L'ipersensibilità ai farmaci è una reazione immuno-mediata verso un farmaco. I sintomi possono essere di grado lieve o grave e comprendono irritazioni, anafilassi e malattia da siero. La diagnosi è clinica; il test cutaneo è occasionalmente utile. La terapia consiste nella sospensione del farmaco, terapia di supporto (p. es., antistaminici), e, talvolta, nella desensibilizzazione.
(Vedi anche Panoramica sulle malattie allergiche e atopiche.)
L'ipersensibilità ai farmaci differisce dagli effetti tossici e avversi che possono derivare da un farmaco e dai problemi dovuti alle interazioni farmacologiche.
Fisiopatologia dell'ipersensibilità ai farmaci
Alcuni farmaci costituiti da proteine e da grandi polipeptidi (p. es., insulina, anticorpi terapeutici) possono stimolare direttamente la produzione di anticorpi. Tuttavia, la maggior parte dei farmaci agisce da aptene, legandosi in modo covalente a proteine sieriche o cellulari, compresi i peptidi legati alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Il legame rende la proteina immunogena, stimolando la produzione di anticorpi antifarmaco, la risposta delle cellule T contro il farmaco o contro entrambi. Gli apteni possono anche legarsi direttamente alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II, attivando direttamente le cellule T. Alcuni farmaci agiscono come proapteni. Quando metabolizzati, i proapteni diventano apteni; p. es., la penicillina non è di per sé antigenica, ma il suo principale prodotto di degradazione, l'acido benzilpenicilloico, si può combinare con le proteine tissutali per formare benzilpenicilloile, che è un importante determinante antigenico. Alcuni farmaci si legano e stimolano direttamente i recettori delle cellule T; la rilevanza clinica del legame non aptenico al TCR è in corso di determinazione (1).
Non è chiara la modalità di sensibilizzazione primaria e l'interessamento iniziale del sistema immunitario, ma una volta che un farmaco stimola una risposta immunitaria, si possono avere reazioni incrociate con altri farmaci all'interno e tra classi di farmaci. Per esempio, è altamente probabile che i pazienti sensibili alla penicillina reagiscano con le penicilline semisintetiche (p. es., amoxicillina, carbenicillina, ticarcillina). Nei primi studi, mal progettati, circa il 10% dei pazienti con una vaga anamnesi positiva per sensibilità alla penicillina reagiva alle cefalosporine, che hanno una simile struttura beta-lattamica; questo risultato è stato citato come prova della reattività crociata tra queste classi di farmaci. Tuttavia, in studi meglio progettati (2), solo il 2% dei pazienti con un'allergia alla penicillina rilevata mediante test cutaneo ha reagito alle cefalosporine; circa la stessa percentuale di pazienti reagisce ad antibiotici strutturalmente non affini (p. es., sulfamidici). Talvolta questa e altre reazioni crociate apparenti (p. es., tra sulfamidici antibiotici e non antibiotici) sono dovute alla predisposizione alle reazioni allergiche piuttosto che a una specifica reattività crociata immunitaria.
Consigli ed errori da evitare
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Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Pichler WJ, Watkins S, Yerly D. Risk Assessment in Drug Hypersensitivity: Detecting Small Molecules Which Outsmart the Immune System. Front Allergy 3:827893, 2022. doi:10.3389/falgy.2022.827893
2. Caruso C, Valluzzi RL, Colantuono S, Gaeta F, Romano A. β-Lactam Allergy and Cross-Reactivity: A Clinician's Guide to Selecting an Alternative Antibiotic. J Asthma Allergy 14:31-46, 2021. doi:10.2147/JAA.S242061
Sintomatologia dell'ipersensibilità ai farmaci
I sintomi e i segni delle allergie ai farmaci variano in base al paziente e al tipo di farmaco e un singolo farmaco può causare reazioni diverse in differenti pazienti. La più seria è l'anafilassi (reazione di ipersensibilità di tipo I); esantema (p. es., eruzione morbilliforme), orticaria e febbre sono frequenti. Le reazioni fisse ai farmaci, reazioni che ricorrono nello stesso sito del corpo ogni volta che un paziente è esposto allo stesso farmaco, sono infrequenti.
