Molti farmaci (p. es., le statine), causano frequentemente un aumento asintomatico degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina). Tuttavia, il danno epatico clinicamente significativo (p. es., con ittero, dolore addominale o prurito) o la compromessa funzionalità epatica, con conseguente deficit di sintesi proteica (ossia con tempo di protrombina prolungato o con ipoalbuminemia), sono rari.
Sospendere la terapia con statine nei pazienti con malattia epatica cronica non è raccomandato. L'uso di statine in pazienti con malattia epatica cronica non è diverso dal loro uso in pazienti senza malattia epatica di base. Al contrario, le statine possono avere proprietà antifibrotiche e possono essere di beneficio ai pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) e steatosi epatica non alcolica (NAFLD), (1, 2). Le linee guida (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) dichiarano che i pazienti con steatosi epatica non alcolica sono ad alto rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare e che i pazienti con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) o steatoepatite non alcolica (NASH) non sono ad alto rischio di gravi danni epatici da statine. Queste linee guida confermano che le statine possono essere utilizzate per trattare la dislipidemia nei pazienti con steatosi epatica non alcolica (NAFLD), steatoepatite non alcolica (NASH) e cirrosi da steatoepatite non alcolica (NASH). Le statine possono essere usate con cautela a basse dosi nei pazienti con cirrosi scompensata dopo un'analisi del rapporto rischio:beneficio globale (3).
Il termine danno epatico indotto da farmaci può essere usato per indicare il danno epatico clinicamente significativo o tutti i danni epatici (compresi quelli asintomatici). Il danno epatico indotto da farmaci comprende danni causati da erbe medicinali, piante, e integratori alimentari, nonché da farmaci (3, 4, 5).
Riferimenti generali
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet 376(9756):1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol 168(4):3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al: AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
4. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
5. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Fisiopatologia del danno epatico da farmaci
La fisiopatologia del danno epatico indotto da farmaci varia a seconda del farmaco (o di un'altra epatotossina) e, in molti casi, non è del tutto nota. I meccanismi del danno indotto da farmaci comprendono il legame covalente del farmaco alle proteine cellulari con conseguenti alterazioni immunitarie, l'inibizione delle vie metaboliche cellulari, il blocco delle pompe di trasporto cellulare, l'induzione di apoptosi e l'interferenza con la funzione mitocondriale.
In generale, il rischio di danno epatico da farmaci può aumentare nei seguenti casi:
Età ≥ 18 anni
Obesità
Gravidanza
Concomitante consumo di alcol
Polimorfismi genetici (sempre più riconosciuti)
Modelli di danno epatico
Il danno epatico da farmaci può essere prevedibile (quando solitamente il danno si verifica poco dopo l'esposizione ed è dose-dipendente) o imprevedibile (quando il danno si sviluppa dopo un periodo di latenza e non ha alcuna relazione con la dose). Il danno epatico da farmaci prevedibile (in genere, avvelenamento da acetaminofene [paracetamolo]), rappresenta una frequente causa di ittero acuto e insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti. Il danno epatico da farmaci imprevedibile è una causa rara di grave malattia epatica. Il danno epatico da farmaci subclinico può essere sottovalutato.
Farmaci potenzialmente epatotossici
Reperto | Farmaco |
|---|---|
Epatocellulare: alanina aminotransferasi (ALT) elevata | Acarbosio Paracetamolo Allopurinolo Amiodarone Farmaci antiretrovirali Bupropione Fluoxetina Germander Estratto di tè verde Baclofene Isoniazide Kava Chetoconazolo Lisinopril Losartan Metotrexato FANS Omeprazolo Inibitori PD-1/PD-L1 Paroxetina Pirazinamide Rifampicina Risperidone Sertralina Statine Tetracicline Trazodone Trovafloxacina Valproato |
Colestatico: elevata fosfatasi alcalina e bilirubina totale | Amoxicillina/clavulanato Steroidi anabolizzanti Clorpromazina Clopidogrel Contraccettivi orali Eritromicina Estrogeni Irbesartan Mirtazapina Fenotiazine Terbinafina Antidepressivi triciclici |
Misto: fosfatasi alcalina e alanina aminotransferasi (ALT) elevate | Amitriptilina Azatioprina Captopril Carbamazepina Clindamicina Ciproeptadina Enalapril Nitrofurantoina Fenobarbitale Fenitoina Sulfamidici Trazodone Trimetoprim/sulfametossazolo Verapamil |
ALT = alanina aminotransferasi; TAR = terapia antiretrovirale; AST = aspartato aminotransferasi; FANS = farmaco antinfiammatorio non steroideo. | |
Dal punto di vista biochimico, sono 3 i tipi di danno epatico generalmente noti (vedi tabella Farmaci potenzialmente epatotossici):
Epatocellulare: nel danno di tipo epatocellulare la tossicità epatica generalmente si manifesta con malessere e dolore al quadrante superiore destro dell'addome, associati a marcato aumento dei livelli di aminotransferasi (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], o entrambi), che può essere seguito da iperbilirubinemia nei casi più gravi. L'iperbilirubinemia in questo caso è nota come ittero epatocellulare e, secondo la legge di Hy, è associata a tassi di mortalità fino al 50%. Se il danno epatico di tipo epatocellulare è accompagnato da ittero, sintesi epatica insufficiente, ed encefalopatia, la probabilità di guarigione spontanea è bassa, e deve essere preso in considerazione il trapianto di fegato. Questo tipo di danno può derivare da farmaci come acetaminofene (paracetamolo), e isoniazide.
