Tubercolosi

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Per contrarre l'infezione è necessaria l'inalazione di particelle sufficientemente piccole in grado di attraversare le barriere di difesa delle vie aeree superiori sino alle diramazioni bronchiali più periferiche, solitamente negli spazi aerei subpleurici del lobo medio o dei lobi inferiori. Le goccioline di dimensioni più grandi tendono a depositarsi nelle prime vie aeree e di solito non provocano infezione. L'infezione solitamente inizia da un singolo nucleo di goccioline, che tipicamente contengono pochi microrganismi. Forse solo un unico microrganismo può essere sufficiente a causare l'infezione in soggetti predisposti, per i soggetti non immunocompromessi sono necessarie esposizioni ripetute prima di sviluppare l'infezione.

Per iniziare l'infezione, i bacilli di M. tuberculosis devono essere ingeriti dai macrofagi alveolari. I bacilli che non vengono uccisi dai macrofagi si replicano al loro interno, e in ultima fase, uccidono il macrofago (con l'aiuto di linfociti CD8); le cellule infiammatorie sono attratte dal focolaio causando un addensamento polmonare che dà origine ai caratteristici tubercoli riscontrabili all'esame istologico.

Nelle prime settimane di infezione, alcuni macrofagi infetti migrano ai linfonodi regionali (p. es., ilari, mediastinici) da dove accedono al flusso sanguigno. I microrganismi possono così diffondersi per via ematogena, in particolare nella porzione apicale-posteriore dei polmoni, nell'epifisi delle ossa lunghe, nei reni, nei corpi vertebrali, e nelle meningi. La diffusione ematogena è meno probabile in pazienti con immunità parziale a causa di vaccinazione o per precedente infezione naturale con M. tuberculosis o micobatteri ambientali.

L'infezione tubercolosa latente si verifica dopo la maggior parte delle infezioni primarie. Nel circa 95% dei casi, dopo circa 3 settimane di diffusione incontrollata, il sistema immunitario controlla la replicazione batterica, solitamente prima che si sviluppino sintomi o segni. I focolai di bacilli nel polmone o nelle altre sedi si trasformano in granulomi a cellule epitelioidi, che possono avere centri caseosi o necrotici. I bacilli tubercolari possono sopravvivere in queste lesioni per anni; ed è l'equilibrio tra il sistema immunitario dell'ospite e la virulenza microbica che determina l'esito dell'infezione ovvero la risoluzione senza trattamento, oppure lo sviluppo di un'infezione quiescente o attiva. I focolai infettivi possono lasciare noduli di tessuto cicatriziale agli apici di uno o di entrambi i polmoni (foci di Simon). Questi, solitamente, si formano dopo una diffusione per via ematogena da un altro sito dell'infezione o da piccole aree di consolidazione (foci di Ghon). Un focus di Ghon con coinvolgimento linfonodale viene definito un complesso di Ghon, se calcificato, viene chiamato complesso di Ranke. Il test cutaneo alla tubercolina e i test ematici di rilascio di interferone-gamma (IGRA) diventano positivi durante la fase latente dell'infezione. Siti di infezione latente sono processi dinamici e sono non del tutto inattivi come si riteneva in passato.

Meno frequentemente il focus infettivo primario progredisce immediatamente causando una polmonite acuta (a volte cavitaria), la comparsa di versamento pleurico e di linfoadenomegalie a livello mediastinico o ilare capaci di comprimere i bronchi nei primi anni di vita. I versamenti pleurici di piccolo volume sono ricchi di linfociti, contengono tipicamente pochi bacilli, e si risolvono in alcune settimane. Questa sequenza è più frequente tra i bambini giovani, nei pazienti immunodepressi infettati o reinfettati di recente.

La tubercolosi primaria extrapolmonare qualunque sia il sito può talvolta manifestarsi senza evidenza di coinvolgimento polmonare. La linfoadenopatia da tubercolosi è la più frequente manifestazione extrapolmonare; tuttavia, la meningite è la più temuta per la sua elevata mortalità nei soggetti molto giovani e molto anziani.

Le persone sane che vengono infettate con la tubercolosi hanno circa il 5-10% di rischio nel corso della vita di sviluppare la malattia attiva, sebbene la percentuale vari in modo significativo in base all'età e alla presenza di altri fattori di rischio.

Nel 50-80% di coloro che sviluppano malattia attiva, la tubercolosi si riattiva entro i primi 2 anni, ma può riattivarsi anche decenni più tardi.

Ogni organo inizialmente raggiunto per via ematogena può essere un sito di riattivazione, ma gli apici polmonari rappresentano il sito più frequente, verosimilmente per la presenza di una maggiore tensione di ossigeno. I focolai di Ghon e i linfonodi ilari interessati hanno molte meno probabilità di essere siti di riattivazione.

Condizioni che compromettono l'immunità cellulare (essenziale per la difesa contro la tubercolosi) facilitano notevolmente la riattivazione. Pertanto, i pazienti co-infetti da HIV e che non ricevono una terapia antiretrovirale appropriata hanno circa un rischio annuo del 10% di sviluppare la malattia attiva.

Altre fattori di rischio che facilitano la riattivazione, ma in misura minore rispetto l'infezione da HIV, comprendono

• Diabete

• Cancro della testa e del collo

• Gastrectomia

• Intervento di bypass digiunoileale

• Malattia renale cronica dialisi-dipendente

• Perdita di peso significativa

• Uso di farmaci che sopprimono il sistema immunitario

I pazienti che necessitano di terapia immunosoppressiva dopo trapianto di organo solido sono a più alto rischio, ma altri immunosoppressori come i corticosteroidi e gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (tumor necrosis factor [TNF]) possono causare una riattivazione. Il fumo di tabacco è un ulteriore fattore di rischio.

In alcuni pazienti, la malattia attiva si sviluppa in seguito a una re-infezione piuttosto che per la riattivazione di una malattia latente. La reinfezione è il meccanismo più probabile nelle aree dove la tubercolosi è prevalente e i pazienti sono esposti a un grande inoculo di bacilli. La riattivazione di un'infezione latente predomina nelle zone a bassa prevalenza. In un dato paziente, è difficile discriminare se la malattia attiva sia il risultato di una reinfezione o di una riattivazione.

La tubercolosi danneggia i tessuti attraverso un meccanismo di ipersensibilità ritardata, provocando tipicamente una necrosi granulomatosa con aspetto caseoso all'esame istologico. Le lesioni polmonari sono tipicamente ma non necessariamente cavitarie, specialmente in pazienti immunodepressi con una ridotta ipersensibilità ritardata. Il versamento pleurico è meno frequente nella tubercolosi primaria evolutiva ma può verificarsi per estensione diretta o per diffusione ematogena. La rottura di una grande lesione tubercolare nello spazio pleurico può causare empiema con o senza fistola broncopleurica e a volte causa pneumotorace. Nell'era pre-antibiotica, l'empiema tubercolare a volte era una complicanza dello pneumotorace terapeutico, ed era generalmente rapidamente fatale, come lo era l'improvvisa emottisi massiva dovuta all'erosione di un'arteria polmonare all'interno di una lesione escavata.

L'evoluzione della tubercolosi varia notevolmente, in base alla virulenza del microrganismo e al sistema immunitario dell'ospite. Il decorso può essere rapido in membri di popolazioni isolate (p. es., i nativi americani), che, a differenza di molti europei e dei loro discendenti americani, non hanno vissuto secoli di pressione selettiva per sviluppare l'immunità innata o naturale alla malattia. L'andamento è spesso più favorevole nelle popolazioni europee ed americane.

La sindrome da distress respiratorio acuto, che sembra essere dovuta all'ipersensibilità verso gli antigeni della tubercolosi, si sviluppa raramente dopo diffusione ematogena o dopo rottura di una grande cavità con fuoriuscita di materiale nei polmoni.

Negli adulti, un infiltrato multinodulare situato sopra o dietro la clavicola è più caratteristico di una forma di tubercolosi attiva e suggerisce una riattivazione della malattia. È meglio visualizzato con una proiezione apicale in lordosi o con TC del torace.

Gli infiltrati nel campo polmonare medio e inferiore sono aspecifici ma devono indurre il sospetto di tubercolosi primaria in pazienti (in genere più giovani) con sintomi specifici che suggeriscano un'infezione recente, soprattutto in presenza di versamento pleurico o di un'anamnesi positiva per esposizione.

Possono essere presenti linfonodi calcificati; possono derivare da un'infezione tubercolotica primaria, ma possono anche derivare da un'istoplasmosi in aree in cui l'istoplasmosi è endemica (p. es., la valle del fiume Ohio).

Tubercolosi (RX del torace)

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Una lesione cavitaria del lobo superiore destro su una radiografia del torace di un paziente con tubercolosi.

ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Il test dell'espettorato è il cardine per la diagnosi della tubercolosi polmonare. Un test diagnostico non basato sull'espettorato è stato ricercato a lungo, poiché l'espettorato è spesso difficile da raccogliere; i test respiratori e delle urine sono disponibili, e i test delle urine si sono dimostrati utili nella diagnosi della malattia della tubercolosi in persone con infezione da HIV. Se i pazienti non riescono a produrre espettorato spontaneo, lo si può indurre con un aerosol con soluzione salina ipertonica. In caso di insuccesso dell'induzione, si possono eseguire lavaggi bronchiali tramite broncoscopia a fibre ottiche. Sia l'induzione dell'espettorato che la broncoscopia implicano un certo rischio di infezione per il personale medico, pertanto tali procedure devono essere eseguite solo in casi selezionati. Devono essere utilizzate adeguati dispositivi di protezione (p. es., camera con pressione negativa, filtri respiratori N-95 o simili).

Il primo passo nell'esame dell'espettorato è in genere l'esame microscopico per verificare la presenza di bacilli acidoresistenti. I bacilli tubercolari sono tecnicamente Gram-positivi, ma assumono irregolarmente la colorazione di Gram; i campioni sono preparati al meglio con coloranti Ziehl-Neelsen o Kinyoun per la microscopia ottica convenzionale o coloranti fluorocromi per la microscopia a fluorescenza più sensibile. L'esame microscopico dello striscio è in grado di rilevare circa 10 000 bacilli/mL di espettorato, la sensibilità dell'esame si riduce quando sono presenti meno bacilli, come avviene nei primi mesi di riattivazione o in pazienti con coinfezione da HIV.

Anche se la ricerca dei bacilli acidoresistenti in uno striscio di espettorato è una forte evidenza presuntiva di tubercolosi in presenza di fattori di rischio per la tubercolosi, in altri contesti i micobatteri ambientali possono essere più probabili, e la diagnosi definitiva richiede una coltura per micobatteri positiva o un'amplificazione degli acidi nucleici positiva.

L'esame colturale è anche necessario per isolare i batteri per il test di sensibilità ai farmaci convenzionali e la genotipizzazione. Tuttavia, i test molecolari di sensibilità ai farmaci stanno sempre più sostituendo i metodi di coltura. L'esame colturale è in grado di rilevare un minor numero di bacilli 10/mL nell'espettorato e può essere fatto utilizzando mezzi solidi o liquidi. Tuttavia, può richiedere fino a 3 mesi per la conferma finale dei risultati della coltura. I mezzi liquidi sono più sensibili e più veloci rispetto ai terreni solidi, con risultati disponibili in 2-3 settimane. Il test rapido dell'antigene per rilevare l'antigene MPB64 può confermare che i microrganismi che crescono in coltura micobatterica sono l'M. tuberculosis.

Sono disponibili due tipi di test di amplificazione degli acidi nucleici per la diagnosi della tubercolosi:

• Xpert MTB/RIF

• Test della sonda lineare

L'Xpert MTB/RIF è un test rapido automatico di amplificazione degli acidi nucleici che può identificare simultaneamente il DNA del M. tuberculosis in un campione di espettorato e rilevare la resistenza alla rifampina (rifampicina) in appena 2 h. Il test di amplificazione degli acidi nucleici Xpert MTB/RIF è più sensibile rispetto all'esame microscopico dell'espettorato e ha la stessa sensibilità dell'esame colturale per la diagnosi di tubercolosi. Le versioni più recenti di Xpert MTB/RIF ultra (Xpert ultra) possono rilevare mutazioni di resistenza sia ai farmaci di prima linea che a molti farmaci di seconda linea.

Il test della sonda lineare è in grado di identificare la presenza di M. tuberculosis e la resistenza a rifampicina e isoniazide. Tuttavia, la sensibilità è inferiore a quella di Xpert MTB/RIF. Questo test si effettua solitamente solo su campioni positivi all'esame batterioscopico. Sono disponibili sonde per diversi farmaci di seconda linea.

Esistono numerosi algoritmi diagnostici diversi in base ai test disponibili.

Se un test Xpert o Xpert Ultra MTB/RIF su un campione di espettorato è positivo, la diagnosi di tubercolosi polmonare è considerata confermata. In tali casi, il trattamento può essere iniziato sulla base dei modelli locali di sensibilità al farmaco.

Se i risultati dell'amplificazione degli acidi nucleici e dei bacilli acidoresistenti sono negativi o se i risultati dell'acquisizione di bacilli acidoresistenti sono positivi e quelli dell'amplificazione degli acidi nucleici sono negativi, la decisione di trattare la tubercolosi sarà basata sugli elementi clinici, in attesa dell'esame colturale.

Si deve effettuare l'antibiogramma sugli isolati iniziali positivi così da individuare per ciascun paziente un'efficace terapia anti-tubercolosi. Questi test devono essere ripetuti se i pazienti continuano a produrre espettorato positivo dopo 3 mesi di trattamento, o se le colture diventano positive dopo una prima negativizzazione. La tubercolosi può essere causata da più di un ceppo, ciascuno con differenti modelli di resistenza ai farmaci, specialmente in contesti ad alta trasmissione.

I risultati dei test di suscettibilità possono richiedere fino a 8 settimane se si utilizzano i metodi batteriologici convenzionali, ma come notato sopra, diversi DST molecolari possono rapidamente rilevare (entro poche ore) la resistenza ai farmaci alla rifampicina e ad altri farmaci di prima e seconda linea.

Biopsie transbronchiali possono essere eseguite sulle lesioni infiltrative, e i campioni possono essere coltivati, esaminati istologicamente, ed essere sottoposti a test molecolari.

Il lavaggio gastrico che risulta positivo all'esame colturale in una minoranza di campioni, non viene più comunemente utilizzato tranne che nei bambini piccoli, che solitamente non possono produrre un buon campione di escreato. Tuttavia, l'espettorato indotto è utilizzato nei bambini piccoli che sono in grado di cooperare.

Idealmente, i campioni bioptici di altri tessuti devono essere coltivati freschi. La coltura di campioni freschi rimane lo standard di riferimento per il rilevamento di M. tuberculosis nei tessuti perché la fissazione può inibire la PCR (Polymerase Chain Reaction), e la PCR (Polymerase Chain Reaction) non distingue i microrganismi vitali da quelli morti. Tuttavia, il test di amplificazione degli acidi nucleici può essere utilizzato per i tessuti fissi quando necessario (p. es., per i linfonodi biopsiati se l'esame istologico rileva inaspettatamente alterazioni granulomatose). Quest'utilizzo dei test di amplificazione degli acidi nucleici non è stato approvato, ma può essere estremamente utile, nonostante non siano stati stabiliti i valori predittivi positivi e negativi.

I dispositivi a puntura multipla (tine test) non sono più raccomandati.

Il test cutaneo alla tubercolina (metodo intradermico di Mantoux) utilizzando di solito il derivato proteico purificato. Il test cutaneo alla tubercolina misura la risposta immunologica a M. tuberculosis e quindi deve essere positivo sia nell'infezione latente che attiva e quindi non può distinguere tra i due.

La dose standard negli Stati Uniti è pari a 5 unità (tubercolina) di tubercolina in una soluzione di 0,1 mL e va iniettata nella sede volare dell'avambraccio. È di fondamentale importanza eseguire l'iniezione in sede intradermica, e non sottocute. Una bolla benigna o pomfo ben definito all'iniezione indica un'iniezione correttamente eseguita. Il diametro dell'indurimento (non dell'eritema) trasversale all'asse lungo del braccio viene misurato da 48-72 h dopo l'iniezione. L'uso di una penna per delimitare i confini dell'indurimento sulla pelle può aiutare a produrre misurazioni più precise, ma la lettura dei test cutanei è intrinsecamente variabile e soggetta a una serie di errori, tra cui la preferenza delle cifre terminali, ossia, la tendenza a favorire le registrazioni 5, 10, 15 e 20 mm. Negli studi di ricerca, le misurazioni effettuate con un calibro o un righello in cui i numeri di misurazione non erano immediatamente visibili al lettore producevano letture meno distorte.

Data la difficoltà di delimitare e misurare accuratamente l'indurimento, è sconsigliabile attribuire significato clinico a differenze minori. Per esempio, una lettura da 9 mm probabilmente non deve essere interpretata come diversa da una lettura da 11 mm (ossia, trattando la lettura da 11 mm come un'infezione latente e respingendo la lettura da 9 mm come non infetta). Tra i contatti familiari, e in altre situazioni in cui la trasmissione recente è considerata certa, i risultati del test cutaneo alla tubercolina hanno una media di circa 17 mm nell'indurimento. Clinicamente, è utile ricordare che le persone infettate di recente sono a maggior rischio di riattivazione e che, se sono immunocompetenti, di solito hanno una risposta immunitaria vigorosa, che si manifesta con un'ampia reazione al test cutaneo alla tubercolina o al test di rilascio dell'interferone gamma (IGRA).

