Le principali classi di farmaci normalmente usate nel trattamento dell'asma e delle riacutizzazioni dell'asma comprendono
Broncodilatatori (beta-2-agonisti, anticolinergici)
Corticosteroidi
Inibitori dei leucotrieni
Stabilizzanti dei mastociti
Metilxantine
Immunomodulatori
I farmaci appartenenti a queste classi (vedi tabella Trattamento dell'asma cronico) vengono inalati, assunti per via orale o iniettati per via sottocutanea o endovenosa; i farmaci inalatori sono disponibili in formulazioni per aerosol e polverizzate. L'impiego delle formulazioni per aerosol con un distanziatore o una camera a tenuta facilita la deposizione del farmaco nelle vie aeree piuttosto che a livello della faringe; i pazienti devono lavare e asciugare lo spaziatore dopo ogni uso per prevenirne la contaminazione batterica. Inoltre, l'uso delle forme aerosolizzate necessita di coordinare l'inspirazione e l'attivazione dell'inalatore (dispensazione del farmaco); le forme polverizzate diminuiscono la necessità di coordinazione, in quanto il farmaco viene rilasciato solo quando il paziente inspira completamente con un buono sforzo.
(Vedi anche Asma e Trattamento delle riacutizzazioni dell'asma.)
Trattamento farmacologico dell'asma*
Farmaco | Forma | Dose | Commenti | |
|---|---|---|---|---|
Bambini | Adulti | |||
Beta-agonisti a breve durata d'azione | ||||
Albuterolo | HFA (hydrofluoroalkane): 90 mcg/spruzzo | Come negli adulti | 2 spruzzi ogni 4-6 h al bisogno e 2 spruzzi 15–30 minuti prima dell'esercizio | L'albuterolo è usato soprattutto come un farmaco di salvataggio. Non è raccomandato per il trattamento di mantenimento. L'uso regolare indica un ridotto controllo dell'asma e la necessità di ulteriori farmaci. Gli inalatori predosati-inalatori di polvere secca sono egualmente efficaci rispetto alla terapia nebulizzata se i pazienti sono in grado di coordinare la manovra d'inspirazione utilizzando un distanziatore con camera a tenuta. L'albuterolo nebulizzato può essere mescolato con altre soluzioni nebulizzate. |
Inalatore di polvere secca: 90 mcg/spruzzo | ≥ 4 anni: come negli adulti < 4 anni: non utilizzata | 2 spruzzi ogni 4-6 h al bisogno e 2 spruzzi 15–30 minuti prima dell'esercizio | ||
Soluzione nebulizzata: 5 mg/mL e 0,63, 1,25 e 2,5 mg/3 mL | < 5 anni: 0,63-2,5 mg in 3 mL di soluzione fisiologica ogni 4-6 h al bisogno ≥ 5 anni: 0,05 mg/kg in 3 mL di soluzione fisiologica ogni 4-6 h al bisogno (minimo 1,25 mg, massimo 2,5 mg) | 1,25-5 mg in 3 mL di soluzione fisiologica ogni 4-6 h al bisogno | ||
Levalbuterolo | HFA (hydrofluoroalkane): 45 mcg/spruzzo | < 5 anni: non stabilita ≥ 5 anni: come negli adulti | 2 spruzzi ogni 4-6 h secondo necessità | Il levalbuterolo è l'R-isomero dell'albuterolo. 0,63 mg equivalgono a 1,25 mg di albuterolo racemico. Il levalbuterolo può avere meno effetti avversi. |
Soluzione nebulizzata: 0,31, 0,63, e 1,25 mg/3 mL e 1,25 mg/0,5 mL | < 5 anni: 0,31-1,25 mg in 3 mL ogni 4-6 h al bisogno 5-11 anni: 0,31-0,63 mg ogni 8 h al bisogno (massimo 0,63 mg ogni 8 h) ≥ 12 anni: come negli adulti | 0,63-1,25 mg ogni 6-8 h secondo necessità | ||
Beta-agonisti a lunga durata d'azione (da non usare in monoterapia) | ||||
Arformoterolo | Soluzione nebulizzata: 15 mcg/2 mL | Non stabilita | 15-25 mcg ogni 12 h | L'arformoterolo è l'R-isomero del formoterolo. |
Formoterolo | Soluzione nebulizzata: 20 mcg/2 mL | Non stabilita | 20 mcg ogni 12 h | La forma dell'inalatore di polvere secca non è più disponibile. |
Salmeterolo | HFA (hydrofluoroalkane): 21 mcg/spruzzo (non disponibile negli Stati Uniti) | ≥ 12 anni: come negli adulti | 2 spruzzi ogni 12 h; quando assunto prima dell'esercizio, deve essere somministrato 30-60 minuti prima dell'esercizio | Durata d'azione 12 h. Una dose di notte è utile nell'asma notturna. Il salmeterolo non deve essere usato per risolvere la sintomatologia acuta durante una crisi. |
Inalatore di polvere secca: 50 mcg/spruzzo | < 4 anni: non stabilito ≥4 anni: come negli adulti | 1 spruzzo ogni 12 h e 30 minuti prima dell'esercizio | ||
