がんに対する全身療法

執筆者:Robert Peter Gale, MD, PhD, DSC(hc), Imperial College London
レビュー/改訂 2022年 8月
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がんに対する全身療法としては,化学療法(例,従来の化学療法や細胞傷害性薬剤による化学療法),ホルモン療法薬,分子標的療法,免疫療法などがある(がん治療の概要も参照)。承認されたがん治療の数は急速に増加している。National Cancer Instituteは,がん治療に用いられる最新の薬剤リストを管理している。このリストでは,各薬剤の使用法の概要とその他の情報へのリンクが提示されている。

理想的な薬剤は,がん細胞のみを標的とし,正常細胞への有害作用がないものである。かつての化学療法薬は正常な細胞にも毒性を示す場合が多いが,遺伝学,細胞生物学,および分子生物学の進歩により,より選択性の高い薬剤が開発されるようになっている。

大半の抗がん剤は全身投与で使用され,通常は静脈内または皮下投与であるが,経口投与されるものもある。長期間にわたって頻回に投与する場合は,静脈内に留置するアクセスデバイスが必要になることがある。

抗がん剤に対する耐性はよくみられる。その機序としては以下のものがある:

  • 標的遺伝子の過剰発現

  • 標的遺伝子の変異

  • 薬剤代謝の代替経路の発達

  • がん細胞による薬物の不活化

  • がん細胞のアポトーシスの障害

  • ホルモンに対する受容体の消失

化学療法薬に対する耐性機序で最も解明が進んでいるものの1つは,特定の薬物(例,ビンカアルカロイド系,タキサン系,アントラサイクリン系)の細胞外排出を引き起こす細胞膜輸送体MDR-1の過剰発現である。MDR-1の機能を変化させて薬剤耐性を予防する試みがあるが,まだ成功に至っていない。

化学療法

細胞傷害性薬剤は,DNAに損傷を与え,がん細胞だけでなく,多くの正常細胞も殺傷してしまう。フルオロウラシルやメトトレキサートなどの代謝拮抗薬は,細胞周期特異的に作用し,線形の用量反応関係を示さない。対照的に,他の薬剤(例,アルキル化薬としても知られているDNA架橋薬)は線形の用量反応関係を示し,用量が多いほど多くのがん細胞を殺傷する。DNA架橋薬は高用量では骨髄に損傷を与える。

特定の悪性腫瘍(例,絨毛癌,有毛細胞白血病)では,単剤で治癒が得られることがある。より一般的には,効力を高めるとともに,用量関連毒性を軽減し,薬剤耐性の可能性を低下させるために,作用機序と毒性プロファイルが異なる複数の薬剤を組み合わせる多剤併用レジメンが用いられる。それらのレジメンでは,かなり高い治癒率が得られる(例,急性白血病,精巣腫瘍,リンパ腫のほか,比較的頻度は低いが肺癌や上咽頭癌などの固形がん)。多剤併用レジメンでは,典型的に決まった組合せの薬剤を反復的なサイクルとして投与する。各サイクルの間隔は,正常組織が回復できる最短の期間にするべきである。細胞周期特異的に作用する一部の薬剤(例,フルオロウラシル)を持続静注することで,殺細胞効果を増強できる場合がある。

患者毎に有害作用の可能性について,期待される有益性と比較検討すべきである。臓器特異的な毒性を有する薬剤を投与する前には,標的臓器の機能を評価すべきである。肺疾患(例,ブレオマイシン),腎不全(例,メトトレキサート),肝機能障害(例,タキサン系),または心疾患(ダウノルビシン,シクロホスファミド)を有する患者では,特定の薬剤の用量調節または除外が必要になる場合がある。

これらに注意したとしても,細胞傷害性薬剤による化学療法では,一般的に有害作用が発生する。影響を受ける頻度が最も高い正常組織は,固有の代謝回転率が最も高い組織,すなわち骨髄,毛包,および消化管上皮である。

反応を評価するため,2~3サイクルの終了後から画像検査(CT,MRI,PET)を頻回に施行する。反応が認められるか安定している患者では,治療を継続する。がんが進行している患者では,しばしばレジメンを変更または中止する。

内分泌療法

内分泌療法では,作動薬(アゴニスト)または拮抗薬(アンタゴニスト)を使用して,がんの経過に影響を与える。単独で用いることもあれば,他の治療法と組み合わせることもある。