Le risposte al test cutaneo alla tubercolina tendono a ridursi nel tempo, di solito durano più a lungo della presenza di microrganismi di M. tuberculosis vitali in grado di riattivarsi. Sebbene la riattivazione tardiva sia ben documentata, la maggior parte delle riattivazioni delle infezioni latenti si verifica da un anno a 18 mesi dall'infezione iniziale. Il trattamento della tubercolosi latente molti anni dopo la probabile infezione può essere consigliabile quando è prevista l'immunosoppressione, ma un'infezione residua che è probabile che si riattivi potrebbe non essere più presente. L'inversione dei test cutanei che si verifica in assenza di trattamento o di anergia (nessuna reazione a nessun test cutaneo) viene spesso persa perché non viene eseguito il test di follow-up. La probabile causa è la guarigione spontanea. Nei casi di alta trasmissione, la malattia spesso è causata da un'infezione recente piuttosto che remota, sebbene entrambe possano verificarsi.

La somministrazione ripetuta di test cutanei alla tubercolina può far sì che il sistema immunitario ricordi la precedente ipersensibilità che è diminuita nel tempo, il cosiddetto potenziamento. Il potenziamento non riconosciuto può portare a un trattamento non necessario dei contatti, per esempio, nel contesto di un'indagine epidemica. Per evitare di interpretare erroneamente il richiamo come un'infezione recente in ambienti in cui sono indicati i test seriali, sono raccomandati test basali in due fasi. L'idea è di ripetere il test nei soggetti con un test cutaneo alla tubercolina negativo entro 1-4 settimane per vedere se c'è il ricordo di un'ipersensibilità precedente. In caso contrario, tale risultato è un vero negativo. Tuttavia, un risultato del test cutaneo alla tubercolina positivo alla ripetizione del test 1-4 settimane dopo il primo test è indicativo di un'infezione latente preesistente e i pazienti sono trattati o meno sulla base di criteri clinici. Il potenziamento non è un problema con i test IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) ripetuti perché non vengono iniettati antigeni.

Le soglie consigliate per definire positiva una reazione al test cutaneo alla tubercolina dipendono dal contesto clinico:

• 5 mm: nei pazienti ad alto rischio di sviluppare tubercolosi attiva in caso di infezione, come coloro che hanno una RX torace con evidenza di tubercolosi pregressa, gli immunodepressi a causa di un'infezione da HIV o per un trattamento farmacologico (p. es., inibitori del TNF-α, corticosteroidi equivalenti a prednisone 15 mg/die per > 1 mese), o i soggetti che sono stati a stretto contatto con pazienti con tubercolosi attiva.

• 10 mm: nei pazienti con alcuni fattori di rischio, come i tossicodipendenti per via iniettiva, i nuovi immigrati provenienti da aree ad alta prevalenza, i residenti in contesti ad alto rischio (p. es., prigioni, rifugi per senzatetto), i pazienti con alcune patologie (p. es., silicosi, insufficienza renale, diabete, tumori della testa o del collo), e quelli che hanno avuto gastrectomia o chirurgia di bypass digiuno-ileale

• 15 mm: nei pazienti senza fattori di rischio (che in genere non devono essere testati)

Possono verificarsi risultati dei test cutanei alla tubercolina falso-negativi, il più delle volte in pazienti febbrili, anziani, con infezione da HIV (specialmente se la conta dei CD4 è < 200 cellule/mcL [0,2 x 10⁹/L]), immunosoppressi a causa di un disturbo o dell'uso di alcuni farmaci (p. es., corticosteroidi, alcuni immunomodulatori biologici, alcuni farmaci antitumorali), o molto malato. Molte di queste persone non mostrano alcuna reazione a nessun test cutaneo (anergia). L'anergia probabilmente si verifica per la presenza di anticorpi inibenti o perché sono state mobilizzate verso il sito di malattia così tante cellule T che ne rimangono troppo poche per produrre una significativa reazione cutanea.

Risultati falsi positivi al test cutaneo alla tubercolina del si possono verificare se i pazienti hanno infezioni micobatteriche non tubercolari o hanno ricevuto il vaccino con bacillo di Calmette-Guérin (BCG). Tuttavia, l'effetto della vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) sul test cutaneo alla tubercolina diminuisce abitualmente dopo diversi anni; dopo questo tempo, un test positivo è probabilmente dovuto a un'infezione tubercolare. L'infezione dopo la vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) si verifica in ambienti ad alta trasmissione. Le persone che arrivano negli Stati Uniti da aree ad alto carico spesso citano il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) come motivo del loro test cutaneo alla tubercolina positivo, piuttosto che essere stigmatizzati da una diagnosi di tubercolosi, e resistono al trattamento per infezione latente anche quando è chiaramente indicato. Le autorità suggeriscono che lo stato di vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) deve essere ignorato e si deve supporre l'infezione, ma questo porta a un'eccessiva diagnosi di infezione da tubercolosi latente, preoccupazioni e trattamenti non necessari, e potenziali effetti avversi da farmaci. L'uso di test di rilascio dell'interferone-gamma per diagnosticare l'infezione da tubercolosi, anche se non senza problemi di interpretazione, ha in gran parte risolto la controversia sull'infezione da bacillo di Calmette-Guérin(BCG)/tubercolosi latente.

Esistono due IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) commerciali con diverse piattaforme di test, ma molti studi comparativi rivelano prestazioni molto simili. La scelta dell'IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) è spesso dettata dalla disponibilità in un determinato contesto clinico.

Il test di rilascio dell'interferone-gamma è un test di laboratorio basato sul rilascio di interferone-gamma da parte di linfociti esposti in vitro ad antigeni tubercolosi-specifici. Sebbene i risultati dei test di rilascio dell'interferone-gamma non siano sempre concordanti con il test cutaneo alla tubercolina, questi test sembrano essere sensibili e più specifici del test cutaneo alla tubercolina nelle indagini dei soggetti contatto. A differenza del test cutaneo alla tubercolina, una precedente vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) non produce risultati falsi positivi al test IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma), ma ripetere il test cutaneo alla tubercolina di per sé può causare risultati IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) a basso livello positivi. Come il test cutaneo alla tubercolina, gli IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) non distinguono la tubercolosi attiva dalla tubercolosi latente e sebbene l'ipersensibilità linfocitaria si verifichi in entrambe le condizioni, poiché la stimolazione dei linfociti in vitro con antigeni della tubercolosi è breve, si ritiene che gli IGRA riflettano una probabilità recente (sensibilizzata ai linfociti circolanti) piuttosto che una infezione da tubercolosi remota (linfociti sensibilizzati a memoria). Pertanto, si pensa che gli IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) siano correlati meglio a un rischio di riattivazione rispetto al test cutaneo alla tubercolina.

Nelle aree a basso carico di tubercolosi in cui sono disponibili più risorse per concentrarsi sull'infezione latente, i test di rilascio dell'interferone-gamma hanno ampiamente sostituito il test cutaneo alla tubercolina perché hanno meno variabilità correlata all'operatore, non subiscono l'interferenza del BCG (bacillo di Calmette-Guérin), non provocano un effetto richiamo e le persone non devono tornare per una lettura. Tuttavia, in aree a basso carico di tubercolosi come gli Stati Uniti, sempre meno persone sono a rischio tale da giustificare test per la tubercolosi in serie.

L'uso del test di rilascio dell'interferone-gamma è limitato in ambienti con poche risorse a causa del suo costo relativamente elevato. Tuttavia, l'OMS sta enfatizzando il trattamento dell'infezione latente nelle zone ad alta incidenza di tubercolosi come una componente necessaria del programma di eliminazione della tubercolosi a livello globale. A causa dell'interferenza del bacillo di Calmette-Guérin con il test cutaneo alla tubercolina, gli IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) sono chiaramente più specifici per la tubercolosi latente.

Le principali indicazioni per l'ospedalizzazione per la tubercolosi attiva sono

• Grave malattia concomitante

• Necessità di procedure diagnostiche

• Problemi sociali (p. es., senzatetto)

• Necessità di isolamento respiratorio, come per le persone che vivono in collettività in contatto con soggetti non esposti (fondamentale se non può essere assicurato un trattamento efficace)

Poiché le conseguenze della tubercolosi resistente ai farmaci sono così grandi, l'ospedalizzazione con isolamento respiratorio per l'inizio del trattamento è giustificata almeno fino a quando una risposta clinica al trattamento non è certa. Idealmente, tutti i pazienti ospedalizzati devono essere in una stanza a pressione negativa con 6-12 cambi d'aria/h. Il personale sanitario che entra nella stanza deve indossare un respiratore (non la mascherina chirurgica) che sia stato appropriatamente adattato e che soddisfi le certificazioni (N-95 o superiore) del National Institute for Occupational Safety and Health. A causa delle conseguenze di infettare altri pazienti ricoverati vulnerabili, anche quando sia in corso un trattamento efficace, viene tolto l'isolamento respiratorio dopo la negatività di almeno 3 esami batterioscopici dell'espettorato effettuati in 2 giorni, di cui almeno uno effettuato di prima mattina. Due test di amplificazione degli acidi nucleici dell'espettorato negativi possono essere utilizzati per escludere la tubercolosi ai fini di isolamento nei pazienti sottoposti a valutazione sulla base della sintomatologia, ma non possono essere utilizzati in pazienti con tubercolosi nota perché il DNA di M. tuberculosis può essere rilevato dai test di amplificazione degli acidi nucleici molto tempo dopo che il trattamento ha reso i pazienti non infettivi. Tuttavia, la dimissione dei pazienti direttamente dalle camere di isolamento, indipendentemente dallo stato dello striscio di espettorato, spesso ha senso, perché i membri della famiglia (che sono stati precedentemente esposti) sono probabilmente a minor rischio rispetto ai pazienti ospedalieri le cui malattie li rendono più vulnerabili.