Alcune sindromi cliniche specifiche possono coinvolgere altri tipi di reazioni di ipersensibilità:
Malattia da siero
Anemia emolitica indotta da farmaci
reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)
Effetti polmonari
Effetti renali
Altri fenomeni autoimmuni
La malattia da siero, di solito, compare da 7 a 10 giorni dopo l'esposizione e causa febbre, artralgie ed eritema. Il meccanismo è una reazione di ipersensibilità di tipo III dovuta alla formazione di complessi farmaco-anticorpi e all'attivazione del complemento. Alcuni pazienti hanno artrite franca, edema o sintomi gastrointestinali. I sintomi sono autolimitanti e durano da 1 a 2 settimane. Sono in genere coinvolti gli antibiotici beta-lattamici e i sulfamidici, il ferrodestrano e la carbamazepina.
L'anemia emolitica immune indotta da farmaci può svilupparsi quando avviene l'interazione anticorpo-farmaco-globulo rosso (p. es., con cefalosporine e con cefotetano) o quando un farmaco (p. es., fludarabina, metildopa) altera la membrana dei globuli rossi in un modo che stimola la produzione di autoanticorpi. Queste sono reazioni di ipersensibilità di tipo II.
La reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), detta anche sindrome da ipersensibilità indotta da farmaci, è una reazione di ipersensibilità di tipo IV che può iniziare fino a 12 settimane dopo l'inizio del trattamento farmacologico e può verificarsi dopo un aumento della dose. I sintomi possono persistere o ripresentarsi per diverse settimane dopo l'interruzione del trattamento farmacologico. I pazienti hanno eosinofilia prominente e spesso sviluppano epatite, esantema, gonfiore del viso, edema generalizzato, e linfoadenopatia. Ne sono spesso responsabili la carbamazepina, la fenitoina, l'allopurinolo, e la lamotrigina.
Gli effetti polmonari possono essere causati da alcuni farmaci (p. es., bleomicina, amiodarone, nitrofurantoina, amfotericina B, sulfamidici, sulfasalazina). Questi farmaci possono indurre sintomi respiratori (distinti dai rantoli che possono verificarsi con l'ipersensibilità di tipo I), il deterioramento della funzionalità polmonare, e altre alterazioni polmonari (chiamate malattia polmonare indotta da farmaci, in genere malattia polmonare interstiziale). Si ritiene che questi effetti siano principalmente le reazioni di ipersensibilità di tipo III e IV.
L'effetto renale allergico più frequente è la nefrite tubulo-interstiziale; FANS (compresi gli inibitori della cicloossigenasi-2 [COX-2]), meticillina, antimicrobici e cimetidina sono comunemente implicati. Possono essere coinvolte le reazioni di ipersensibilità di tipo I, III e/o IV.
Altri fenomeni autoimmuni possono verificarsi. L'idralazina, il propiltiouracile e la procainamide possono causare una sindrome sistemica simile al lupus eritematoso sistemico, che è una reazione di ipersensibilità di tipo III. La sindrome può essere lieve (con artralgie, febbre, ed eritema) o abbastanza grave (con sierosite, febbre alta e malessere), ma tende a risparmiare i reni e il sistema nervoso centrale. La ricerca degli anticorpi antinucleo è positiva. La penicillamina può provocare il lupus eritematoso sistemico e altre patologie autoimmuni (p. es., la miastenia grave, che è una reazione di ipersensibilità di tipo II). Alcuni farmaci, compresi i farmaci antitiroidei, i farmaci antitubercolari, alcuni antibiotici, allopurinolo, idralazina e atorvastatina, possono causare vasculite associate a autoanticorpi p-ANCA (perinuclear antineutrophil cytoplasmic autoantibodies). Gli autoanticorpi p-ANCA sono diretti contro la mieloperossidasi, causando reazioni di ipersensibilità di tipo II. Gli inibitori dei checkpoint immunitari, una classe comunemente usata di immunoterapia per il cancro, possono avere effetti avversi immuno-correlati. Questi effetti derivano da un'attivazione immunitaria aspecifica e possono colpire quasi ogni sistema di organo; tuttavia, essi colpiscono in genere la cute, il fegato, il tratto gastrointestinale, il cuore e il sistema endocrino.
