欠損または補体欠損の患者では，早期に診断されて適切な治療を受け，かつ慢性疾患（例，気管支拡張症などの肺疾患）を合併していなければ，大半の予後が良好で余命も正常に近い。
その他の免疫不全症の患者（例，食細胞の異常，またはウィスコット-アルドリッチ症候群もしくは毛細血管拡張性運動失調症などの複合免疫不全症の患者）は予後について慎重な監視を要する；大半が集中的かつ頻繁な治療を要する。
一部の免疫不全症の患者（例，SCIDの患者）は，造血幹細胞移植により免疫機能を回復させない限り，乳児期に死亡する。新生児でT 細胞受容体遺伝子再構成断片（TREC）検査をルーチンに実施した場合，全ての病型のSCIDを出生時に診断できる。迅速な診断が生存に不可欠であるため，小児科における真の緊急事態であるSCIDに対して疑念を高くしておかなければならない。生後3カ月になる前にSCIDと診断された場合，適合または半適合（HLA半合致）の血縁者からの幹細胞の移植で，95％を救命できる。
要点
感染症の頻度または重症度が異常に高い場合（特に家系内にもみられる場合），および感染症を頻回に起こしている患者に鵞口瘡（抗菌薬の頻回使用が原因と考えられるものは除く），口腔内潰瘍，歯周炎，または特定の皮膚病変がみられる場合には，原発性免疫不全症を考慮する。
皮膚，全ての粘膜，リンパ節，脾臓，および直腸を含め，徹底した身体診察を行う。
血算（目視法による白血球分画を含む），免疫グロブリン定量，抗体価の検査，および遅延型過敏症に対する皮膚テストを開始する。
疑われる免疫不全の種類（液性免疫，細胞性免疫，食細胞の異常，または補体欠損）に基づいて追加の検査を選択する。
免疫不全症が確認された家系員がいる場合は，胎児の検査（例，胎児の血液，絨毛採取，または羊膜細胞培養を用いた検査）を行う。
感染を回避する方法を患者に教え，適応となるワクチンを接種し，生ウイルスワクチンを避け，特定の疾患がある患者には予防的抗菌薬を処方する。
抗体欠損症に対しては持続的な免疫グロブリン補充，重度の免疫不全症，特にT細胞の免疫不全症に対しては造血幹細胞移植を考慮する。
遺伝子治療は大半の免疫不全症においてまだ研究段階にあるが，研究の進展により将来的に実現可能な選択肢となる可能性がある。
