がんに対する全身療法

化学療法に用いられる細胞傷害性薬剤は以下のように分類される(1)：

• アルキル化薬（ニトロソウレア系薬剤を含む）：DNAに損傷を与える（例，ブスルファン，クロラムブシル，シスプラチン）

• 代謝拮抗薬：DNA合成を阻害する（例，アザシチジン，フルオロウラシル，メトトレキサート）

• 抗腫瘍性抗菌薬（アントラサイクリン系薬剤を含む）：DNAに干渉する（例，ブレオマイシン，ダウノルビシン，ドキソルビシン）

• 有糸分裂阻害薬：細胞分裂を崩壊させる（例，ドセタキセル，パクリタキセル，ビンクリスチン）

• トポイソメラーゼ阻害薬：がん細胞内の酵素の活性を阻害する（例，エトポシド，イリノテカン）

• 特定のカテゴリーに当てはまらないその他の化学療法薬（例，アスパラギナーゼ）

細胞傷害性薬剤は，DNAに損傷を与え，がん細胞だけでなく，多くの正常細胞も殺傷してしまう。フルオロウラシルやメトトレキサートなどの代謝拮抗薬は，細胞周期特異的に作用し，線形の用量反応関係を示さない。対照的に，他の薬剤（例，DNA架橋薬としても知られるアルキル化薬）は線形の用量反応関係を示し，用量が多いほど多くのがん細胞を殺傷する。アルキル化薬は高用量では骨髄に損傷を与える。

特定のがん（例，絨毛癌，有毛細胞白血病）では，単剤で治癒が得られることがある。より一般的には，効力を高めるとともに，用量関連毒性を軽減し，薬剤耐性の可能性を低下させるために，作用機序と毒性プロファイルが異なる複数の薬剤を組み合わせる多剤併用レジメンが用いられる。それらのレジメンでは，かなり高い治癒率が得られる（例，急性白血病，精巣腫瘍，リンパ腫のほか，比較的頻度は低いが肺癌や上咽頭癌などの固形がん）。多剤併用レジメンでは，典型的に決まった組合せの薬剤を反復的なサイクルとして投与する。各サイクルの間隔は，正常組織が回復できる最短の期間にするべきである。細胞周期特異的に作用する一部の薬剤（例，フルオロウラシル）を持続静注することで，殺細胞効果を増強できる場合がある。

患者毎に有害作用の可能性について，期待される有益性と比較検討すべきである。臓器特異的な毒性がある化学療法を行う場合は，事前に標的臓器の機能を評価しておくべきである。肺疾患（例，ブレオマイシン），腎不全（例，メトトレキサート），肝機能障害（例，タキサン系），または心疾患（ダウノルビシン，シクロホスファミド）を有する患者では，特定の薬剤の用量調節または除外が必要になる場合がある。

これらに注意したとしても，細胞傷害性薬剤による化学療法では，一般的に有害作用が発生する。影響を受ける頻度が最も高い正常組織は，固有の代謝回転率が最も高い組織，すなわち骨髄，毛包，および消化管上皮である。

反応を評価するため，2～3サイクルの終了後から画像検査（CT，MRI，PET）を頻回に施行する。化学療法を受けて奏効または安定と判定された患者では，治療を継続する。がんが進行する患者では，しばしばレジメンを変更または中止する。

内分泌療法では，典型的には特定のホルモンの血清中濃度の低下，がんの治療，がんの再発予防，またはがんの発生予防を目的として，作動薬（アゴニスト）または拮抗薬（アンタゴニスト）を使用する。単独で用いることもあれば，他の治療法と組み合わせることもある。

内分泌療法は，エストロゲン受容体陽性の乳癌とアンドロゲンに反応して増殖する前立腺癌において特に有用である。子宮内膜がんや一部の組織型の卵巣がん（例，低異型度漿液性癌）など，ホルモン受容体を有する他のがんも，ときに内分泌療法で治療される。

がん治療のための内分泌療法として，機序の異なるいくつかのクラスの薬剤が使用されている。大半の内分泌療法はホルモン濃度を低下させる。例外として，進行子宮内膜がんに対するプロゲスチンの使用がある。

エストロゲン濃度を低下させる内分泌療法としては以下のものがある：

• アロマターゼ阻害薬（例，レトロゾール，アナストロゾール，エキセメスタン）：アロマターゼと呼ばれる酵素を阻害することで，アンドロゲンからエストロゲンへの変換を阻止する

• 選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）（例，タモキシフェン，トレミフェン，ラロキシフェン）：標的となる悪性組織（例，乳房）のエストロゲン受容体に競合的に結合する；他の特定の組織では典型的にはエストロゲン受容体作動薬として作用する（例，タモキシフェンは子宮内膜のエストロゲン受容体に対して作動薬として作用する）

• 選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（SERD）（例，フルベストラント）：あらゆる組織のエストロゲン受容体に競合的に結合し，エストロゲン受容体のダウンレギュレーションを引き起こす

さらに，エストロゲン受容体陽性乳癌の閉経前女性の一部は，ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニスト（例，リュープロレリン）またはアンタゴニスト（例，エラゴリクス［elagolix］）を用いた卵巣機能抑制によって管理される。これは直接的な内分泌療法として用いられるのではなく，むしろ閉経状態を誘発して，アロマターゼ阻害薬の使用を可能にする目的で用いられる。

アンドロゲン濃度を低下させる内分泌療法としては以下のものがある：

• GnRHアンタゴニストおよびアゴニスト：GnRHの分泌を減少させ（アゴニストは当初は分泌を増加させるが，後に減少させるようになる），結果として黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンが減少し，続いてテストステロン産生が減少する