Diagnosi dell'ipersensibilità ai farmaci
Segnalazione da parte del paziente di una reazione dopo aver assunto un farmaco
Test cutaneo
A volte test di provocazione con il farmaco
A volte test di Coombs diretto e indiretto
Le seguenti condizioni possono aiutare a distinguere l'ipersensibilità al farmaco dagli effetti tossici e nocivi del farmaco e da problemi dovuti a interazioni farmacologiche.
Tempo di insorgenza
Effetti noti di un farmaco
Risultati di una serie di test con farmaco
Per esempio, una reazione correlata alla dose è dovuta spesso a tossicità del farmaco, e non a ipersensibilità.
Un'ipersensibilità al farmaco è suggerita da una reazione che compare da alcuni minuti a poche ore dalla somministrazione del farmaco. Tuttavia, molti soggetti riferiscono una precedente reazione di origine dubbia. In tali casi, se non c'è un farmaco equivalente (p. es., quando necessita della penicillina per trattare la sifilide), deve essere considerata l'esecuzione dei test diagnostici.
Test cutaneo
I test per l'ipersensibilità di tipo I (IgE-mediata) concorrono a identificare le reazioni contro gli antibiotici beta-lattamici, contro il siero estraneo (eterologo) e verso alcuni vaccini e ormoni polipeptidici. Tuttavia, in genere, solo una minoranza dei pazienti che riferiscono un'allergia alla penicillina manifesta una positività ai test cutanei (1). Inoltre, per la maggior parte dei farmaci (comprese le cefalosporine), i test cutanei sono inaffidabili e, poiché rilevano solo le reazioni IgE-mediate, non predicono l'insorgenza di eruzioni morbilliformi, anemia emolitica o nefrite.
Il test cutaneo per le penicilline può essere effettuato se i pazienti con un'anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità immediata che devono assumere una penicillina. Si utilizzano il coniugato benzilpenicilloile-polilisina e la penicillina G con l'istamina e la soluzione fisiologica come controlli. Il prick test viene impiegato per primo. Se il paziente ha un'anamnesi positiva per una reazione anafilattica grave, i reagenti per il test iniziale devono essere diluiti 100 volte. Se il prick test è negativo, si deve eseguire il test intradermico. Se i test cutanei sono positivi, ai pazienti deve essere somministrata penicillina solo come parte di un protocollo di desensibilizzazione ai farmaci. Se i test sono negativi, una reazione grave è estremamente improbabile ma non esclusa. Pertanto, una prova orale con l'amoxicillina viene spesso eseguita dopo un risultato negativo del test cutaneo per eliminare completamente la possibilità di un'allergia IgE-mediata.
Per quanto riguarda i test cutanei per il siero eterologo, i pazienti non atopici e senza precedenti somministrazioni di siero eterologo (p. es., di cavallo) devono essere sottoposti prima a un prick test con una diluizione 1:10; se questo test è negativo, si inietta intradermicamente 0,02 mL di una diluizione 1:1000. Nei soggetti sensibili entro 15 minuti compare un pomfo > 0,5 cm di diametro. Inizialmente, per tutti i pazienti che possono avere precedentemente ricevuto siero, anche se non hanno reagito, e per quelli con una sospetta anamnesi di allergia, il prick test deve essere fatto utilizzando una diluizione 1:1000; se i risultati sono negativi, si utilizza una diluizione 1:100, e se i risultati sono nuovamente negativi, si utilizza una diluizione 1:10 come sopra. Un risultato negativo esclude la possibilità dell'anafilassi, ma non è in grado di prevedere l'incidenza di una successiva malattia da siero.
Altri esami
Nel test di provocazione, si somministrano dosi progressive di un farmaco ritenuto responsabile di una reazione d'ipersensibilità per indurre la reazione. Questo test è solitamente sicuro ed efficace se effettuato in ambiente controllato.
Poiché l'ipersensibilità ai farmaci è associata ad alcuni aplotipi HLA (human leukocyte antigen) di classe I, la genotipizzazione dei pazienti provenienti da particolari gruppi etnici può identificare quelli a maggior rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità (2).