Beta-agonisti a lunga durata d'azione (da non usare in monoterapia) | ||||
Indacaterol | Inalatore di polvere secca: 75 mcg/spruzzo | Non stabilita | 1 spruzzo 1 volta/die | — |
Olodaterolo | Inalatore con emissione a nebbiolina: 2,5 mcg/spruzzo | Non stabilita | 2 spruzzi 1 volta/die | — |
Vilanterol | Inalatore di polvere secca: 25 mcg/spruzzo | Non stabilita | 1 spruzzo 1 volta/die | Il vilanterol è disponibile solo in combinazione col fluticasone 100 mcg o 200 mcg. |
Anticolinergici | ||||
Ipratropio | HFA (hydrofluoroalkane): 17 mcg/spruzzo | < 12 anni: non stabilito ≥ 12 anni: come negli adulti | 2 spruzzi ogni 6 h al bisogno (massimo 12 spruzzi/die) | L'ipratropio può essere miscelato nello stesso nebulizzatore insieme con l'albuterolo. Esso non deve essere utilizzato come terapia di prima linea. L'uso regolare non fornisce alcun chiaro beneficio per la terapia di mantenimento a lungo termine, ma deve essere associato per il trattamento dei sintomi acuti. |
Soluzione nebulizzata: 500 mcg (0,02%, 2 mL) | < 12 anni: non stabilito ≥ 12 anni: come negli adulti | 500 mcg ogni 6-8 h, secondo necessità | ||
Tiotropio | inalatore con emissione a nebbiolina: 1,25 mcg/spruzzo | < 6 anni: non stabilito ≥ 6 anni: come negli adulti | 2 spruzzi 1 volta/die (massimo 2 spruzzi/die) | Il tiotropio è a maggior durata d'azione dell'ipratropio. La dose inferiore di tiotropio in inalatore con emissione a nebbiolina è l'unica dose raccomandata per l'uso nell'asma. |
Inalatore di polvere secca: 18 mcg/capsula | Non stabilita | 18 mcg (1 capsula) 1 volta/die | ||
Corticosteroidi (per via inalatoria) | ||||
Beclometasone | HFA (hydrofluoroalkane): 40-80 mcg/spruzzo | < 4 anni: non stabilito 4-11 anni: 1 spruzzo ogni 12 h (dose massima abituale 80 mcg 2 volte/die) ≥ 12 anni: come negli adulti | 1 spruzzo ogni 12 h (dose massima abituale 320 mcg 2 volte/die) | Le dosi dipendono dalla gravità e vanno da 1-2 spruzzi fino alla dose necessaria a controllare l'asma. Tutti possono avere effetti sistemici quando utilizzati cronicamente. La soglia massima è quella oltre la quale si produce soppressione ipotalamo-ipofisi-surrenalica. Se dosi più elevate sono necessarie per il controllo dell'asma, è raccomandata una consulenza specialistica. |
Budesonide | Inalatore di polvere secca: 90 o 180 mcg/spruzzo | < 6 anni: non consigliata ≥ 6 anni: dose iniziale di 180 mcg 2 volte/die (massimo 360 mcg 2 volte/die) | Dose iniziale di 360 mcg 2 volte/die (massimo 720 mcg 2 volte/die) | |
Soluzione nebulizzata: 0,25, 0,5, o 1,0 mg (ognuno in 2 mL di soluzione) | 1-8 anni solo: se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 0,5 mg 1 volta/die o 0,25 mg 2 volte/die (massimo 0,5 mg/die) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 0,5 mg 1 volta/die o 0,25 mg 2 volte/die Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale è di 0,5 mg 2 volte/die o 1 mg 1 volta/die (massimo 1 mg/die) | Non indicata per gli adulti | ||
Ciclesonide | HFA (hydrofluoroalkane): 80 o 160 mcg/spruzzo | ≤ 5 anni: 160 mcg/die 6-11 anni: dose bassa 80 mcg 1 volta/die, dose media > 80 a 160 mcg 1 volta/die, dose alta > 160 mcg 1 volta/die ≥ 12 anni: come nell'adulto | Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 80 mcg 2 volte/die (massimo 320 mcg 2 volte/die) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 80 mcg 2 volte/die (massimo 640 mcg 2 volte/die) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale è di 320 mcg 2 volte/die (massimo 640 mcg 2 volte/die) | |
Flunisolide | HFA (hydrofluoroalkane): 80 mcg/spruzzo | < 5 anni: non stabilita 5-11 anni: 1 spruzzo 2 volte/die (massimo 2 spruzzi 2 volte/die [320 mcg/die]) ≥ 12 anni: come negli adulti | 2 spruzzi 2 volte/die (massimo 4 spruzzi 2 volte/die [640 mcg/die]) | |
