L'angioedema ereditario e l'angioedema acquisito dovuto a deficit acquisito di inibitore di C1 sono causati da carenza o disfunzione dell'inibitore di C1, una proteina coinvolta nella regolazione delle vie classica e lectinica di attivazione del complemento e della chinina, della coagulazione, e delle vie fibrinolitiche. Il sintomo principale è il gonfiore, spesso del viso, della bocca e delle vie aeree superiori, che può essere grave; non si verificano prurito e orticaria. La diagnosi è basata sul dosaggio dei livelli del complemento. Per il trattamento degli attacchi acuti viene somministrato un inibitore di C1. La profilassi è con androgeni attenuati, che aumentano i livelli dell'inibitore di C1.
(Vedi anche Panoramica sulle malattie allergiche e atopiche, Angioedema, e US HAEA [Hereditary Angioedema Association] Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema [2020].)
La carenza o la disfunzione dell'inibitore di C1 non solo colpisce l'attivazione del complemento ma determina anche un aumento dei livelli di bradichinina perché l'inibitore di C1 inibisce la callicreina attivata (necessaria per la generazione della bradichinina) nella via delle chinine (1).
Vie di attivazione del complemento
La via classica, quella della lectina e quella alternativa convergono in una via finale che è comune a tutte e tre le vie, quando la C3 convertasi (C3 con) divide il C3 in C3a e C3b. Ab (anticorpi) = antibody/anticorpo; Ag = antigene; C1-INH =C1 inhibitor; MAC = membrane attack complex; MASP = MBL-associated serine protease; MBL = mannose-binding lectin. La barra superiora indica l'attivazione. |
Angioedema ereditario
Si distinguono 3 tipi principali di angioedema ereditario:
Tipo 1 (80-85%): caratterizzato da carenza dell'inibitore di C1
Tipo 2 (15-20%): caratterizzato da disfunzione dell'inibitore di C1
Tipo 3 (raro): caratterizzato da una normale funzione e livelli dell'inibitore di C1
Il tipo 1 e il tipo 2 coinvolgono mutazioni del gene che codifica per l'inibitore di C1. L'ereditarietà nel tipo 1 è autosomica dominante. La manifestazione clinica sopraggiunge solitamente durante l'infanzia o l'adolescenza; il 75% dei pazienti con il tipo 1 ha un episodio entro l'età di 15 anni (1).
Il tipo 2 deriva da un inibitore disfunzionale di C1. L'ereditarietà è autosomica dominante sebbene le mutazioni de novo si verifichino in circa il 25% dei casi (1).
Il tipo 3 è raro. È caratterizzata da un inibitore di C1 normale ed è talvolta dovuta a mutazioni genetiche che provocano forme anomale di fattore XII, plasminogeno, angiopoietina 1 o chininogeno. Il tipo 3 si verifica più di frequente nelle femmine.
Deficit acquisito dell'inibitore di C1
La carenza dell'inibitore di C1 può essere acquisita quando
I fattori del complemento sono consumati da patologie neoplastiche (p. es., linfoma a cellule B, adenocarcinoma) o a causa di patologie da immunocomplessi.
Autoanticorpi contro l'inibitore di C1 sono prodotti nella gammopatia monoclonale.
Raramente, autoanticorpi contro l'inibitore di C1 sono prodotti nel corso di malattie autoimmuni (p. es., lupus eritematoso sistemico, dermatomiosite).
La manifestazione clinica è di solito in età avanzata, quando i pazienti hanno un disturbo associato.
Fattori scatenanti
In tutte le forme di angioedema ereditario e acquisito, gli attacchi possono essere accelerati da
Trauma lieve (p. es., lavori dentistici, piercing alla lingua)
Malattia virale
Esposizione al freddo
Gravidanza
Farmaci che contengono estrogeni e tamoxifene
Ingestione di determinati alimenti
L'angioedema può essere aggravato dallo stress emotivo.
Riferimento generale
1. Miyata T, Horiuchi T. Biochemistry, molecular genetics, and clinical aspects of hereditary angioedema with and without C1 inhibitor deficiency. Allergol Int 2023;72(3):375-384. doi:10.1016/j.alit.2023.04.004
Sintomatologia del deficit ereditario e acquisito dell'inibitore di C1
Sintomi e segni di angioedema ereditario e acquisito sono simili a quelli di altre forme di angioedema bradichinina-mediato, con gonfiore asimmetrico e leggermente doloroso che spesso interessa il viso, le labbra e/o la lingua. Il gonfiore può verificarsi anche sul dorso delle mani o dei piedi o sui genitali.
Il tratto gastrointestinale è spesso coinvolto, con manifestazioni che indicano ostruzione intestinale, tra cui nausea, vomito, e coliche.
Non si verificano prurito, orticaria, e broncospasmo, ma può essere presente edema laringeo, che causa stridore (e talvolta la morte).
By permission of the publisher. Da Joe E, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Il gonfiore si risolve in circa 1-3 giorni dalla comparsa. Nell'angioedema ereditario, i sintomi si risolvono quando le componenti del complemento sono esaurite.