Una domanda frequente è quanto a lungo i pazienti richiedano il ricovero per la tubercolosi. Dato che la maggior parte dei pazienti con tubercolosi, indipendentemente dallo stato dello striscio di espettorato, può essere diagnosticata e trattata interamente su base ambulatoriale mentre vive a casa, non deve essere imposta una durata prestabilita del ricovero e la dimissione non deve essere basata sullo striscio di espettorato o sullo stato colturale. Come notato, l'inizio di un trattamento efficace riduce rapidamente la trasmissione. Negli Stati Uniti, i pazienti con tubercolosi vengono spesso incontrati per la prima volta nel pronto soccorso dell'ospedale, vengono ricoverati per la diagnosi e ne viene iniziato il trattamento mentre il dipartimento della salute viene informato del caso e vengono presi accordi per indagini sui contatti e trattamento supervisionato. Poiché questa sequenza di ricovero e isolamento respiratorio si verifica spesso, esiste la falsa impressione che il ricovero e l'isolamento respiratorio siano necessari finché una persona non viene giudicata non contagiosa sulla base dei test dell'espettorato. Questo requisito non è corretto, e i medici devono concentrarsi sulla dimissione precoce clinicamente responsabile.

Per migliorare l'aderenza al trattamento, garantire l'accesso alle terapie e limitare la trasmissione e lo sviluppo di ceppi resistenti ai farmaci, esistono programmi di salute pubblica per monitorare strettamente il trattamento, anche per i pazienti trattati privatamente. Nella maggior parte degli Stati degli Stati Uniti, la cura della tubercolosi (inclusi i test cutanei, gli esami radiologici del torace, e i farmaci) è disponibile gratuitamente tramite strutture di sanità pubblica in modo da ridurre gli ostacoli al trattamento.

Sempre più frequentemente, la terapia direttamente osservata fa parte della gestione ottimale del caso del paziente; la terapia direttamente osservata comporta la supervisione da parte del personale sanitario (idealmente non i membri della famiglia) dell'ingestione di ogni dose di farmaco. La terapia direttamente osservata aumenta la probabilità dal 61% all'86% che l'intero ciclo di trattamento sarà completato. Il potenziamento della terapia direttamente osservata, in cui vengono forniti incentivi e fattori abilitanti come buoni di trasporto, assistenza all'infanzia, operatori di sensibilizzazione e pasti, aumenta la probabilità al 91%.

La terapia direttamente osservata è particolarmente importante

• Per i bambini e gli adolescenti

• Nei pazienti con infezione da HIV, malattia psichiatrica o abuso di sostanze

• Dopo fallimenti terapeutici, recidive, o sviluppo di farmacoresistenza

In alcuni programmi, il trattamento selettivo auto-somministrato è un'opzione per i pazienti che sono considerati essere impegnati nella terapia; idealmente, le preparazioni farmacologiche combinate a dose fissa, vengono utilizzate per evitare il ricorso a monoterapie in grado di indurre resistenza ai farmaci. Dispositivi per il monitoraggio meccanico dei farmaci sono stati raccomandati per migliorare l'aderenza alla terapia autogestita.

I dipartimenti di sanità pubblica di solito visitano le case per fare quanto segue:

• Valutare potenziali impedimenti alla cura (p. es., povertà estrema, abitazioni precarie, problemi di assistenza dell'infanzia, alcolismo, malattia mentale)

• Controllare altri casi attivi

• Valutare i contatti più stretti

I contatti stretti sono persone che condividono lo stesso spazio respiratorio per periodi prolungati, tipicamente i familiari residenti nella stessa abitazione, ma spesso comprendono persone sul luogo di lavoro, a scuola, e addirittura nei luoghi di ricreazione. La precisa durata e il tipo di contatto considerati a rischio sono variabili, poiché i pazienti con tubercolosi variano molto per quanto riguarda la contagiosità. Per i pazienti altamente contagiosi, come evidenziato da più membri familiari con malattia o positivi ai test cutanei, persino i contatti relativamente occasionali (p. es., i passeggeri sugli autobus) devono essere sottoposti a test cutaneo e valutazione di un'infezione latente; pazienti che non hanno infettato i familiari hanno meno probabilità di infettare i contatti accidentali e il trattamento preventivo se necessario. I pazienti che non infettano alcun contatto familiare hanno meno probabilità di infettare contatti occasionali.

I farmaci di prima linea isoniazide (INH), rifampicina, pirazinamide ed etambutolo vengono utilizzati in associazione nella terapia iniziale. Esistono diversi regimi di trattamento della tubercolosi, scelti in base a numerosi fattori. Il dosaggio dei farmaci di prima linea può essere fatto a diversi intervalli.

L'isoniazide (INH) viene somministrata per via orale 1 volta/die, possiede una buona capacità di penetrazione dei tessuti, incluso il liquido cerebrospinale, ed è altamente battericida. Essa costituisce il farmaco più utile e meno costoso per il trattamento della tubercolosi. Decenni di utilizzo incontrollato, spesso in monoterapia, in molti paesi (specialmente in Asia orientale) hanno notevolmente aumentato la percentuale di ceppi resistenti. Negli Stati Uniti, circa il 10% degli isolati è INH-resistente.

Gli effetti avversi dell'isoniazide comprendono rash, febbre e, raramente, anemia e agranulocitosi. L'INH causa un aumento asintomatico e transitorio delle aminotransferasi in fino il 20% dei pazienti e un'epatite sintomatica (in genere reversibile) in circa 1/1000 pazienti. Un'epatite sintomatica si manifesta in genere nei pazienti > 35 anni, pazienti affetti da alcolismo, donne puerpere e in pazienti affetti da epatopatia cronica. L'esame epatico mensile non è raccomandato a meno che i pazienti abbiano fattori di rischio di malattia epatica. I pazienti con astenia inspiegabile, anoressia, nausea, vomito, o ittero possono avere una tossicità epatica; il trattamento va sospeso e vanno eseguiti test epatici. I soggetti sintomatici e quelli con qualsiasi significativo aumento delle aminotransferasi (o un aumento asintomatico > 5 volte la norma) hanno per definizione una tossicità epatica, e l'INH va sospesa.

Dopo la regressione dell'aumento lieve delle aminotransferasi e dei sintomi, ai pazienti può essere somministrata con sicurezza una dose dimezzata per la durata di 2-3 giorni. Se tale dosaggio viene tollerato (tipicamente in circa la metà dei pazienti), la dose piena può essere ri-somministrata monitorando attentamente la ricomparsa dei sintomi e il deterioramento della funzione epatica. Se i pazienti stanno assumendo INH, rifampicina e pirazinamide, devono essere interrotti tutti, e la prova deve essere condotta con ognuno di questi farmaci separatamente. Il INH o la pirazinamide, piuttosto che la rifampicina, sono la causa più probabile di epatotossicità.

Una neuropatia periferica può derivare dal deficit di piridossina (vitamina B6) indotto dall'INH, più probabile in gravidanza o in allattamento, nei pazienti affetti da alcolismo, con diabete mellito o infezione da HIV, alcolisti, affetti da tumore o uremia, e negli anziani. Una dose giornaliera di piridossina di 25-50 mg può prevenire questa complicanza, sebbene la piridossina non sia solitamente necessaria nei bambini e nei giovani adulti sani.

L'INH ritarda il metabolismo epatico della fenitoina, e quindi va ridotto il dosaggio. Può causare anche una violenta reazione al disulfiram, farmaco talvolta usato in caso di alcolismo. L'INH è sicuro in gravidanza.

La rifampicina, somministrata per via orale, è battericida, è ben assorbita, penetra bene nelle cellule e nel liquido cerebrospinale, e agisce rapidamente. Essa, inoltre, elimina i microrganismi quiescenti nei macrofagi o nelle lesioni caseose che possono causare una successiva ricaduta. Pertanto, la rifampicina deve essere usata per tutta la durata del trattamento.