Fluticasone propionato | HFA (hydrofluoroalkane): 44, 110, o 220 mcg/spruzzo | 0-4 anni: 50 mcg/die 5-11 anni: di solito 44–220 mcg, dose giornaliera totale ≥ 12 anni: come negli adulti | Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 88 mcg 2 volte/die (massimo 440 mcg 2 volte/die) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 88-220 mcg 2 volte/die (massimo 440 mcg 2 volte/die) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale di 440-880 mcg 2 volte/die (massimo 880 mcg 2 volte/die) | |
Inalatore di polvere secca: 50, 100 o 250 mcg/spruzzo | 0-4 anni: non stabilita 5-11 anni: di solito dose giornaliera totale di 50–200 mcg (di solito massimo 100 mcg 2 volte/die) ≥ 12 anni: come negli adulti | Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 100 mcg 2 volte/die (massimo 500 mcg 2 volte/die) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 100-250 mcg 2 volte/die (massimo 500 mcg 2 volte/die) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale è di 500-1000 mcg 2 volte/die (massimo 1000 mcg 2 volte/die) | ||
Fluticasone furoato | Inalatore di polvere secca: 50, 100 o 200 mcg/spruzzo | 0–4 anni: non stabilita 5–11 anni: 1 spruzzo (50 mcg) 1 volta/die ≥ 12 anni: come negli adulti | Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 100 mcg 1 volta/die (massimo 200 mcg/die) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 100-200 mcg 1 volta/die (massimo 200 mcg/die) | |
Mometasone | Inalatore di polvere secca: 110 o 220 mcg/spruzzo | < 4 anni: non stabilito 4-11 anni: 110 mcg 1 volta/die la sera ≥ 12 anni: come negli adulti | Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli o corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 220 mcg 1 volta/die la sera (massimo 220 mcg 2 volte/die o 440 mcg 1 volta/die la sera) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale è di 440 mcg 2 volte/die (massimo 880 mcg 2 volte/die) | |
HFA (hydrofluoroalkane): 50, 100 o 200 mcg/spruzzo | < 12 anni: non stabilito ≥ 12 anni: come negli adulti | Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 220 mcg (erogando 200 mcg) 1 volta/die o 2 volte/die (massimo 440 mcg/die) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 110-220 mcg (erogando 100 o 200 mcg) 2 volte/die (massimo 800 mcg/die) Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale è di 440 mcg (erogando 400 mcg) 2 volte/die (massimo 800 mcg/die) | ||
Corticosteroidi sistemici (orali) | ||||
Metilprednisolone | Compresse: 2, 4, 8, 16 o 32 mg | 0-11 anni: dose d'attacco: 1-2 mg/kg 1 volta/die (massimo 60 mg) per 3-10 giorni ≥ 12 anni: come negli adulti | 7,5-60 mg/die 1 volta/die al mattino o a giorni alterni al mattino Dose d'attacco: 40-60 mg 1 volta/die (o 20-30 mg 2 volte/die) per 3-10 giorni | Il dosaggio di mantenimento deve essere somministrato in dose singola al mattino ogni giorno o a giorni alterni a seconda di quanto necessario per ottenere il controllo. Alcuni dati suggeriscono un aumento dell'efficacia clinica senza aumento della soppressione surrenalica se la dose viene somministrata alle 3 di pomeriggio. Brevi cicli con dosi d'attacco sono efficaci per raggiungere il controllo all'inizio della terapia o durante un periodo di graduale deterioramento. La terapia d'attacco deve essere continuata fino a quando il picco di flusso espiratorio raggiunge l'80% del valore migliore personale o di risoluzione dei sintomi, che possono richiedere > 3-10 giorni di terapia. |
Prednisolone | Compresse: 5 mg Soluzione: 5 mg/5 mL o 15 mg/5 mL | |||
Prednisone | Compresse: 1, 2,5, 5, 10, 20, 50 mg Soluzione: 5 mg/mL o 5 mg/5 mL | |||
Farmaci in associazione | ||||
Ipratropio e albuterolo | Inalatore predosato: 20 mcg/spruzzo di ipratropio e 100 mcg/spruzzo di albuterolo | Non stabilita | 1 spruzzo 4 volte/die (massimo 6 spruzzi/die) | L'ipratropio prolunga l'effetto broncodilatatore dell'albuterolo. |
Soluzione nebulizzata: 0,5 mg di ipratropio e 2,5 mg di albuterolo in fiale da 3 mL | Fiala da 3 mL tramite nebulizzazione 4 volte/die per terapia d'emergenza ambulatoria (massimo 6 dosi/24 h) | — | ||