内分泌療法は,アンドロゲンに反応して増殖する前立腺癌において特に有用である。乳癌や子宮内膜がんなど,ホルモン受容体を発現しているその他のがんは,エストロゲン受容体に結合する薬剤(タモキシフェン)などの内分泌療法によりコントロールできる。その他の内分泌療法としては,アロマターゼによるアンドロゲンからエストロゲンへの変換を抑制するもの(レトロゾール)や,副腎アンドロゲンの合成を阻害するもの(アビラテロン)などがある。内分泌療法が最も頻用されるのは乳癌である。タモキシフェンとラロキシフェンは,典型的には乳癌手術後に数年にわたり投与され(アジュバント療法),がんの再発リスクを大幅に低下させる。

全てのホルモン阻害薬は,ホットフラッシュなどのホルモン欠乏に関連した症状を引き起こすほか,アンドロゲン拮抗薬は,糖尿病および心疾患のリスクを高めるメタボリックシンドロームも引き起こす。

免疫療法

免疫療法は,がんに対する最も新しい全身療法である(がんの免疫療法も参照)。免疫療法は以下の2種類に分けられる:

  • 能動免疫療法:能動免疫を利用する治療であり,患者の抗腫瘍免疫応答を惹起または増幅することを目的とする。

  • 養子免疫療法:受動免疫を利用する治療であり,抗がん抗体または抗がん細胞を投与する。

能動免疫療法としては,ワクチン,患者由来の改変T細胞(例,キメラ抗原受容体[CAR]T細胞),がんに対する患者の免疫系を活性化する特定の種類のモノクローナル抗体(例,免疫チェックポイント阻害薬)などが使用される。さらに別の能動免疫療法の例として,膀胱癌患者の膀胱内にBCG(カルメット-ゲラン桿菌)を注入するものがある。

養子免疫療法では多くの場合,人工的に生産されたモノクローナル抗体か,健常者から採取された改変T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞ががんの患者に投与される。ときに,それらの細胞に抗がん作用をもつキメラ抗原受容体(CAR)を挿入する遺伝子改変が加えられることもある。その他の形態の養子免疫療法として,リンホカインやサイトカイン(インターフェロンやインターロイキンなど)などがある。これらはがん治療にはあまり広く用いられていない。

ワクチン

がん細胞に対する免疫系の反応を誘発または増強するように設計されたワクチンが広範に検討されてきたが,その多くでは便益がほとんど認められていない。しかしながら,自己樹状細胞由来のワクチンであるシプロイセル-T(sipuleucel-T)が前立腺癌に使用可能になっている。

さらに重要なものは,ウイルス関連がんの予防用に設計されたワクチンである。例えば,子宮頸癌および直腸癌(ならびに可能性として頭頸部がんおよび扁桃癌)を予防できるヒトパピローマウイルス(HPV)に対するワクチンや,肝癌を予防できるB型肝炎ウイルス(HBV)に対するワクチンなどがある。

改変T細胞

この手法では,がん患者の血液からT細胞を採取して,がん関連抗原を認識するように遺伝子改変を加えてから,患者の体内に戻す。この戦略の最も一般的な例は,キメラ抗原受容体(CAR)T細胞と呼ばれるものである。CAR-T細胞は,急性リンパ芽球性白血病,B細胞リンパ腫,および多発性骨髄腫に対して効果的な治療法である。最近,CAR-T細胞療法として,進行急性リンパ芽球性白血病の若年患者に対するチサゲンレクルユーセルと進行リンパ腫に対するアキシカブタゲン シロルユーセルの2つが利用可能になった。その他のCAR-T細胞薬としては,ブレクスカブタジーン オートルユーセル(brexucabtagene autoleucel),イデカブタゲン ビクルユーセル,リソカブタゲン マラルユーセルなどがある。固形がんにおける有効性はまだ証明されていない。

関連する手法では,抽出したT細胞を培養して,リンホカインであるインターロイキン2(IL-2)に曝露することにより活性化させる。あるいは,患者の腫瘍からT細胞を抽出し,培養して大量に増やしてから,輸注して体内に戻す方法もある。

モノクローナル抗体

モノクローナル抗体は一部のがんの治療に広く用いられている。モノクローナル抗体では,がん特異的な抗原やがん細胞上に過剰発現している抗原に作用することができる。また,正常細胞にも存在する系統特異的な抗原にも作用する可能性がある。モノクローナル抗体には,直接投与されるものもあれば,放射性核種や毒素を結合させたものもある。別の分子を結合させた抗体は抗体薬物複合体(ADC)と呼ばれる。一部の抗体は二重特異的であり,一方はがん関連抗原を標的とし,もう一方はT細胞上の抗原を標的とする。その目標は,T細胞をがんに誘導して,がんを根絶することである。

ERBB2と呼ばれるタンパク質を標的とする抗体であるトラスツズマブは,この抗原を発現している乳癌に活性を示す。正常B細胞上のCD19およびCD20に対する抗体がリンパ腫の治療に使用されており(リツキシマブ),抗CD30抗体はホジキンリンパ腫の治療に(ブレンツキシマブ ベドチン),抗CD33抗体は急性骨髄性白血病の治療に用いられている(ゲムツズマブ オゾガマイシン)。