Gli effetti avversi della rifampicina comprendono ittero colestatico (raro), febbre, trombocitopenia, e insufficienza renale. La rifampicina ha un'incidenza di epatotossicità minore rispetto a INH. Le interazioni farmacologiche devono essere considerate quando si utilizza rifampicina. Accelera il metabolismo degli anticoagulanti, dei contraccettivi orali, dei corticosteroidi, della digitossina, dei farmaci ipoglicemizzanti, del metadone e di molti altri farmaci. Le interazioni delle rifamicine e di molti farmaci antiretrovirali sono particolarmente complesse; l'uso combinato richiede competenze specialistiche. La rifampicina è sicura in gravidanza.

Le nuove rifamicine sono disponibili in caso di situazioni particolari:

• La rifabutina è utilizzata per i pazienti trattati con farmaci (particolarmente farmaci anti-retrovirali) che hanno interazioni con la rifampicina. La sua azione è simile a quella della rifampicina, ma possiede una minor interazione con il metabolismo degli altri farmaci. Quando somministrata con claritromicina o fluconazolo, la rifabutina è stata associata ad uveite.

• La rifapentina viene utilizzata in regimi di una dose a settimana e il nuovo regime di trattamento di 4 mesi, ma non è utilizzata nei bambini o nei pazienti con HIV (a causa di tassi di fallimento del trattamento inaccettabili) o con tubercolosi extrapolmonare. È utilizzata anche in associazione all'isoniazide (INH) in un regime di terapia direttamente osservata di 12 dosi, 1 volta/settimana per la profilassi della tubercolosi. Questa combinazione profilattica non è raccomandata per i bambini < 2 anni, nei pazienti con infezione da HIV in corso di terapia antiretrovirale, nelle donne incinte, o donne in cerca di una gravidanza durante il trattamento perché la sicurezza in questi gruppi non è nota.

Nel 2020, le impurità della nitrosamina sono state riscontrate in campioni di rifampicina e rifapentina. Alcune di queste impurità sono state implicate come possibili agenti cancerogeni in studi su animali a lungo termine, con una tossicità in gran parte correlata all'esposizione cumulativa. Tuttavia, per il trattamento della malattia della tubercolosi, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) favoriscono l'uso continuato della rifampicina, se accettabile per il paziente, perché l'esposizione è limitata nel tempo e i rischi della mancata assunzione della rifampicina probabilmente superano qualsiasi rischio potenziale di impurità della nitrosamina.

La pirazinamide è un farmaco orale battericida. Quando viene utilizzato durante il trattamento iniziale di 2 mesi, permette di ridurre la durata della terapia a 6 mesi e previene lo sviluppo di resistenze alla rifampicina.

I principali effetti avversi della pirazinamide (PZA) sono i disturbi gastrointestinali e l'epatite. Spesso causa iperuricemia, generalmente lieve e solo raramente provoca gotta. La pirazinamide è comunemente utilizzata in gravidanza, ma il suo profilo di sicurezza non è confermato.

L'etambutolo viene somministrato per via orale ed è il meglio tollerato tra i farmaci di prima linea. La sua principale tossicità è la neurite ottica, che è più frequente ad alte dosi (p. es., 25 mg/kg) e nei pazienti con riduzione della funzione renale. I pazienti con neurite ottica presentano inizialmente incapacità di distinguere il blu dal verde, seguita dalla compromissione dell'acuità visiva. Siccome entrambi i sintomi sono reversibili se scoperti in tempo, i pazienti devono eseguire un test di base dell'acuità visiva e della visione dei colori e vanno seguiti ogni mese sulla capacità visiva. I pazienti che assumono etambutolo per > 2 mesi o con dosi superiori a quelle indicate nella tabella devono avere acuità visiva mensile e test della visione dei colori. È raccomandata cautela nel caso in cui la comunicazione sia limitata da barriere linguistiche e culturali. Per motivi simili, l'etambutolo viene generalmente evitato nei bambini che non possono leggere le mappe per i test visivi, ma si può usare in caso di necessità per motivi di resistenza o di intolleranza farmacologica. Se insorge neurite ottica, l'etambutolo si sostituisce con un altro farmaco. L'etambutolo può essere usato con sicurezza in gravidanza. La resistenza all'etambutolo è meno frequente di quella agli altri farmaci di prima linea.

Altri antibiotici sono attivi contro la tubercolosi e vengono utilizzati soprattutto nei pazienti con tubercolosi resistente ai farmaci o che non tollerano uno dei farmaci di prima linea. Fino al 2016, le 2 classi più importanti erano gli aminoglicosidi e il farmaco polipeptidico strettamente correlato capreomicina (solo iniettabile) e i fluorochinoloni.

La streptomicina, il primo e una volta il prodotto iniettabile più comunemente utilizzato, attualmente è utilizzata raramente ed è sempre più difficile da ottenere a causa della sua sostituzione con nuovi farmaci iniettabili e orali di seconda linea. È molto efficace e battericida. La resistenza è tuttora relativamente rara negli Stati Uniti ma è globalmente più frequente. La penetrazione nel liquido cerebrospinale è scarsa, e non si deve ricorrere alla somministrazione intratecale se sono disponibili altri agenti efficaci.

Gli effetti avversi dose-correlati della streptomicina comprendono lesioni tubulari renali, danno vestibolare, e ototossicità. La dose è pari a circa 15 mg/kg IM. La dose massima è abitualmente 1 g per gli adulti, ridotta a 0,75 g (10 mg/kg) per quelli ≥ 60 anni. Per limitare gli effetti avversi dose-correlati, il farmaco viene somministrato solo 5 giorni/settimana fino a 2 mesi. Può poi essere somministrato 2 volte/settimana per altri 2 mesi se necessario. Nei pazienti con insufficienza renale, la frequenza di somministrazione deve essere ridotta (p. es., da 12 a 15 mg/kg/dose per 2 o 3 volte/settimana). I pazienti devono essere monitorati con prove vestibolari, dell'udito, e dei livelli sierici di creatinina.

Gli effetti avversi della streptomicina comprendono rash, febbre, agranulocitosi e malattia da siero. Un flushing e le parestesie intorno alla bocca accompagnano comunemente l'iniezione ma svaniscono presto. La streptomicina è controindicata in caso di gravidanza perché può causare tossicità vestibolare e ototossicità nel feto.

La kanamicina e l'amikacina possono essere efficaci anche in caso di resistenza alla streptomicina. La tossicità renale e neurologica è simile a quella della streptomicina. La kanamicina è stata ampiamente utilizzata per la tubercolosi multiresistente, ma l'amikacina la sta rapidamente sostituendo nelle situazioni sempre più rare in cui sono necessari degli iniettabili.

La capreomicina, un farmaco non aminoglicosidico, battericida ad uso parenterale, è caratterizzato da dosaggi, efficacia ed effetti avversi simili a quelli degli aminoglicosidi. Era un importante farmaco in caso di tubercolosi multiresistente dato che gli isolati resistenti alla streptomicina spesso sono sensibili alla capreomicina, e possiede un profilo di tollerabilità migliore rispetto gli aminoglicosidi in caso di somministrazioni prolungate. Come tutti gli iniettabili, è doloroso da somministrare e meno ben tollerato rispetto ai nuovi regimi orali per la resistenza ai farmaci, che sono ora tipicamente preferiti.

Alcuni fluorochinoloni (la levofloxacina, la moxifloxacina) sono i farmaci per la tubercolosi più attivi e più sicuri dopo l'isoniazide e la rifampicina; tuttavia, fino all'introduzione del nuovo regime di 4 mesi contenente moxifloxacina, i fluorochinoloni non erano farmaci di prima linea per la tubercolosi sensibile all'isoniazide e alla rifampicina. La moxifloxacina sembra essere attiva quanto l'isoniazide quando usata con la rifampicina o con la rifapentina.

Altri farmaci di 2a linea comprendono l'etionamide, la cicloserina, e l'acido para-aminosalicilico. Questi farmaci sono meno efficaci e più tossici rispetto ad altri farmaci anti-tubercolosi, ma erano essenziali fino all'avvento di regimi orali (vedi oltre).

I nuovi farmaci anti-tubercolosi comprendono la bedaquilina, il delamanid, il pretomanid e il sutezolid. Questi erano stati riservati per le tubercolosi altamente resistenti o per i pazienti che non possono tollerare altri farmaci di seconda linea, ma sono sempre più utilizzati nei regimi per i casi resistenti a tutti i farmaci orali.

La resistenza ai farmaci è una delle maggiori preoccupazioni. Si sviluppa attraverso mutazione genetica spontanea. La terapia farmacologica incompleta, irregolare o singola e la scarsa aderenza selezionano questi organismi resistenti. Una volta che un ceppo resistente al farmaco si è sviluppato e ha proliferato, esso può acquisire resistenza verso altri farmaci attraverso mutazioni successive. In questo modo, il microrganismo può, in fasi progressive, divenire resistente a più antibiotici, un processo che può verificarsi rapidamente anche se il trasferimento di plasmidi tra i micobatteri non ha un ruolo.