Fluticasone e salmeterolo | Inalatore di polvere secca: 100, 250 o 500 mcg di fluticasone e 50 mcg di salmeterolo | < 4 anni: non stabilito 4-11 anni: 1 spruzzo (100/50) 2 volte/die ≥ 12 anni: come negli adulti | 1 spruzzo 2 volte/die | La formulazione da 250/50 è indicata per l'asma non controllata con dosi medio-basse di corticosteroidi per via inalatoria. La formulazione da 500/50 è indicata per l'asma non controllata con dosi medio-alte di corticosteroidi per via inalatoria. |
HFA (hydrofluoroalkane): 45, 115 o 230 mcg fluticasone e 21 mcg salmeterolo | < 12 anni: non stabilito ≥ 12 anni: come negli adulti | 2 spruzzi 2 volte/die | — | |
Budesonide e formoterolo | HFA (hydrofluoroalkane): 80 o 160 mcg di budesonide e 4,5 mcg di formoterolo | < 12 anni: 1-2 erogazioni di budesonide 80 mcg/formoterolo 4,5 mcg 2 volte/die (non superare 2 erogazioni 2 volt/die come dose di mantenimento) ≥ 12 anni: 2 spruzzi 2 volte/die e secondo necessità Massima dose di mantenimento e di salvataggio giornaliere totali di 8 spruzzi (36 mcg) | 2 spruzzi 2 volte/die al bisogno, per mantenimento e soccorso, un massimo giornaliero di 12 spruzzi (54 mcg). | La dose da 80/4,5 è indicata per l'asma non controllata da un dosaggio medio-basso di corticosteroidi per via inalatoria. La dose da 160/4,5 è indicata per l'asma non controllata da un dosaggio medio-alto di corticosteroidi per via inalatoria. |
Mometasone e formoterolo | HFA (hydrofluoroalkane): 100 mcg o 200 mcg mometasone e 5 mcg formoterolo; 50 mcg mometasone e 5 mcg formoterolo per i bambini di < 5 anni | < 5 anni: 2 spruzzi 2 volte/die al bisogno e non superare questa dose per la terapia di mantenimento ≥ 5 anni: 2 spruzzi 2 volte/die e secondo necessità Massima dose di mantenimento e di salvataggio giornaliere totali di 8 spruzzi (36 mcg) | 2 spruzzi 2 volte/die e secondo necessità Massima dose di mantenimento giornaliera totale e di salvataggio di 12 spruzzi (54 mcg) | La formulazione da 100/5 è raccomandata per l'asma non controllata con dosi medio-basse di corticosteroidi per via inalatoria. La formulazione da 200/5 è raccomandata per l'asma non controllata con dose alta di corticosteroidi per via inalatoria. |
Fluticasone e vilanterol | Inalatore di polvere secca: 100 o 200 mcg di fluticasone e 25 mcg di vilanterol | Non stabilita | 1 soffio 1 volta/die | La dose iniziale raccomandata si basa sulla gravità dell'asma. |
Stabilizzanti dei mastociti | ||||
Cromolina | Soluzione nebulizzata: 20 mg/fiala | < 2 anni : Non stabilito ≥ 2 anni: come negli adulti | 1 fiala 3 o 4 volte/die | La cromolina deve essere assunta prima dell'esercizio fisico o dell'esposizione all'allergene. Una dose è sufficiente per una profilassi efficace per 1-2 h. |
Inibitori dei leucotrieni | ||||
Montelukast | Compresse, compresse masticabili e granuli: 4, 5 o 10 mg | 12 mesi-5 anni: 4 mg per via orale 1 volta/die la sera 6-14 anni: 5 mg per via orale 1 volta/die la sera ≥ 15 anni: come negli adulti | 10 mg per via orale 1 volta/die la sera Asma da sforzo: 10 mg per via orale 2 h prima dell'esercizio | Il montelukast è un antagonista del recettore dei leucotrieni e un inibitore competitivo dei leucotrieni D4 ed E4. |
Zafirlukast | Compresse: 10 o 20 mg | < 5 anni: non stabilita 5-11 anni: 10 mg per via orale 2 volte/die ≥ 12 anni: come negli adulti | 20 mg per via orale la sera | Il zafirlukast è un antagonista del recettore dei leucotrieni ed è un inibitore competitivo dei leucotrieni D4 ed E4. Deve essere assunto 1 h prima o 2 h dopo i pasti. |
Zileuton | Compresse a rilascio immediato: 600 mg | < 12 anni: non stabilito ≥ 12 anni: come negli adulti | 600 mg per via orale 4 volte/die | Lo zileuton inibisce la 5-lipossigenasi. Il dosaggio può limitare l'aderenza. Può causare aumenti degli enzimi epatici e inibire il metabolismo di farmaci processati dal citocromo CYP3A4, compresa la teofillina. |
A rilascio prolungato: 1200 mg | < 12 anni: non stabilito ≥ 12 anni: come negli adulti | 1200 mg per via orale 2 volte/die mattina e sera entro 1 h dai pasti | ||
