肝硬変

門脈圧亢進症は，肝硬変の重篤な合併症として最も頻度の高いものであるが，それ自体も以下のような新たな合併症の原因となる：

• 食道静脈瘤，胃静脈瘤，または直腸静脈瘤からの消化管出血と門脈圧亢進性胃症

• 血小板減少

• 腹水

• 急性腎障害（肝腎症候群）

• 肺高血圧症（門脈肺高血圧症）

• 肝肺症候群（肺内シャント）

腹水に感染が起こることがある（特発性細菌性腹膜炎）。門脈肺高血圧症は，心不全の症状で顕在化することがある。門脈圧亢進症の合併症は，重篤な病態や死亡につながりやすい傾向がある。

肝硬変は他の心血管系合併症を引き起こすこともある。血管拡張，肺内右左短絡，および換気血流不均衡は，低酸素症（肝肺症候群）につながる可能性がある。

進行性の肝構築の喪失は，肝機能の障害から，肝機能不全へと至るが，凝固障害，急性腎障害（肝腎症候群），および肝性脳症として顕在化する。肝性脳症は，羽ばたき振戦，錯乱，または肝性昏睡を特徴とし，肝臓で消化管由来の毒素を代謝できないことに起因する。血清アンモニア濃度の上昇は，肝性脳症の診断に役立つことがあるが，その値は肝性脳症の重症度とよく相関するわけではない。

肝細胞からの胆汁分泌量が減少し，胆汁うっ滞と黄疸の発生につながる。腸管内の胆汁量が減少すると，食物中の脂肪（トリグリセリド）や脂溶性ビタミンの吸収不良を来す。ビタミンDの吸収不良は骨粗鬆症の一因となる。低栄養とサルコペニアがよくみられる。これらは食物摂取量の減少を伴う食欲不振の結果である場合もあれば，アルコール性肝疾患の患者では膵機能不全による吸収不良の結果である場合もある。

血液疾患がよくみられる。貧血は通常，脾機能亢進症，慢性消化管出血，葉酸欠乏症（特にアルコール依存症の患者），および溶血の結果として発生する。

肝硬変は，血栓促進および血栓抑制因子の産生低下につながる。脾機能亢進症とトロンボポエチンの発現量の変化は，血小板減少の一因となる。血小板減少と凝固因子の産生低下により，血液凝固の予測が不可能となり，出血および血栓塞栓症の両方のリスクが増大する（国際標準化比［INR］は通常高値となるにもかかわらず）。白血球減少もよくみられ，脾機能亢進症ならびにエリスロポエチンおよび顆粒球刺激因子の発現量の変化を介して発生する。

肝細胞癌は，しばしば何らかの理由で肝硬変を合併する（これが臨床的サーベイランスの根拠となる）。肝硬変の病因別に見た肝細胞癌の発生率を以下に示す(1)：

• B型慢性肝炎：1年で3～8％

• C型慢性肝炎：1年で3～5％

• 原発性胆汁性胆管炎：1年で3～5％

• 非アルコール性脂肪肝炎：1年で0.3～2.6％

• その他の病因による肝硬変（例，ヘモクロマトーシス，アルコール性肝疾患，α1-アンチトリプシン欠損症，ウィルソン病）：おそらく1年で1.5％以上

肝硬変は再生結節と架橋線維化を特徴とする。不完全に形成された肝結節，線維化を伴わない結節（結節性再生性過形成），および先天性肝線維症（すなわち，再生結節を伴わない広範囲に及ぶ線維化）は，真の肝硬変ではない。

肝硬変は，小結節性の場合と大結節性の場合がある。小結節性肝硬変は，均一に小さな結節（直径3mm未満）と規則的な厚い帯状の結合組織を特徴とする。典型的な結節は小葉構造を欠き，終末（中心）肝静脈と門脈域が変形している。時間とともに，しばしば大結節性肝硬変に進展する。結節の大きさは様々で（直径3mm～5cm），門脈域と中心静脈が比較的正常に保たれた小葉構造も認められる。様々な厚さの広い線維性隔壁が大きな結節を取り囲む。正常な肝構築の崩壊は，線維性瘢痕の中に門脈域が集中してみられることから示唆される。混合型肝硬変（incomplete septal cirrhosis）は，小結節性肝硬変と大結節性肝硬変の要素が混在して認められるものである。形態学的に分類されたこれらの肝硬変の鑑別については，臨床的な価値は限定的である。