いくつかのモノクローナル抗体は,免疫応答の正常な阻害機構に関与する分子である免疫チェックポイント分子に結合して阻害することにより,休眠ないし抑制された状態にある腫瘍免疫を活性化する(能動免疫療法)。この阻害機構を解除することにより,腫瘍により抑制された患者の免疫系が解放される。標的分子としては,CTLA4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4),PD1(programmed cell death protein 1),PD-L1(programmed cell death ligand 1),PD-L2(programmed cell death ligand 2)などがある。CTLA4阻害薬としては,イピリムマブやトレメリムマブなどがある。PD1阻害薬としては,セミプリマブ,ドスターリマブ(dostarlimab),ニボルマブ,ペムブロリズマブなどがあり,PD-L1阻害薬としては,アテゾリズマブ,アベルマブ,デュルバルマブなどがある。これらの薬剤は,単独または化学療法との併用で,多様な固形がんの治療に広く用いられているが,血液および骨髄の悪性腫瘍には効果的でない。

ごく最近では,2つまたは3つの抗原を標的とするモノクローナル抗体ががんを対象に開発されるようになっている。それらのモノクローナル抗体は,典型的には,T細胞によるがん細胞の殺傷を増強させる目的で,がん関連抗原とT細胞の抗原を標的として設計されている。急性リンパ芽球性白血病細胞上のCD19とT細胞上のCD3を標的とするブリナツモマブは,その一例である。

分化誘導薬

この種の薬剤はがん細胞の分化を誘導する。全トランス型レチノイン酸およびヒ素により,急性前骨髄球性白血病を根治することが可能である。このクラスの他の薬剤としては,アザシチジンやデシタビン(decitabine)などのメチル化阻害薬,分化を阻害する変異を標的とする薬剤などがある。その例としては,IDH2およびIDH1変異を相殺するエナシデニブ(enasidenib)やイボシデニブがある。別のアプローチでは,BCL2によって引き起こされた分化阻害を解除するベネトクラクスを使用する。分化誘導薬は大半のがんで無効である。

血管新生阻害薬

固形がんは,がん細胞の増殖を可能にするために新たな血管を形成させる成長因子を産生する。この過程を阻害する薬剤がいくつか使用可能になっている。血管内皮増殖因子(VEGF)に対するモノクローナル抗体であるベバシズマブは,腎癌および結腸癌に対して効果的である。ソラフェニブやスニチニブなどのVEGF受容体阻害薬も,腎癌および肝癌に対して効果的である。

分子標的療法

大半の分子標的療法は,チロシンキナーゼを介した細胞シグナル伝達経路を標的とする。その最たる例がイマチニブ,ダサチニブ,ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬であり,これらは慢性骨髄性白血病において極めて効果的である。多くの上皮性悪性腫瘍は,受容体とリガンドの相互作用を必要とせずにシグナル伝達経路を活性化する遺伝子変異を有しており,その結果として,がん細胞は増殖を続けることができる。そのような変異が起きる遺伝子としては,成長因子受容体とその下流のメッセージを核に伝達するタンパク質の遺伝子などがある。そのような分子標的療法の例としては,エルロチニブ,ゲフィチニブ,およびオシメルチニブがあり,これらは上皮増殖因子受容体(EGFR)シグナル伝達経路を阻害する。このような薬剤は肺癌で特に有用である。ポリADP(アデノシン二リン酸)リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬は,卵巣がんおよび遺伝性乳癌の治療に用いられ,具体的にはオラパリブ,ルカパリブ(rucaparib),ニラパリブ,タラゾパリブなどがある。その他の例としては,骨髄増殖性腫瘍の治療に用いられる非特異的JAK1/2阻害薬であるルキソリチニブおよびフェドラチニブや,細胞核から細胞質へのタンパク質輸送を阻害して細胞増殖を抑制し,多発性骨髄腫に効果を示すセリネクソール(selinexor)などがある。

がんの分子標的療法における新たな方向性の1つは,がんの種類に依存しない変異の遺伝子産物を阻害する薬剤を使用するというものである。その例として,BRAFの変異により産生されるタンパク質を阻害するベムラフェニブ,ダブラフェニブ,エンコラフェニブなどの薬剤がある。この変異は黒色腫でよくみられるが,一部の白血病でもみられる。別の例としては,トラメチニブ,コビメチニブ,ビニメチニブなど,MEK変異に起因する異常タンパク質を阻害する薬剤がある。