Metilxantine | ||||
Teofillina | Capsule, a rilascio prolungato: 100, 200, 300 e 400 mg Elixir: 80 mg/15 mL Compresse, a rilascio prolungato: 100, 200, 400, 450 o 600 mg | Dose iniziale 10 mg/kg/die fino a 600 mg/die, in seguito da adattare per ottenere concentrazioni sieriche di 5-15 mcg/mL allo steady state | Dose iniziale 10 mg/kg/die fino a 600 mg/die, in seguito da adattare per ottenere concentrazioni sieriche di 5-15 mcg/mL allo steady state | L'ampia variabilità nella clearance metabolica, nelle interazioni farmacologiche e nei potenziali effetti avversi obbliga a un monitoraggio della concentrazione sierica di routine. La disponibilità di alternative più sicure ha ridotto l'utilizzo di questo farmaco. Il profilo di sicurezza è migliore con livelli target < 10 mcg/mL. |
Immunomodulatori | ||||
Benralizumab | Iniezione sottocute: 30 mg/mL | < 12 anni: non stabilito > 12 anni: come negli adulti | 30 mg sottocute ogni 4 settimane per 3 dosi, successivamente ogni 8 settimane | Il benralizumab è usato come trattamento aggiuntivo per i pazienti con fenotipo eosinofilo. |
Dupilumab | Iniezione sottocute: 300 mg/2 mL o 200 mg/1,14 mL | < 6 anni: non stabilito 6-11 anni: consultare lo specialista per l'aggiustamento della dose ≥ 12 anni: come negli adulti | 400 mg sottocute 1 volta poi 200 mg ogni 2 settimane, o 600 mg sottocute 1 volta poi 300 mg ogni 2 settimane | La dose iniziale deve essere somministrata in due iniezioni. Il dupilumab è usato come trattamento aggiuntivo per i pazienti con il fenotipo eosinofilo. |
Mepolizumab | Iniezione SC: 100 mg | < 6 anni: non stabilito 6-12 anni: consultare lo specialista per l'aggiustamento della dose ≥ 12 anni: come negli adulti | 100 mg sottocute 1 volta ogni 4 settimane | — |
Omalizumab | Iniezione sottocute: 150 mg/1,2 mL | < 12 anni: 75-375 mg sottocute ogni 2-4 settimane, a seconda del peso corporeo e dei livelli sierici di IgE pretrattamento ≥ 12 anni: come negli adulti | 150-375 mg sottocute ogni 2-4 settimane, a seconda del peso corporeo e dei livelli sierici di IgE pretrattamento | La dose massima per sito di iniezione è di 150 mg. |
Reslizumab | Endovenosa: 100 mg/10 mL | Non stabilita | 3 mg/kg EV 1 volta ogni 4 settimane | — |
*Tutte le età a meno che non specificato diversamente. | ||||
Adattato da the National Heart, Lung, and Blood Institute: Expert Panel Report 3, Guidelines for the diagnosis and management of asthma—full report 2007. August 28, 2007. Available at www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf. | ||||
Beta-agonisti
Gli agonisti del recettore beta-2-adrenergico e i beta-agonisti rilassano la muscolatura liscia bronchiale, riducono la degranulazione dei mastociti e la liberazione di istamina, inibiscono la permeazione microvascolare nelle vie respiratorie e aumentano la clearance mucociliare. I farmaci beta-2 agonisti possono essere a breve durata d'azione, a lunga durata d'azione o ultra-lunga (vedi tabella Trattamento dell'asma cronico e Trattamento farmacologico delle esacerbazioni asmatiche).
I beta-2-agonisti a breve durata d'azione (p. es., albuterolo), 2 spruzzi ogni 4 h al bisogno, sono i farmaci di scelta per trattare la crisi d'asma acuta e per prevenire l'asma da sforzo. Essi non devono essere utilizzati da soli nella terapia di mantenimento a lungo termine dell'asma cronica. Sono efficaci nel giro di qualche minuto e la loro azione dura fino a 6 o 8 h a seconda del farmaco. La tachicardia e il tremore sono gli effetti avversi acuti più diffusi dei beta-agonisti per via inalatoria e sono correlati al dosaggio. Ipokaliemia lieve si verifica raramente. L'impiego del levalbuterolo (soluzione contenente l'R-isomero destrogiro dell'albuterolo) teoricamente riduce al minimo gli effetti avversi, ma la sua efficacia a lungo termine e la sua sicurezza non sono dimostrate. I beta-agonisti somministrati per via orale presentano maggiori effetti sistemici e generalmente vanno evitati.