1. 1.Huang DQ, El-Serag HB, Loomba R: Global epidemiology of NAFLD-related HCC: Trends, predictions, risk factors and prevention.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 8(4):223-238, 2021. doi: 10.1038/s41575-020-00381-6

合併症（肝硬変の合併症による一般的な症状と徴候の表を参照），特に門脈圧亢進症または腹水の徴候がみられる患者では，肝硬変を疑う。非特異的症状がみられる患者や臨床検査で偶然特徴的な異常が認められた患者では，早期の肝硬変を考慮すべきであり，とりわけ線維化を引き起こしうる疾患や薬剤の服用がある患者では，特に注意すべきである。

検査は，肝硬変とその合併症の検出，および原因の特定を目的として行う。

診断検査としては，肝機能検査，凝固検査，血算，および慢性ウイルス性肝炎に対する血清学的検査から開始する（B型肝炎の血清学的検査およびC型肝炎の血清学的検査の各表を参照）。臨床検査のみでは，肝硬変の疑いが高まることはあっても，確定診断や除外はできない。

検査結果は，正常となる場合もあれば，非特異的な異常を示す場合もある。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の測定値がしばしば小幅に上昇するが，正常となる可能性もある。アルカリホスファターゼ値とγ-グルタミルトランスペプチターゼ値（GGT）は，正常となる場合が多いが，これらの高値は胆汁うっ滞または胆道閉塞を示唆する。ビリルビン値は通常正常であるが，肝硬変が進行した場合（特に原発性胆汁性胆管炎）には上昇する。血清アルブミン値の低下とプロトロンビン時間（PT）の延長は，肝機能障害を直接反映し，通常は末期にみられる変化である。アルブミンは栄養不良の場合にも低値となりうる。

貧血がよくみられ，通常は赤血球分布幅（RDW）が高値の正球性貧血である。貧血は多因子性のことが多く，寄与する因子としては，慢性消化管出血（通常は小球性貧血を引き起こす），葉酸欠乏症（大球性貧血を引き起こす［特にアルコール乱用の場合］），溶血，脾機能亢進症などが考えられる。血算では，白血球減少，血小板減少，または汎血球減少が検出されることもある。

肝硬変の診断においては，従来の画像検査のみでの感度および特異度は高くないが，合併症を検出できる場合が多い。非侵襲的画像検査（例，transient elastography，acoustic radiation force impulse imaging，2次元剪断波エラストグラフィー，磁気共鳴エラストグラフィー）は，従来の画像所見では判断が難しく，かつ門脈圧亢進が明確でない場合に早期の肝硬変を検出するのに有用である。

進行した肝硬変では，超音波検査により肝臓の小結節が描写される。超音波検査では門脈圧亢進症と腹水も検出できる。

CTおよびMRI（造影および単純撮影）では，結節状の陰影，静脈瘤，門脈/脾静脈血栓症を検出したり，肝細胞癌が疑われる肝病変を描出したりすることが可能である。テクネチウム99m硫黄コロイドを用いる肝臓の核医学検査では，肝臓への不規則な取込みと脾臓および骨髄への取込みの増加がみられるが，現時点でこの検査の利用は限られている。

肝硬変の具体的な原因を特定するには，病歴と診察で得られる鍵となる臨床情報と選択的な検査が必要である。

アルコール依存症の既往を確認でき，臨床検査でAST値がALT値より高く（特にAST/ALT比が2を超える），かつγ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）の高値とビタミンB12および葉酸欠乏症による大球性貧血が認められる患者では，アルコールが原因である可能性が高い。発熱，圧痛を伴う肝腫大，および黄疸も急性アルコール性肝炎を示唆する。

C型肝炎に対する血清抗体（HCV抗体）およびHCV-RNAの検出はC型肝炎を示唆する。B型肝炎表面抗原（HBs抗原）とB型肝炎ウイルスコア抗体（HBc抗体）を検出すれば，B型慢性肝炎が確定する。HBV/HDV同時感染では，HBVウイルス量が非常に少ないB型慢性肝炎となる可能性がある。大半の医師は以下に対する検査もルーチンに施行している：