• 抗アンドロゲン薬（例，フルタミド，エンザルタミド）：アンドロゲン受容体に競合的に結合する

ホルモン濃度を低下させる内分泌療法は，ホットフラッシュなど，ホルモン欠乏症に関連した症状を引き起こす。アンドロゲン拮抗薬は，糖尿病および心疾患のリスクを高めるメタボリックシンドロームも引き起こす。

免疫療法（がんの免疫療法も参照）は2種類の形態に分けられる：

• 能動免疫療法：能動免疫を利用する治療であり，患者の抗腫瘍免疫応答を惹起または増幅することを目的とする。

• 養子免疫療法：受動免疫を利用する治療であり，抗がん抗体または抗がん細胞を投与する。

能動免疫療法としては，ワクチン，患者由来の改変T細胞（例，キメラ抗原受容体［CAR］T細胞），がんに対する患者の免疫系を活性化する特定の種類のモノクローナル抗体（例，免疫チェックポイント阻害薬）などが使用される。さらに別の能動免疫療法の例として，膀胱癌患者の膀胱内にBCG（カルメット-ゲラン桿菌）を注入するものがある。

養子免疫療法では多くの場合，人工的に生産されたモノクローナル抗体か，健常者から採取された改変T細胞またはナチュラルキラー（NK）細胞ががんの患者に投与される。ときに，それらの細胞に抗がん作用をもつキメラ抗原受容体（CAR）を挿入する遺伝子改変が加えられることもある。その他の形態の養子免疫療法として，リンホカインやサイトカイン（インターフェロンやインターロイキンなど）などがある。こうしたシグナル伝達を担う小さなペプチド群は，免疫応答に関係する細胞間の相互作用を促進するが，がん治療にはあまり広く用いられていない。

この種の薬剤はがん細胞の分化を誘導する。全トランス型レチノイン酸およびヒ素により，急性前骨髄球性白血病を根治することが可能である。このクラスの他の薬剤としては，アザシチジンやデシタビン（decitabine）などのメチル化阻害薬，分化を阻害する変異を標的とする薬剤などがある。その例としては，IDH2およびIDH1変異を相殺するエナシデニブ（enasidenib）やイボシデニブがある。別のアプローチでは，BCL2によって引き起こされた分化阻害を解除するベネトクラクスを使用する。分化誘導薬は大半のがんで無効である。

固形がんは，がん細胞の増殖を可能にするために新たな血管を形成させる成長因子を産生する。この過程を阻害する薬剤がいくつか使用可能になっている。血管内皮増殖因子（VEGF）に対するモノクローナル抗体であるベバシズマブは，腎癌および結腸癌に対して効果的である。ソラフェニブやスニチニブなどのVEGF受容体阻害薬も，腎癌および肝癌に対して効果的である。

大半の分子標的療法は，チロシンキナーゼを介した細胞シグナル伝達経路を標的とする。その最たる例がイマチニブ，ダサチニブ，ポナチニブ，ボスチニブ，アシミニブ，ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬であり，これらは慢性骨髄性白血病において極めて効果的である。

多くの上皮性悪性腫瘍は，受容体とリガンドの相互作用を必要とせずにシグナル伝達経路を活性化する遺伝子変異を有しており，その結果として，がん細胞は増殖を続けることができる。そのような変異が起きる遺伝子としては，成長因子受容体とその下流のメッセージを核に伝達するタンパク質の遺伝子などがある。そのような分子標的療法の例としては，エルロチニブ，ゲフィチニブ，オシメルチニブなどがあり，これらは上皮増殖因子受容体（EGFR）シグナル伝達経路を阻害する。これらの薬剤は肺癌で特に有用である。ポリADP（アデノシン二リン酸）リボースポリメラーゼ（PARP）阻害薬は，卵巣がんおよび遺伝性乳癌の治療に用いられ，具体的にはオラパリブ，ルカパリブ（rucaparib），ニラパリブ，タラゾパリブなどがある。その他の例としては，骨髄増殖性腫瘍の治療に用いられる非特異的JAK1/2阻害薬であるルキソリチニブ，フェドラチニブ，パクリチニブ（pacritinib），およびモメロチニブや，細胞核から細胞質へのタンパク質輸送を阻害して細胞増殖を抑制し，多発性骨髄腫に効果を示すセリネクソール（selinexor）などがある。

がんの分子標的療法における別の方向性として，がん種に依存しない変異の遺伝子産物を阻害する薬剤の使用がある。その例として，BRAFの変異により産生されるタンパク質を阻害するベムラフェニブ，ダブラフェニブ，エンコラフェニブなどの薬剤がある。この変異は黒色腫でよくみられるが，一部の白血病でもみられる。別の例としては，トラメチニブ，コビメチニブ，ビニメチニブなど，MEK変異に起因する異常タンパク質を阻害する薬剤がある。

遺伝子を変化させるがん治療は，これまでのところキメラ抗原受容体（CAR）T細胞の開発を除いて成功していない。

腫瘍溶解性ウイルスと呼ばれる一部のウイルスには，選択的もしくは比較的選択的にがん細胞を死滅させる作用，免疫系を刺激してがん細胞を標的にさせる作用，またはその両方の作用があると考えられている。米国で使用可能な腫瘍溶解性ウイルスは，黒色腫患者のがん組織に注射して使用するタリモジーン ラハーパレプベック（talimogene laherparepvec）のみである。このウイルスは改変されたヘルペスウイルスであり，免疫を介した抗がん反応を刺激するタンパク質を産生するとともに，同様の作用を有するタンパク質を発現するように設計されている。このウイルスは遺伝子改変されているため，間接的な形態の遺伝子治療とみなすことができる。

有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし，本マニュアルはこの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。

National Cancer Institute's up-to-date list of agents used to treat cancer