遺伝子治療

がんの遺伝子治療は,これまでのところキメラ抗原受容体(CAR)T細胞の開発を除いて成功していない。

遺伝子編集

CRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeat)/Cas9(CRISPR-associated protein 9)と呼ばれる遺伝子編集技術が,単独または他のがん治療との併用で,一部のがんで有用である可能性があることについては望みがある。合成生物学における一例として,正常細胞がCAR-T細胞や二重特異性モノクローナル抗体によって殺傷されないように正常細胞表面の抗原発現を変化させるものがある。

分子標的療法

分子標的療法とは,解剖学的部位(例,乳房)でも細胞の種類でさえなく,がんの原因や進行に重要と考えられる特異的な遺伝子ないし遺伝子産物を対象とする治療法を指す。例えば,BRAF変異を有する患者には,腫瘍が黒色腫と白血病のどちらであっても,BRAF阻害薬が投与される場合がある。治療標的は,典型的には各患者のがんの遺伝子解析によって同定される。分子標的療法の一例として,単一の変異(BCRABL1)によって引き起こされる悪性腫瘍である慢性骨髄性白血病におけるチロシンキナーゼ阻害薬(例,イマチニブ,ダサチニブ,ニロチニブ)の使用がある。しかしながら,大半のがんは数十,ときに数百の変異によって引き起こされるため,そのアプローチはかなり複雑になっている。

最近,FLT3変異(ミドスタウリン),イソクエン酸デヒドロゲナーゼ-2(IDH2)変異(エナシデニブ[enasidenib]),およびIDH1変異(イボシデニブ)を標的とする薬剤が急性骨髄性白血病の一部の亜型および全身性肥満細胞症(ミドスタウリン)の治療に利用可能になった。VEGF受容体およびEGFRを標的とする他の薬剤は,大半が低分子のキナーゼ阻害薬(例,ソラフェニブ,エルロチニブ,ゲフィチニブ,オシメルチニブ,スニチニブ,レゴラフェニブ)である。

真性多血症や骨髄増殖性腫瘍に合併した骨髄線維症などの一部の血液疾患では,JAK2阻害薬(ルキソリチニブ,フェドラチニブ,パクリチニブ[pacritinib])が使用されている。

ポリADP(アデノシン二リン酸)リボースポリメラーゼ(PARP)を標的とする薬剤は,BRCA変異陽性の卵巣がん,卵管癌,および腹膜癌に対して利用できる。具体的な薬剤としては,オラパリブ,ルカパリブ(rucaparib),ニラパリブなどがある。有害作用としては,骨髄毒性(例,感染,出血),疲労,下痢,頭痛,めまい,肝機能異常,腎機能異常などがある。

腫瘍溶解性ウイルス

腫瘍溶解性ウイルスと呼ばれる一部のウイルスには,選択的もしくは比較的選択的にがん細胞を死滅させる作用,免疫系を刺激してがん細胞を標的にさせる作用,またはその両方の作用があると考えられている。現時点で使用可能な腫瘍溶解性ウイルスは,黒色腫患者のがん組織に注射して使用するタリモジーン ラハーパレプベック(talimogene laherparepvec)のみである。このウイルスは改変されたヘルペスウイルスであり,免疫を介した抗がん反応を刺激するタンパク質を産生するとともに,同様の作用を有するタンパク質を発現するように設計されている。このウイルスは遺伝子改変されているため,間接的な形態の遺伝子治療とみなすことができる。

アジュバント療法とネオアジュバント療法

手術および/または放射線療法の施行後に再発する可能性が高い一部のがんでは,がんの残存を示唆する所見を認めない状況でも,再発リスクを低減するために化学療法薬,ホルモン療法薬,および/または分子標的薬が投与される。この戦略は,多くのがんで効果的であり,アジュバント療法と呼ばれる。放射線療法も手術または化学療法の後に施行することが可能でその場合はアジュバント放射線療法と呼ばれる。

ときに,根治的治療としての手術または放射線療法の前に化学療法,ホルモン療法,および/または分子標的薬による治療が行われることがあり,それらはネオアジュバント療法と呼ばれる。ネオアジュバント療法にはいくつかの目的がある。1つはがんの大きさを縮小することであり,これにより手術の範囲や放射線療法の照射野を縮小させることが可能となる。これ以外では,ネオアジュバント療法に対する反応の測定や,外科的に切除された場合のがんの評価が目的となる可能性もあり,これによりアジュバント療法の潜在的な価値をより正確に予測することができる。ネオアジュバント療法は,乳癌,卵巣がん,大腸癌,肺癌,胃癌,その他のがんで用いられることが増えてきている。ときに,手術で切除できなかったがんがネオアジュバント療法の終了後に手術可能となることがある。

より詳細な情報

有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし,本マニュアルはこの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。

National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer

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