• 自己免疫性肝炎：抗核抗体価の高値から示唆され（抗体価の低値は非特異的で，さらなる評価は通常必須でない），高ガンマグロブリン血症（IgG）と他の自己抗体（例，抗平滑筋抗体，抗肝腎ミクロソーム1抗体）によって診断できる。

• ヘモクロマトーシス：血清鉄および血清トランスフェリン飽和度の高値により示唆され，HFE（human homeostatic iron regulator）遺伝子検査により確定される。

• α1-アンチトリプシン欠乏症：血清α1-アンチトリプシンの低値により示唆され，遺伝子/表現型解析により確定される。

これらの原因が確認できない場合は，その他の原因を探索する：

• 抗ミトコンドリア抗体の存在（95％）とIgM高値は原発性胆汁性胆管炎を示唆するが，生検で確定する必要がある。

• 磁気共鳴胆道膵管造影（MRCP）でみられる肝内および肝外胆管の狭窄および拡張は，原発性硬化性胆管炎（PSC）を示唆する。

• 血清セルロプラスミン値の低下と特徴的な銅検査結果は，ウィルソン病を示唆する。

• 肥満の存在と糖尿病の既往は非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を示唆するが，肝生検で確定しない限り除外診断である。

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自己免疫性肝炎の診断基準

肝生検は侵襲的であり，検体採取エラーも生じやすいが，それでも依然として肝硬変診断におけるゴールドスタンダードとなっている。肝生検は以下の状況で必要になる：

• 肝硬変やその病因の診断において，臨床基準と非侵襲的検査の結果から明確に判断できない場合（例えば，よく代償された肝硬変が臨床的に疑われ，決定的な画像所見が得られない場合）

• 肝硬変の特定の原因（例，アミロイドーシス，PBC，末梢胆管型PSC）を確定する場合

• 治療強度を決定するために一部の肝硬変の原因（例，自己免疫性肝炎）について重症度や活動性を評価する場合

• 線維化の評価について非侵襲的画像検査の妥当性が確認されていない特定の疾患（例，妊娠，うっ血性肝障害，まれな肝疾患）において肝硬変を確定する場合

著明な凝固障害，門脈圧亢進症，腹水および肝不全を伴う肝硬変が明確な症例では，その結果で管理方針が変わる可能性が高くない限り，肝生検は必要でない。腹水，凝固障害，および血小板減少がみられる患者に対する生検では，経頸静脈的なアプローチが最も安全である。このアプローチを採用する場合，血圧を測定することで，類洞から圧較差を算出することができる。

肝硬変患者では，原因にかかわらず，肝細胞癌のスクリーニングを定期的に行うべきである。現時点では，腹部超音波検査と場合により血清αフェトプロテイン（AFP）値の測定を6カ月毎に行うことが推奨されており，HCCを疑わせる異常が検出された場合には，腹部の造影MRIまたは3相CT（造影前相，動脈相，静脈相）を施行すべきである。造影画像検査での特定の所見（Liver Imaging Reporting and Data System 5の基準［早期の動脈濃染，門脈相でのwashout，enhancing capsuleを含む］）によりHCCの確定診断が可能であり，生検を省略することができる。造影超音波検査は，CTまたはMRIに代わる検査法として期待されているが，まだ研究段階にある。

肝硬変患者に臨床的に有意な門脈圧亢進症の症候（腹水，血小板数150,000未満，またはtransient elastographyで肝硬度20kPa以上）がみられた場合は，胃食道静脈瘤を検索するための上部消化管内視鏡検査を施行するとともに，以降2～3年毎に繰り返すべきである。陽性所見を認めた場合は，治療（非選択的β遮断薬［カルベジロール，ナドロール，プロプラノロール］または内視鏡的結紮術）またはより頻回の内視鏡モニタリングが必要になる場合がある。

Child-Turcotte-Pugh分類は，臨床および検査情報を用いて疾患の重症度，手術リスク，および全体的な予後を層別化するものである（Child-Turcotte-Pughスコアリング分類およびChild-Turcotte-Pugh分類の解釈の各表を参照）。しかしながら，Child-Turcotte-Pugh分類にも限界があり，例えば，腹水や脳症の重症度の評価は主観的であり，そのため結果の評価者間信頼性は高くない。

医学計算ツール（学習用）

Child Pugh Classification for Severity of Liver Disease