I beta-agonisti a lunga durata d'azione (p. es., salmeterolo) sono attivi fino a 12 h. Sono utilizzati per l'asma moderata e grave, ma non devono mai essere usati in monoterapia. Essi interagiscono sinergicamente con i corticosteroidi per via inalatoria e permettono di ridurne il dosaggio.
I beta-agonisti ad azione ultra-lunga (p. es., indacaterolo) sono attivi fino a 24 h e come i beta-agonisti a lunga durata d'azione sono utilizzati per l'asma da moderata a grave, e non devono mai essere usati in monoterapia. Essi interagiscono sinergicamente con i corticosteroidi per via inalatoria e permettono di ridurne il dosaggio.
La sicurezza dell'uso regolare a lungo termine dei beta-agonisti è stata confermata da molteplici studi randomizzati e controllati e meta-analisi, tra cui un ampio studio di sicurezza internazionale che è stato seguito dalla rimozione di un black box warning (avvertimento inquadrato di nero) della Food and Drug Administration (1). Poiché la sicurezza e l'efficacia dei beta-agonisti a lunga durata d'azione sono state dimostrate solo quando usati in combinazione con un corticosteroide per via inalatoria, tutti i beta-agonisti a lunga e ultra-lunga durata d'azione devono essere utilizzati solo in combinazione con un corticosteroide per via inalatoria per i pazienti la cui condizione non è adeguatamente controllata con altri farmaci antiasmatici (p. es., corticosteroidi per via inalatoria a bassa-media dose) o la cui gravità richiede chiaramente terapie di mantenimento aggiuntive. L'uso quotidiano o la diminuzione degli effetti nel breve periodo dei beta-agonisti o l'uso di ≥ 1 confezione al mese indica un controllo inadeguato e la necessità di iniziare o di intensificare altre terapie.
Anticolinergici (antimuscarinici)
Gli anticolinergici rilasciano la muscolatura liscia bronchiale mediante l'inibizione competitiva dei recettori colinergici muscarinici (M3). L'ipratropio può avere un effetto additivo quando associato ai beta-2-agonisti. Gli effetti avversi comprendono la midriasi, l'offuscamento della vista e la salivazione ridotta. L'inalatore con emissione a nebbiolina di tiotropio (1,25 mcg/spruzzo) è un anticolinergico inalatorio con durata d'azione di 24 h che può essere usato per pazienti con l'asma. Nei pazienti con asma, studi clinici con tiotropio aggiunto o a corticosteroidi per inalazione o a una combinazione di un beta-2-agonista inalatorio a lunga durata d'azione più un corticosteroide hanno dimostrato un miglioramento della funzione polmonare e una riduzione delle riacutizzazioni asmatiche.
Corticosteroidi
I corticosteroidi inibiscono la flogosi delle vie aeree, invertono la down-regulation dei recettori beta e inibiscono la produzione di citochine e l'attivazione delle proteine di adesione. Bloccano la risposta tardiva (ma non quella immediata) agli allergeni inalati. Possono essere somministrati per via orale, EV e per via inalatoria. Nelle crisi acute d'asma, spesso l'uso precoce dei corticosteroidi sistemici blocca la crisi, riduce la necessità di ricovero e accelera la guarigione. L'efficacia della via orale e di quella EV è equivalente.
I corticosteroidi per via inalatoria non hanno alcun ruolo nelle crisi acute, ma sono indicati per la soppressione, il controllo e la risoluzione dell'infiammazione e dei sintomi a lungo termine. Essi riducono sostanzialmente la necessità di terapia di mantenimento con corticosteroidi orali. Gli effetti collaterali dei corticosteroidi per via inalatoria comprendono la disfonia e la candidosi orale che possono essere prevenuti o ridotti al minimo con l'uso di un distanziatore, facendo sciacquare con acqua la bocca al paziente dopo l'inalazione di corticosteroidi o da entrambi. Gli effetti sistemici sono tutti correlati alla dose, possono verificarsi con le forme orali o per via inalatoria e, quando dovuti alle forme per via inalatoria, si verificano principalmente con dosi > 800 mcg/die. Comprendono la soppressione dell'asse adreno-ipofisario, l'osteoporosi, la cataratta, l'atrofia cutanea, l'iperfagia e una facile tendenza alle ecchimosi. Non è chiaro se nei bambini i corticosteroidi inalatori sopprimano la crescita. La maggior parte dei bambini trattati con corticosteroidi per inalazione raggiunge infine l'altezza prevista in età adulta. La tubercolosi latente può essere riattivata dall'uso dei corticosteroidi sistemici.