Tuttavia, in un dato paziente, il motivo più comune della tubercolosi resistente ai farmaci è l'acquisizione tramite trasmissione da persona a persona, spesso da persone non sospettate, non diagnosticate, o non adeguatamente trattate affette da tubercolosi resistente ai farmaci. A livello globale, solo un terzo delle persone con tubercolosi multiresistente ha accesso a un trattamento efficace. Nelle aree in cui il test di resistenza è inadeguato o non disponibile, molti pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea probabilmente hanno una tubercolosi multiresistente non riconosciuta e sono contagiosi per gli altri, compresa la reinfezione di persone con tubercolosi sensibile al farmaco. È stato dimostrato che l'uso di test molecolari rapidi per la tubercolosi e la resistenza alla rifampicina riduca la propagazione della tubercolosi resistente ai farmaci.

Le categorie di farmaco-resistenza sono definite sulla base degli antibiotici a cui un microrganismo è resistente. Nel gennaio 2021, l'OMS ha rivisto la sua definizione della tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci e formalmente definita tubercolosi pre-XDR (4). Negli Stati Uniti, nel gennaio 2022, il CDC ha raccomandato le definizioni ibride, consentendo l'uso delle definizioni dell'OMS o alternative appropriate negli Stati Uniti:

• Tubercolosi multiresistente: resistenza all'isoniazide e alla rifampicina, i due farmaci di prima linea più efficaci, con o senza resistenza ad altri farmaci

• Pre-XDR-tubercolosi: resistenza all'isoniazide e alla rifampicina e anche a qualsiasi fluorochinolone; definizione del CDC alternativa: resistenza a isoniazide, rifampicina e iniettabili di seconda linea (amikacina, capreomicina e kanamicina)

• Tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci: resistenza all'isoniazide, alla rifampicina, a qualsiasi fluorochinolone e ad almeno un altro farmaco di gruppo A (i farmaci del gruppo A sono la levofloxacina, la moxifloxacina, la bedaquilina e il linezolid. Sono i più potenti farmaci di seconda linea utilizzati per la tubercolosi resistente ai farmaci e richiedono regimi di trattamento più lunghi); definizione del CDC alternativa: resistenza a isoniazide, rifampicina, qualsiasi fluorochinolone, e bedaquilina o linezolid (o a entrambi)

La diagnosi di tubercolosi multiresistente e la conseguente necessità di utilizzare farmaci di seconda linea ha un grande significato in termini di lunghezza, costo e successo del trattamento. Tuttavia, i nuovi, più brevi regimi esclusivamente orali per la tubercolosi resistente ai farmaci hanno reso il trattamento meno difficile e hanno reso questi problemi qualcosa di meno di un fattore di successo e fallimento clinico.

Sono stati segnalati numerosi focolai di tubercolosi multiresistente e il carico globale rimane elevato, in parte a causa delle limitazioni diagnostiche e terapeutiche; nel 2020, circa il 71% dei casi batteriologicamente provati ha avuto accesso ai test per la resistenza alla rifampicina (un surrogato per l'identificazione della tubercolosi multiresistente), un miglioramento rispetto al 61% riportato nel 2019. Nel 2020, l'OMS ha segnalato in tutto il mondo 157 903 nuovi casi di tubercolosi multiresistente, ma questo era solo il 38% del numero totale stimato di casi (3). L'OMS stima che solo 1 su 3 persone che sviluppano la tubercolosi multiresistente/RR (resistente alla rifampicina) ogni anno venga trattata (3).

I nuovi farmaci anti-tubercolosi bedaquilina, delamanid e pretomanid e il fluorochinolone moxifloxacina sono farmaci orali altamente attivi contro i ceppi resistenti ai farmaci che utilizzano una durata di trattamento più breve rispetto ad altri regimi. Essi interrompono rapidamente la trasmissione e hanno tassi più elevati di completamento e di guarigione e quindi sono probabilmente utili per controllare l'epidemia di tubercolosi resistente ai farmaci. Tuttavia, il successo continuerà a dipendere da forti impegni globali nel fornire l'accesso alla diagnostica molecolare e un trattamento efficace così come la supervisione completa del trattamento. Nel 2020, 65 Paesi stavano usando regimi orali più brevi per la tubercolosi resistente ai farmaci.

Si stima che, per i pazienti, il costo della tubercolosi resistente ai farmaci e del suo trattamento sia catastrofico in fino al 49% dei casi.

Fino all'introduzione del nuovo regime di 4 mesi, il trattamento di tutti i pazienti con una nuova tubercolosi precedentemente non trattata era costituito dai seguenti:

• Una fase iniziale intensiva di 2 mesi

• Una fase di mantenimento da 4 a 7 mesi

La fase iniziale di terapia intensiva è con 4 antibiotici (vedi tabella per le dosi):

• Isoniazide (INH)

• Rifampicina

• Pirazinamide

• Etambutolo (EMB)

Questi farmaci possono essere somministrati quotidianamente per tutto il periodo dei 2 mesi, o quotidianamente per 2 settimane seguiti da somministrazioni 2 oppure 3 volte/settimana per 6 settimane. Una somministrazione intermittente (solitamente con dosi più elevate) è generalmente soddisfacente a causa della lenta crescita dei bacilli tubercolari e dell'effetto residuo post-antibiotico sulla crescita (la crescita batterica è spesso inibita anche dopo la somministrazione degli antibiotici quando i livelli plasmatici scendono al di sotto della concentrazione minima inibente). Tuttavia, la terapia giornaliera è raccomandata per i pazienti con tubercolosi multiresistente o coinfezione da HIV. I regimi con dosaggio inferiore al dosaggio quotidiano devono essere effettuati come terapia direttamente osservata perché ogni dose diventa più importante.

Dopo 2 mesi di trattamento intensivo con 4 farmaci, solitamente la pirazinamide e l'etambutolo vengono sospesi, a seconda della sensibilità del micobatterio originariamente isolato.

ll trattamento in fase di continuazione dipende da

• Risultati del test di sensibilità ai farmaci degli isolati iniziali (ove disponibili)

• Presenza o assenza di una lesione cavitaria nella radiografia iniziale del torace

• Risultati di colture e strisci prelevate a 2 mesi

Se dopo 2 mesi di trattamento le culture sono ancora positive è necessario prolungare il trattamento.

Qualora sia la coltura che lo striscio siano negativi, indipendentemente dall'RX torace, o se la coltura o lo striscio sono positivi ma l'RX non ha mostrato alcuna cavitazione, INH e rifampicina vengono continuate per ulteriori 4 mesi (6 mesi in totale).

Se l'RX mostrava una cavitazione e la coltura o lo striscio sono positivi, INH e rifampicina vengono continuate per altri 7 mesi (9 mesi in totale).

In entrambi i regimi, l'etambutolo viene solitamente sospeso se la coltura iniziale non dimostra alcuna resistenza farmacologica. I farmaci della fase di proseguimento possono essere somministrati giornalmente o, in pazienti senza infezione da HIV, 2 o 3 volte/settimana. Ai pazienti con coltura e striscio negativi a 2 mesi dalla terapia e senza cavitazione all'RX torace, HIV-negativi si può somministrare INH più rifapentina 1 volta/settimana.

I pazienti che hanno colture positive dopo 2 mesi di trattamento devono essere rivalutati per determinare la causa. La valutazione per tubercolosi multiresistente, una causa frequente, deve essere approfondita. I medici devono anche verificare la presenza di altre cause comuni (p. es., non aderenza, malattia cavitaria estesa, resistenza farmacologica, malassorbimento dei farmaci).

Sia nella fase iniziale che in quella di mantenimento, deve essere raggiunto il numero complessivo di dosi (calcolato moltiplicando il numero di dosi/settimana per il numero di settimane); pertanto se una dose viene saltata, il trattamento viene esteso e non sospeso alla fine del periodo.

Un nuovo regime di 4 mesi è stato descritto in uno studio clinico pubblicato nel 2021, che ha segnalato che un regime di trattamento della tubercolosi di 4 mesi che comprendeva rifapentina 1200 mg per via orale 1 volta/die e moxifloxacina 400 mg per via orale 1 volta/die (1, 2) era non inferiore al regime standard di 6 mesi di rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo. Non ci sono state differenze nelle reazioni avverse gravi tra i regimi di 4 e 6 mesi.

Prima di utilizzare il regime più breve di rifapentina-moxifloxacina tenere in considerazione le seguenti:

• I test devono mostrare la suscettibilità ai fluorochinoloni, all'isoniazide e alla rifampicina.

• I cibi ricchi di grassi aumentano l'assorbimento intestinale della rifapentina.

• Il regime rifapentina-moxifloxacina può essere più costoso a breve termine rispetto al regime standard di 6 mesi.

A causa del costo del regime di 4 mesi, è probabile che molti programmi di sanità pubblica continuino a utilizzare il regime standard di 6 mesi per la maggior parte dei casi e riservino l'opzione di regime di 4 mesi per i casi non complicati in cui l'aderenza al regime di 6 mesi è problematica (p. es., quando un paziente deve viaggiare prima che i 6 mesi possano essere completati).