Alcuni fattori di rischio associati agli HLA per l'ipersensibilità ai farmaci
Farmaci | Etnicità | Aplotipo HLA | Reazione di ipersensibilità |
|---|---|---|---|
Abacavir | Di origine europea | HLA-B*5701 | Ipersensibilità all'abacavir (solitamente febbre, rash e sintomi gastrointestinali e respiratori) |
Allopurinolo | Di origine asiatica, di origine africana Meno spesso, origine europea | HLA-B*5801 | Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica; reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) |
Carbamazepina | Di origine europea, di origine giapponese | HLA-A*3101 | Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica; |
Carbamazepina | Di origine asiatica | HLA-B*1502 | Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica; reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) |
Dapsone | Ascendenza cinese continentale | HLA-B*1301 | Reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) |
Fosfenitoina Fenitoina | Di origine asiatica | HLA-B*1502 | Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica |
Lamotrigina | Di origine asiatica | HLA-B*1502 | Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica |
DRESS = drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (eruzione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici); HLA = antigene leucocitario umano; SJS/TEN = sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. | |||
I test per le reazioni ematologiche ai farmaci comprendono i test dell'antiglobulina diretti e indiretti. I test per altre specifiche ipersensibilità ai farmaci (p. es., test per le IgE sieriche allergene-specifiche, rilascio di istamina, degranulazione di basofili e mastociti, trasformazione dei linfociti) sono inaffidabili o sperimentali.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Providencia R, Aali G, Zhu F, et al. Penicillin Allergy Testing and Delabeling for Patients Who Are Prescribed Penicillin: A Systematic Review for a World Health Organization Guideline. Clin Rev Allergy Immunol 66(2):223-240, 2024. doi:10.1007/s12016-024-08988-2
2. Deshpande P, Hertzman RJ, Palubinsky AM, et al. Immunopharmacogenomics: Mechanisms of HLA-Associated Drug Reactions. Clin Pharmacol Ther 110(3):607-615, 2021. doi:10.1002/cpt.2343
Trattamento dell'ipersensibilità ai farmaci
Interruzione del farmaco
Trattamento di supporto (p. es., antistaminici, corticosteroidi, adrenalina)
A volte desensibilizzazione
Il trattamento delle allergie ai farmaci si basa sulla sospensione del farmaco interessato; la maggior parte dei sintomi e dei segni scompare entro alcuni giorni dalla sospensione del farmaco.
Il trattamento sintomatico e di supporto per le reazioni acute può comprendere
Antistaminici per il prurito
FANS per le artralgie
Corticosteroidi per le reazioni gravi (p. es., dermatite esfoliativa, broncospasmo)
Condizioni come febbre da farmaco, un rash non pruriginoso, o lievi reazioni di organi o sistemi non richiedono alcun trattamento se non l'interruzione del farmaco (per il trattamento di specifiche reazioni cliniche, vedi altrove nel Manuale).
Desensibilizzazione
Può essere necessario ricorrere alla desensibilizzazione rapida dopo identificazione dell'ipersensibilità IgE-mediata, se il trattamento è indispensabile e non esiste una terapia alternativa. La desensibilizzazione rapida crea una tolleranza temporanea, ossia, per il tempo durante il quale il paziente è esposto all'antigene (farmaco). Se il paziente passa 24-48 h senza esposizione, si verificherà una sensibilizzazione, e il paziente sarà di nuovo vulnerabile se esposto. Quando possibile, la desensibilizzazione deve essere eseguita in collaborazione con un allergologo. La procedura non deve essere tentata nei pazienti che hanno avuto la sindrome di Stevens-Johnson, malattia da siero, reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), o altre gravi reazioni di ipersensibilità ritardata o cutanea. La desensibilizzazione di solito non è efficace per le reazioni mediate dalle cellule T, e in questi casi non si deve eseguire. Ogni volta che si esegue una desensibilizzazione, devono essere disponibili ossigeno, adrenalina e set per la rianimazione, in modo da poter fronteggiare prontamente una reazione anafilattica.