Stabilizzanti dei mastociti
Gli stabilizzatori dei mastociti inibiscono la liberazione dell'istamina dai mastociti, riducono l'iperreattività delle vie aeree e bloccano la risposta immediata e tardiva agli allergeni. Vengono somministrati per via inalatoria a scopo profilattico ai pazienti che soffrono di asma indotta dall'esercizio o da allergeni. Tali farmaci diventano inefficaci una volta che si sono verificati i sintomi. Sono gli antiasmatici più sicuri, ma i meno efficaci.
Inibitori dei leucotrieni
I farmaci attivi sui leucotrieni vengono assunti per via orale e possono essere utilizzati per la prevenzione e il controllo a lungo termine dei sintomi in pazienti con asma persistente da lieve a grave. Il principale effetto avverso è l'aumento degli enzimi epatici (che si presenta con lo zileuton). Sebbene raramente, i pazienti hanno sviluppato una sindrome clinica simile alla granulomatosi eosinofila con poliangioite.
Metilxantine
Le metilxantine rilasciano la muscolatura bronchiale liscia (probabilmente per inibizione delle fosfodiesterasi) e sono in grado di migliorare la contrattilità miocardica e diaframmatica tramite meccanismi sconosciuti. Sembra che le metilxantine inibiscano il rilascio intracellulare di calcio, diminuiscano la diffusione microvascolare all'interno della mucosa delle vie aeree e inibiscano la risposta tardiva agli allergeni. Riducono l'infiltrazione della mucosa bronchiale da parte degli eosinofili e quella nell'epitelio da parte delle cellule di tipo T.
Le metilxantine teofilline sono usate per la terapia di mantenimento a lungo termine in aggiunta ai beta-2-agonisti. La teofillina a rilascio prolungato è utile nella gestione dell'asma notturna. La teofillina è caduta in disuso a causa dei suoi numerosi effetti avversi e delle interazioni con altri farmaci. Gli effetti avversi comprendono cefalea, vomito, aritmie cardiache, convulsioni e aggravamento del reflusso gastroesofageo (riducendo la pressione dello sfintere esofageo inferiore).
Le metilxantine hanno un ristretto indice terapeutico; il metabolismo e l'eliminazione delle metilxantine sono alterati da numerosi farmaci (alcuni metabolizzati dalla via del citocromo P-450 p. es., gli antibiotici macrolidi) e da svariate condizioni (p. es., febbre, epatopatie, insufficienza cardiaca congestizia). I livelli sierici di teofillina devono essere controllati periodicamente e mantenuti tra 5 e 15 mcg/mL (28 e 83 micromol/L).
Immunomodulatori
Gli immunomodulatori comprendono omalizumab, un anticorpo anti-IgE, 3 anticorpi contro IL-5 (benralizumab, mepolizumab, reslizumab), e un anticorpo monoclonale che blocca il recettore alfa-IL-4 per inibire la segnalazione dell'IL-4 e dell'IL-13 (dupilumab). Gli immunomodulatori sono utilizzati per la gestione dell'asma grave refrattario a una combinazione di terapie asmatiche di step-up, solitamente corticosteroidi per via inalatoria ad alta dose giornaliera con un agonista del recettore beta2-adrenergico a lunga durata d'azione, e caratterizzato principalmente da elevati biomarker dell'infiammazione allergica (IgE sierica, conta degli eosinofili nel sangue). La selezione del farmaco deve essere individualizzata per lo scenario clinico di ogni paziente in base alla via, alla frequenza, al costo e alla malattia atopica collaterale. Per esempio, un paziente con dermatite atopica e asma può prendere in considerazione il dupilumab perché esso è utilizzato anche in pazienti con dermatite atopica.
L'omalizumab è indicato per i pazienti con asma severa e allergica che presentano elevati livelli di IgE. L'omalizumab può ridurre il numero di riacutizzazioni asmatiche, il fabbisogno di corticosteroidi e la sintomatologia. Il dosaggio è stabilito utilizzando una tabella delle dosi costruita in base al peso del paziente e al livello di IgE. Il farmaco viene somministrato sottocute ogni 2-4 settimane.
Mepolizumab, reslizumab e benralizumab sono stati sviluppati per l'uso in pazienti con asma eosinofila e sono anticorpi monoclonali che bloccano l'IL-5 o il suo recettore, IL-5R. L'IL-5 è una citochina che promuove l'infiammazione eosinofila nelle vie aeree.