La gestione della tubercolosi resistente ai farmaci fino a poco tempo fa variava a seconda del modello di resistenza ai farmaci, era lunga (18-24 mesi) e difficile per i pazienti a causa delle iniezioni prolungate e dei gravi effetti avversi, ed era costosa da somministrare, soprattutto quando era necessario un ricovero prolungato. Molto più che la tubercolosi sensibile ai farmaci, la tubercolosi resistente ai farmaci richiede la gestione da parte di specialisti in centri di trattamento con adeguati sistemi di supporto in atto. Tuttavia, i risultati dei recenti studi condotti su regimi esclusivamente orali per la tubercolosi resistente ai farmaci utilizzando nuovi farmaci stanno cambiando il tasso di successo, la tollerabilità e il costo del trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci. Un regime a tre farmaci costituito da bedaquilina, pretomanid e linezolid (noto come regime BPaL) ha avuto esiti favorevoli in uno studio clinico non controllato su 109 persone con tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci (XDR-TB) così come con tubercolosi multiresistente o intollerante o non responsiva al trattamento. In questo studio, il 90% dei pazienti ha avuto un esito favorevole, quando gli esiti per i pazienti con tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci erano storicamente favorevoli in meno del 50% dei casi, e spesso molto peggiori quando erano presenti comorbilità (6). L'intossicazione da farmaci da linezolid è stata la principale limitazione dello studio, ma studi successivi stanno testando dosi più basse di linezolid e altre varianti dei regimi esclusivamente orali per la tubercolosi altamente resistente ai farmaci. L'evoluzione di regimi completamente orali, più brevi e meglio tollerati per la tubercolosi altamente resistente ai farmaci è un punto di riferimento nel controllo globale della tubercolosi, ma è ancora necessario un maggiore impegno da parte dei Paesi per diagnosticare e trattare efficacemente tali casi e prevenire la loro diffusione.

La resezione chirurgica di una cavità persistente di tubercolosi o di un'area necrotica del tessuto polmonare può essere indicata in casi selezionati. L'indicazione principale alla resezione è una tubercolosi multiresistente o tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci con persistente coltura-positiva in pazienti con aree di tessuto polmonare necrotico in cui gli antibiotici non possono penetrare. Altre indicazioni comprendono le emottisi incontrollabili e le stenosi bronchiali.

La chirurgia non è ampiamente disponibile nelle aree ad alto carico. Ma con l'aumento dell'accesso a test molecolari rapidi per la resistenza ai farmaci e a un trattamento di resistenza ai farmaci più breve e meglio tollerato, il numero di pazienti cronici resistenti ai farmaci con distruzione del polmone che richiedono un intervento chirurgico è probabile che alla fine diminuisca. Nel frattempo, l'accesso a chirurghi esperti in chirurgia della tubercolosi spesso fa la differenza tra il successo del trattamento e il fallimento nei pazienti che hanno casi avanzati con grave distruzione del polmone. Anche con la cura batteriologica, gli effetti avversi a lungo termine della chirurgia sulla funzione cardiorespiratoria richiedono ulteriori ricerche.

I corticosteroidi a volte sono utilizzati per il trattamento della tubercolosi quando l'infiammazione è una delle principali cause di morbilità; sono indicati inoltre per i pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto o infezioni delle meningite e del pericardio. Il desametasone al dosaggio di 12 mg per via orale o EV ogni 6 h viene somministrato in adulti e bambini > 25 kg; nei bambini di < 25 kg si somministrano 8 mg. Il trattamento viene continuato per 2-3 settimane. I corticosteroidi che sono necessari per altre indicazioni non rappresentano un pericolo per i pazienti che hanno una tubercolosi attiva e che ricevono un regime efficace per la tubercolosi.

1. 1. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Four-month rifapentine regimens with or without moxifloxacin for tuberculosis. N Engl J Med 384(18):1705–1718, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2033400

2. 2. Carr W, Kurbatova E, Starks A, et al: Interim guidance: 4-Month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 71(8):285–289, 2022. doi: 10.15585/mmwr.mm7108a1

3. 3. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Consultato il 29/04/2022.

4. 4. WHO: WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis. Consultato il 29/04/2022.

5. 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Surveillance definitions for extensively drug resistant (XDR) and pre-XDR tuberculosis. Consultato il 29/04/2022.

6. 6. Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 382(10):893–902, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa1901814

Alcuni pazienti con esposizione a tubercolosi di vecchia data, la vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) o l'infezione da micobatteri non tubercolari possono avere un test cutaneo alla tubercolina o un test di rilascio dell'interferone-gamma negativo; tuttavia, lo stesso test cutaneo alla tubercolina può servire come richiamo immunitario così che una prova successiva dopo 1 settimana o molti anni più tardi potrebbe essere positiva (reazione booster). Così, nelle persone testate regolarmente (p. es., personale sanitario), il 2o test di routine risulterà positivo, dando l'impressione errata di infezione recente (saranno indispensabili ulteriori test e trattamento). Se il test per infezione da tubercolosi latente è indicato, il secondo test cutaneo alla tubercolina deve essere eseguito (sull'avambraccio opposto) 1-4 settimane dopo il primo per identificare una reazione al richiamo (dato che la conversione dovuta all'infezione durante un intervallo così breve è improbabile). Il successivo test cutaneo alla tubercolina viene effettuato e interpretato normalmente.

I nuovi test di rilascio dell'interferone-gamma per infezione da tubercolosi latente non comportano iniezione di antigeni e quindi non causano riattivazione immunologica. Inoltre non sono influenzati da ipersensibilità preesistenti da vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) o da infezione da micobatteri ambientali diversi da M. kansasii, M. szulgai, e M. marinum.

Il trattamento dell'infezione da tubercolosi latente è indicato principalmente per

• Le persone il cui test cutaneo alla tubercolina si è convertito da negativo a positivo nei 2 anni precedenti

• Le persone che presentano anomalie RX compatibili con una tubercolosi di vecchia data ma nessuna evidenza di tubercolosi attiva

Altre indicazioni per il trattamento preventivo sono

• Le persone che, se infette, sono ad alto rischio di sviluppare una tubercolosi attiva (p. es., le persone con infezione da HIV, le persone con immunosoppressione farmaco-indotta)

• Per ogni bambino < 5 anni che è in contatto stretto con persone con un esame batterioscopico positivo per tubercolosi, indipendentemente dal fatto che vi sia una conversione del test cutaneo alla tubercolina

Altre persone con un incidentale test cutaneo alla tubercolina o test di rilascio dell'interferone-gamma positivo ma senza questi fattori di rischio sono spesso trattati per infezione da tubercolosi latente, ma i medici devono valutare i rischi individuali di tossicità da farmaco rispetto ai benefici del trattamento.

Il trattamento generalmente consiste in INH (isoniazide) a meno che non si sospetti una resistenza (p. es., in caso di esposizione con un caso noto di INH resistente). La posologia è 300 mg 1 volta/die per 9 mesi nella maggior parte degli adulti e 10 mg/kg per 9 mesi nei bambini. Un'alternativa nei pazienti resistenti o intolleranti alisoniazide (INH) è la rifampicina, 600 mg 1 volta/die per 4 mesi. L'isoniazide (INH) più la rifapentina presa 1 volta/settimana per 3 mesi è anche efficace.

Le Current guidelines for treatment of LTBI (Linee guida aggiornate per i test della tubercolosi latente) sono disponibili dal CDC.

Le principali limitazioni al trattamento dell'infezione da tubercolosi latente sono

• Epatotossicità

• Scarsa aderenza

Quando è prescritta per l'infezione da tubercolosi latente, l'INH causa epatite clinica in 1/1000 casi; l'epatite di solito regredisce se l'INH viene prontamente sospesa. I pazienti che vengono trattati per infezione da tubercolosi latente devono essere sensibilizzati a sospendere il farmaco se compare qualsiasi nuovo sintomo, in particolare stanchezza non giustificata, perdita di appetito, oppure nausea. L'epatite da rifampicina è meno diffusa di quella da INH, ma le interazioni farmacologiche sono frequenti.

Solo circa il 50% dei pazienti completa il ciclo di terapia raccomandata a 9 mesi di INH. La compliance al trattamento è migliore con 4 mesi di terapia con rifampicina. Visite mensili per monitorare i sintomi e favorire il completamento del trattamento sono standard di buona pratica clinica e di salute pubblica.

Il vaccino BCG, preparato con un ceppo attenuato di M. bovis , viene somministrato a > 80% dei bambini nel mondo, soprattutto nei paesi ad alta incidenza. L'efficacia media complessiva è probabilmente solo del 50%, però il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) riduce la frequenza delle tubercolosi extratoraciche nei bambini, specialmente la tubercolosi meningea, e può prevenire l'infezione tubercolare. Pertanto, si ritiene utile in regioni ad alta incidenza. La vaccinazione con bacillo di Calmette-Guérin (BCG) ha poche indicazioni negli Stati Uniti, eccetto l'esposizione inevitabile di un bambino a un caso di tubercolosi contagiosa che non può essere efficacemente trattata (ossia, pre-XDR o tubercolosi a multi-resistenza estesa) e, eventualmente, operatori sanitari non ancora contaminati con esposizione professionale a tubercolosi multiresistente e tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci.