La desensibilizzazione è basata sulla somministrazione di dosi crescenti dell'antigene ogni 15-20 min, iniziando con una dose minima per indurre un'anafilassi subclinica prima dell'esposizione a dosaggi terapeutici. Questa procedura dipende dalla presenza costante del farmaco nel siero e quindi non deve essere interrotta; la desensibilizzazione è immediatamente seguita da dosi terapeutiche piene. L'ipersensibilità ricompare solitamente entro 24-48 h dopo l'interruzione del trattamento. Reazioni minori (p. es., prurito, rash) sono frequenti durante la desensibilizzazione.
I protocolli di desensibilizzazione possono essere progettati per una reazione farmaco-mediata da IgE e sono efficaci per i farmaci che si ritiene siano responsabili di queste reazioni (1, 2). I protocolli tipici sono orali o EV e comportano in genere da 8 a 16 step con dosi crescenti ad ogni step fino al raggiungimento della dose target. La dose target viene continuata per la durata standard; una pausa nella somministrazione del farmaco permette alla sensibilizzazione di tornare. Quando viene utilizzata una via EV, vengono preparate più soluzioni a concentrazioni maggiori, e i tassi di infusione vengono regolati per aumentare la dose ad ogni passo.
La desensibilizzazione rapida dei farmaci ha avuto successo per molti antibiotici, farmaci biologici, farmaci per il diabete, l'aspirina e altri farmaci.
In caso di positività del test cutaneo per il siero eterologo, il rischio di anafilassi è elevato. Se la terapia con siero è indispensabile, deve precederla una desensibilizzazione.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Castells M: Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 6 (6):476–481, 2006.
2. Chastain DB, Hutzley VJ, Parekh J, et al: Antimicrobial desensitization: A review of published protocols. Pharmacy (Basel) 7 (3):112, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030112
Prognosi dell'ipersensibilità ai farmaci
L'ipersensibilità si riduce con il tempo. Gli anticorpi IgE sono presenti nel 90% dei pazienti 1 anno dopo una reazione allergica di tipo I ma soltanto in circa il 20-30% dei pazienti dopo 10 anni (1). I pazienti che hanno una reazione anafilattica hanno maggiore probabilità di conservare più a lungo gli anticorpi contro il farmaco scatenante.
I soggetti con allergie a farmaci devono essere educati a evitare il farmaco e a indossare un braccialetto identificativo o di allerta. L'allergia deve essere sempre segnalata adeguatamente nelle cartelle cliniche.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG. Evaluation and Management of Penicillin Allergy: A Review. JAMA 321(2):188-199, 2019. doi:10.1001/jama.2018.19283
Punti chiave
Le reazioni di ipersensibilità ai farmaci sono spesso di tipo I (immediate, IgE-mediate), ma possono anche essere di tipo II, III o IV.
L'ipersensibilità ai farmaci spesso può essere diagnosticata sull'anamnesi (soprattutto se il paziente riporta di aver avuto una reazione dopo aver iniziato a prendere il farmaco), ma bisogna escludere effetti avversi e tossici noti del farmaco ed eventuali interazioni tra farmaci.
Se la diagnosi è incerta, di solito i test cutanei, ma occasionalmente anche i test di provocazione con il farmaco o altri test specifici possono identificare determinati farmaci come causa scatenante, in particolare se sono principalmente coinvolte le reazioni di ipersensibilità di tipo I.
Un risultato negativo del test cutaneo esclude la possibilità dell'anafilassi, ma non è in grado di prevedere l'incidenza di una successiva malattia da siero o altre reazioni non IgE-mediate.
Trattare le reazioni di ipersensibilità acuta di tipo I con una terapia di supporto con antistaminici per il prurito, FANS per le artralgie, corticosteroidi per le reazioni gravi (p. es., dermatite esfoliativa, broncospasmo) e adrenalina in caso di anafilassi.
Se è necessario utilizzare il farmaco che induce la reazione, provare la desensibilizzazione rapida, se possibile in collaborazione con un allergologo, per ridurre temporaneamente il rischio di reazioni di ipersensibilità di tipo I al farmaco.
L'ipersensibilità tende a diminuire nel tempo.