Il mepolizumab riduce la frequenza di esacerbazione, diminuisce i sintomi dell'asma e riduce la necessità di una terapia corticosteroidea sistemica nei pazienti con asma che dipendono dalla terapia cronica sistemica con corticosteroidi. Sulla base di dati ricavati da studi clinici, l'efficacia si verifica con una conta eosinofila assoluta nel sangue > 150/microL (0,15 × 109/L). Nei pazienti che richiedono una terapia cronica con corticosteroidi sistemici, la soglia di efficacia non è chiara a causa degli effetti soppressivi dei corticosteroidi sulla conta degli eosinofili nel sangue, ma il mepolizumab ha dimostrato di ridurre o eliminare la necessità di una terapia con corticosteroidi sistemici. Il mepolizumab viene somministrato sottocute a 100 mg ogni 4 settimane.
Anche il reslizumab sembra ridurre la frequenza delle esacerbazioni e i sintomi dell'asma. Negli studi clinici, i pazienti avevano una conta eosinofila assoluta nel sangue di circa 400/microL (0,4 × 109/L). Nei pazienti trattati con corticosteroidi sistemici cronici, la soglia di efficacia degli eosinofili non è chiara. Il reslizumab viene somministrato 3 mg/kg EV in 20-50 minuti ogni 4 settimane.
Il benralizumab è un anticorpo monoclonale che si lega ai recettori dell'IL-5. È indicato per il trattamento aggiuntivo di mantenimento dell'asma grave nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni con un fenotipo eosinofilo. Si è dimostrato che diminuisce la frequenza di esacerbazione e riduce e/o elimina l'uso di corticosteroidi per via orale. La dose raccomandata è di 30 mg sottocute 1 volta ogni 4 settimane per 3 dosi, seguita da 30 mg 1 volta ogni 8 settimane.
Il dupilumab è un anticorpo monoclonale che blocca la subunità IL-4R-alfa, inibendo così simultaneamente la segnalazione dell'IL-4 e IL-13. È indicato per il trattamento di mantenimento aggiuntivo nei pazienti con asma da moderato a grave di età pari o superiore a 12 anni con un fenotipo eosinofilo o con asma dipendente da corticosteroidi orali. La dose raccomandata è una dose iniziale di 400 mg sottocute seguita da 200 mg a settimane alterne, o una dose iniziale di 600 mg per via sottocutanea seguita da 300 mg a settimane alterne. Il dosaggio più elevato è raccomandato per i pazienti che richiedono concomitanti corticosteroidi orali per i quali l'obiettivo è la riduzione della dose e la sospensione dei corticosteroidi sistemici.
I medici che somministrano uno di questi immunomodulatori devono essere pronti a identificare e trattare l'anafilassi o le reazioni di ipersensibilità allergica. L'anafilassi può verificarsi dopo qualsiasi dose di dupilumab, benralizumab, omalizumab o reslizumab anche se le dosi precedenti sono state ben tollerate. Reazioni di ipersensibilità allergica sono state segnalate con il mepolizumab. L'uso di mepolizumab è stato associato all'infezione da herpes zoster; pertanto, la vaccinazione zoster è raccomandata prima di iniziare la terapia a meno che non sia controindicata.
Consigli ed errori da evitare
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Altri farmaci
Altri farmaci vengono usati di rado nel trattamento dell'asma e in specifiche condizioni. Il magnesio è spesso usato in pronto soccorso, ma non è raccomandato nel trattamento dell'asma cronica.
L'immunoterapia può essere indicata quando i sintomi sono scatenati da un'allergia, sospettata in base all'anamnesi e confermata con le prove allergologiche. L'immunoterapia generalmente è più efficace nei bambini che negli adulti. Se i sintomi non vengono alleviati significativamente dopo 24 mesi la terapia viene interrotta. In caso di remissione della sintomatologia, la terapia deve essere continuata per ≥ 3 anni, sebbene non sia nota la durata ottimale.
Altri farmaci che sopprimono il sistema immunitario vengono a volte somministrati per ridurre la dipendenza dai corticosteroidi per via orale ad alte dosi, ma questi farmaci hanno un rischio elevato di tossicità. Il metotrexato a basse dosi (5-15 mg per via orale IM 1 volta/settimana) può indurre modesti miglioramenti del FEV1 e lievi riduzioni del fabbisogno giornaliero di steroidi. L'oro e la ciclosporina presentano una certa efficacia, ma il loro utilizzo è limitato dalla tossicità e dalla necessità del monitoraggio.
Altre terapie per il trattamento dell'asma cronica comprendono la lidocaina nebulizzata, l'eparina nebulizzata, la colchicina ed elevate dosi di immunoglobuline EV. Poche evidenze scientifiche sostengono il ricorso a ciascuna di queste terapie e i loro benefici non sono stati accertati, tanto che nessuna viene attualmente raccomandata di routine per l'uso clinico.
Riferimento relativo al trattamento
1. US Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS).April 15, 2011. Aggiornato al 20 dicembre, 2017. Consultato il 21/01/2022.