Sebbene la vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) spesso converta il test cutaneo alla tubercolina, la reazione è di solito più piccola della risposta all'infezione naturale da tubercolosi, e solitamente scompare più rapidamente. La reazione al test cutaneo alla tubercolina dovuta al bacillo di Calmette-Guérin (BCG) raramente è > 15 mm e 15 anni dopo la somministrazione di bacillo di Calmette-Guérin; è raramente > 10 mm. Il CDC raccomanda che tutte le reazioni al test cutaneo alla tubercolina nei bambini che abbiano avuto un bacillo di Calmette-Guérin (BCG) siano attribuite all'infezione da tubercolosi (e conseguentemente trattate) a causa del rischio di complicanze che può avere un'infezione latente non trattata. I test di rilascio dell'interferone-gamma non sono influenzati dalla vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) e devono idealmente essere usati in pazienti che hanno ricevuto bacillo di Calmette-Guérin per essere sicuri che la risposta al test cutaneo alla tubercolina sia dovuta a infezione da M. tuberculosis.

I bambini con tubercolosi hanno un rischio maggiore rispetto agli adulti di sviluppare una malattia attiva, che generalmente si manifesta come malattia extrapolmonare. La linfadenite (scrofola) è la manifestazione extrapolmonare più comune, ma la tubercolosi può colpire anche le vertebre (malattia Pott), le epifisi altamente vascolarizzate delle ossa lunghe, o il sistema nervoso centrale e le meningi.

La manifestazione clinica della tubercolosi attiva nei bambini varia, rendendo la diagnosi difficile. La maggior parte dei bambini ha pochi sintomi potendo presentare unicamente tosse metallica non produttiva.

Ottenere un campione per la coltura richiede spesso uno dei seguenti:

• Aspirazione gastrica

• Induzione dello sputo

• Una procedura più invasiva come il lavaggio broncoalveolare

Il segno più frequente nell'RX torace è la linfoadenopatia ilare, ma è possibile l'atelettasia segmentaria. L'adenopatia può progredire, persino anche dopo l'inizio della chemioterapia, e causare un'atelettasia lobare, che di solito scompare durante il trattamento. La malattia cavitaria è meno comune rispetto alla popolazione adulta, e la maggior parte dei bambini possiede una carica di micobatteri ridotta con conseguente minor contagiosità.

Le strategie terapeutiche sono simili a quelle per gli adulti, tranne che per i dosaggi dei farmaci che vengono rigorosamente calcolati in base al peso del bambino (vedi tabella Dosaggio dei farmaci orali anti-tubercolosi di prima scelta).

La riattivazione di malattia può interessare qualsiasi organo, ma soprattutto polmoni, cervello, reni, ossa lunghe, vertebre, o linfonodi. La riattivazione può causare pochi sintomi e può essere trascurata per settimane o mesi, ritardando una valutazione idonea. La frequente presenza di altri disturbi negli anziani complica ulteriormente la diagnosi.

Indipendentemente dalla loro età, i residenti in casa di cura, precedentemente negativi al test cutaneo alla tubercolina, sono a rischio di infezione tubercolare acuta, che può causare un interessamento polmonare apicale, al lobo medio, o ai lobi inferiori così come versamento pleurico. La polmonite può non essere riconosciuta come causata da tubercolosi e può persistere e diffondersi ad altri soggetti mentre è stata erroneamente trattata con antibiotico a largo spettro inefficace.

Negli Stati Uniti, la tubercolosi miliare e la meningite da tubercolosi, che di solito si pensava interessassero principalmente i bambini piccoli, sono tra le forme più diffuse negli anziani.

Rischi e benefici del trattamento preventivo devono essere attentamente valutati negli anziani. L'INH causa epatotossicità in una proporzione di pazienti che va fino al 4 al 5% dei pazienti > 65 anni (a fronte di < 1% dei pazienti di < 65 anni). Di conseguenza, la profilassi antibiotica è di solito somministrata agli anziani solo se l'indurimento dopo test cutaneo alla tubercolina è ≥ 15 mm in un soggetto con reazione precedentemente negativa. I contatti stretti di un caso attivo e altri ad alto rischio con test cutaneo alla tubercolina o il test di rilascio dell'interferone-gamma negativo devono anche essere considerati per una terapia preventiva a meno che non sia controindicato.

La sensibilità del test cutaneo alla tubercolina è generalmente scarsa nei pazienti immunocompromessi, che potrebbero essere anergici. In alcuni studi, il test di rilascio dell'interferone-gamma sembra più efficace del test cutaneo alla tubercolina in pazienti immunocompromessi, sebbene questo vantaggio non sia ancora stato stabilito.

In pazienti con infezione da HIV non trattata e con infezione da tubercolosi latente, una tubercolosi attiva si sviluppa dal 10%/anno, mentre in persone che non sono immunocompromesse, si sviluppa in circa la stessa percentuale però nel corso della vita. Nei primi anni '90, la metà dei pazienti coinfettati con tubercolosi e HIV che non erano stati trattati o infettati da un ceppo multiresistente è deceduta, con una sopravvivenza mediana di soli 60 giorni. Attualmente, i risultati sono in qualche modo migliori nei Paesi in cui vi sono test e trattamenti migliori grazie alla diagnosi più precoce di tubercolosi e alla terapia antiretrovirale, ma la tubercolosi nei pazienti con HIV rimane una grave preoccupazione. Nei Paesi con accesso limitato ai farmaci e ai test per la tubercolosi e per l'infezione da HIV, la mortalità continua ad essere elevata tra i pazienti co-infetti con HIV e tubercolosi multiresistente o tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci.

La disseminazione dei bacilli durante l'infezione primaria è solitamente molto più vasta nei pazienti HIV-positivi. Conseguentemente, una proporzione maggiore di tubercolosi è extrapolmonare. I tubercolomi (lesioni con effetto massa cerebrali o polmonari dovute alla tubercolosi) sono molto più frequenti e più invasivi. L'infezione da HIV riduce sia la reazione infiammatoria che la formazione di cavità delle lesioni polmonari. Come risultato, una RX torace può mostrare una polmonite non specifica, o può persino risultare normale.

La tubercolosi con esame batterioscopico negativo è più frequente in caso di coinfezione da HIV. Poiché l'esame dello striscio-negativo per tubercolosi è frequente, la coinfezione HIV-tubercolosi è spesso considerata uno stato di malattia paucibacillare.

La tubercolosi può svilupparsi precocemente in caso di AIDS e può essere il suo sintomo d'esordio. La disseminazione ematogena della tubercolosi in pazienti con infezione da HIV causa una malattia grave, spesso variabile con i sintomi di entrambe le infezioni. Nei pazienti con AIDS, una malattia micobatterica che si sviluppa mentre la conta dei CD4 è ≥ 200/mcL (0,2 × 10⁹/L) è quasi sempre la tubercolosi. Per contro, a seconda della probabilità di esposizione alla tubercolosi, un'infezione da micobatteri che si sviluppa mentre la conta dei CD4 è < 50/mcL (0,05 × 10⁹/L) è solitamente dovuta a Mycobacterium avium complex (MAC). L'infezione da mycobacterium avium complex (MAC) non è contagiosa e, nei pazienti con infezione da HIV, colpisce principalmente il sangue e il midollo osseo, non i polmoni.

I pazienti con infezione da HIV che non sono stati diagnosticati prima di presentarsi con tubercolosi devono ricevere 2 settimane di trattamento antitubercolare prima di iniziare la terapia antiretrovirale per ridurre il rischio di sviluppare la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione. La tubercolosi nei pazienti con infezione da HIV generalmente risponde bene ai regimi usuali quando i test in vitro mostrano suscettibilità al farmaco. Tuttavia, per i ceppi di tubercolosi multiresistente, la prognosi non è così favorevole perché i farmaci sono più tossici e meno efficaci. La terapia per la tubercolosi sensibile deve essere continuata per 6-9 mesi dopo che le colture dell'espettorato si negativizzano, ma può essere accorciata a 6 mesi se 3 differenti strisci dell'escreato sono negativi pretrattamento, suggerendo che vi sia una bassa carica batterica. Le attuali raccomandazioni suggeriscono che se la coltura dell'espettorato è positiva dopo 2 mesi di terapia, il trattamento va prolungato per 9 mesi.

Pazienti con infezione da HIV le cui reazioni alla tubercolina sono ≥ 5 mm (o con un risultato positivo di IGRA) devono essere sottoposti a chemioprofilassi.

Devono essere consultate le linee guida attuali del CDC sul trattamento della tubercolosi [CDC TB treatment guidelines].