Colestatico: l'epatotossicità di tipo colestatico è caratterizzata da prurito e ittero accompagnati da un aumento marcato dei livelli sierici di fosfatasi alcalina. Generalmente, questo tipo di danno è meno grave delle sindromi gravi di tipo epatocellulare, ma i tempi di recupero potrebbero essere prolungati. Le sostanze note che provocano questo tipo di danno sono amoxicillina/clavulanato e clorpromazina. Raramente, l'epatotossicità di tipo colestatico può evolvere in epatopatia cronica e sindrome da scomparsa dei dotti biliari (distruzione progressiva dei dotti biliari intraepatici).
Misto: in queste sindromi cliniche, non si verificano significativi aumenti della fosfatasi alcalina, né delle aminotransferasi. I sintomi possono anche essere misti. I farmaci come la fenitoina possono causare questo tipo di danno.
Diagnosi del danno epatico da farmaci
Identificazione di modelli specifici di anomalie di laboratorio
Esclusione di altre cause
La presentazione è molto variabile, va dall'assenza di sintomi o dalla presenza di sintomi non specifici (p. es., malessere, nausea, anoressia) a ittero, insufficiente sintesi epatica ed encefalopatia. Il riconoscimento precoce di un danno epatico indotto da farmaci migliora la prognosi.
La chiave per la diagnosi di un danno epatico indotto da farmaci è l'identificazione di una potenziale epatotossina, un modello di anomalie dei test epatici caratteristici della sostanza (la sua firma), e l'esordio della lesione temporalmente coerente con il profilo tipico dell'epatotossina offensiva. I possibili agenti causali possono essere valutati utilizzando il database LiverTox. Questo database Internet facilmente accessibile è finanziato dal National Institutes of Health. Esso comprende informazioni sulla probabilità che una sostanza causi danno epatico indotto da farmaci, il tipo di lesione, il decorso della lesione e il sospetto periodo di recupero. Esso comprende anche collegamenti a case report su potenziali agenti causali. (È possibile accedere al database con il seguente link: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury.)
Poiché non vi è alcuna conferma di test diagnostici, altre cause di malattia epatica, in particolare virali, biliari, alcoliche, autoimmuni, e cause metaboliche, devono essere escluse (1). Il riutilizzo del farmaco deve essere evitato. I casi sospetti di danno epatico da farmaci devono essere segnalati al programma di monitoraggio delle reazioni avverse ai farmaci della Food and Drug Administration (MedWatch), così come al DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network), un ente di ricerca sponsorizzato dal National Institutes of Health (NIH) per migliorare la comprensione delle cause e degli esiti del danno epatico da farmaci negli Stati Uniti. Informazioni sull'ammissibilità allo studio sono disponibili sul sito web del DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network), (https://dilin.org/for-practitioners/).
Consigli ed errori da evitare
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Riferimento relativo alla diagnosi
1. European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
Trattamento del danno epatico da farmaci
Sospensione precoce del farmaco
Il management evidenzia che la sospensione del farmaco, se effettuata precocemente, generalmente si traduce in recupero. Nei casi più gravi, è indicata la consultazione con uno specialista, soprattutto se il paziente presenta ittero epatocellulare e compromissione della funzionalità epatica, perché può essere necessario un trapianto di fegato. Gli antidoti per danno epatico indotto da farmaci sono disponibili solo per alcune epatotossine; tali antidoti comprendono N-acetilcisteina per la tossicità da acetaminofene (paracetamolo), e silimarina o penicillina per l'intossicazione da Amanita phalloides. Occasionalmente, i corticosteroidi possono aiutare nel danno epatico indotto da farmaci con sindrome da reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) o in lesioni autoimmuni, come con la tossicità da minociclina o inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1.
Prevenzione del danno epatico da farmaci
La strategia per evitare il danno epatico indotto da farmaci inizia durante il processo di sviluppo del farmaco, nonostante la sicurezza evidente di piccoli studi preclinici non garantisca la sicurezza finale del farmaco dopo che questo è in uso. La sorveglianza postmarketing, ora sempre più imposta dalla Food and Drug Administration (FDA), può richiamare l'attenzione sui farmaci potenzialmente epatotossici. Il LiverTox database può essere molto utile.
Non vi è alcuna dimostrazione che il monitoraggio di routine della funzionalità epatica riduca l'incidenza di epatotossicità. L'uso della farmacogenomica può consentire l'adattamento del consumo di farmaci ed evitare potenziali tossicità in pazienti sensibili.
Punti chiave
I farmaci causano molto più probabilmente un'anomalia asintomatica della funzionalità epatica che danno o disfunzione al fegato clinicamente evidenti.
I fattori di rischio per danno epatico indotto da farmaci comprendono l'età ≥ 18 anni, l'obesità, la gravidanza, il consumo di alcol concomitante, e alcuni polimorfismi genetici.
Il danno epatico indotto da farmaci può essere prevedibile e dose-correlato o imprevedibile e non correlato alla dose.
Il danno epatico indotto da farmaci può essere epatocellulare, colestatico (di solito meno grave di quello epatocellulare), o misto.
Per confermare la diagnosi, escludere altre cause di malattia epatica, in particolare disturbi su base virale, biliare, alcolica, autoimmune, e metabolica.
Non riprendere il trattamento in pazienti con farmaci sospettati di causare danno epatico indotto da farmaci.