Diagnosi del deficit ereditario e acquisito dell'inibitore di C1
Misurazione dei livelli del complemento
Se l'angioedema non è accompagnato da orticaria e si ripete senza alcuna causa evidente o è innescato da un trauma locale, i medici devono sospettare un deficit acquisito o ereditario dell'inibitore di C1.
Si misurano i livelli di C4, l'inibitore di C1, e C1q (una frazione del C1). L'angioedema ereditario (tipi 1 e 2) o la carenza acquisita di inibitore di C1 vengono confermate da
Bassi livelli di C4, anche tra gli episodi
Ridotta funzione e livelli dell'inibitore di C1
Altri reperti comprendono
Deficit dell'inibitore di C1 ereditario di tipo 1: bassi livelli di proteina dell'inibitore di C1, diminuzione della funzione dell'inibitore di C1 e livelli di C1q normali
Deficit dell'inibitore di C1 ereditario di tipo 2: livelli normali o aumentati della proteina inibitrice di C1, diminuzione della funzione dell'inibitore di C1 e livelli normali di C1q
Deficit acquisito dell'inibitore di C1: livelli di C1q ridotti
Deficit ereditario dell'inibitore di C1 di tipo 3: livello dell'inibitore di C1, funzione dell'inibitore di C1 e livelli di C1q, normali
Tutti i parenti di primo grado di un paziente con deficit dell'inibitore di C1 ereditario confermato devono essere sottoposti a screening se hanno sintomi o meno. Lo screening deve comprendere i livelli dell'inibitore di C1 e di C4 (1).
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Zuraw BL, Bernstein JA, Lang DM, et al: A focused parameter update: Hereditary angioedema, acquired C1 inhibitor deficiency, and angiotensin-converting enzyme inhibitor–associated angioedema. J Allergy Clin Immunol 131 (6):1491-1493, 2013. doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.034
Trattamento del deficit ereditario e acquisito dell'inibitore di C1.
Per gli attacchi acuti, inibitore di C1, ecallantide, icatibant
Per gli attacchi acuti, i seguenti sono considerati trattamenti di prima linea:
Inibitore di C1 umano derivato dal plasma purificato
Inibitore di C1 ricombinante ottenuto dal latte di conigli transgenici
Inibitore del C1 ottenuto dal plasma umano
Ecallantide (una proteina ricombinante che agisce come un inibitore reversibile della callicreina)
Icatibant (un decapeptide sintetico che agisce come un antagonista competitivo reversibile del recettore della bradichinina di tipo 2)
L'inibitore di C1 ricombinante ha un'attività inibitoria proteasi simile ma un'emivita più breve rispetto all'inibitore C1 derivato dal plasma (1).
Se nessuno di questi farmaci è disponibile, si può usare plasma fresco congelato; nell'Unione europea è stato utilizzato l'acido tranexamico.
Se le vie aeree sono interessate, assicurare una via respiratoria pervia ha la priorità più alta. L'adrenalina può fornire beneficio transitorio negli attacchi acuti quando le vie aeree sono coinvolte. Tuttavia, il beneficio può non essere sufficiente o può essere temporaneo; quindi può essere necessaria l'intubazione endotracheale. I corticosteroidi e gli antistaminici non sono efficaci.
Si possono usare analgesici, antiemetici e la reintegrazione dei liquidi per alleviare i sintomi.
Il trattamento dei pazienti con deficit ereditario dell'inibitore di C1 si basa su 4 principi fondamentali (2):
Disponibilità di un'efficace terapia acuta su richiesta per tutti i pazienti
Trattamento precoce per prevenire la progressione dell'attacco
Trattamento degli attacchi indipendentemente dalla sede dell'edema
Integrazione della profilassi a lungo termine basata su un processo decisionale altamente individualizzato dalla relazione medico-paziente
Sulla base di questi principi, tutti i pazienti con angioedema ereditario confermato devono avere accesso a almmeno 2 dosi standard di un farmaco su richiesta per il trattamento degli attacchi acuti (2).
Consigli ed errori da evitare
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Riferimenti relativi al trattamento
1. Moldovan D, Bernstein JA, Cicardi M: Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy 7 (7):739–752, 2015. doi: 10.2217/imt.15.44
2. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al: US HAEA Medical Advisory Board 2020 guidelines for the management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 9 (1):132–150.e3, 2021. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.046
Prevenzione della carenza ereditaria e acquisita dell'inibitore di C1
Profilassi a lungo termine
I farmaci utilizzati per la profilassi a lungo termine degli episodi di deficit dell'inibitore di C1 ereditari comprendono
Inibitore di C1 derivato dal plasma (umano)
Lanadelumab
Berotralstat
Androgeni attenuati
Antifibrinolitici (p. es., acido tranexamico)
L'inibitore plasmatico di C1 può essere somministrato nelle infusioni EV regolari o iniezioni sottocutanee come profilassi a lungo termine. Ai pazienti può essere insegnato ad auto-somministrarsi. L'inibitore di C1 derivato dal plasma è disponibile per la prevenzione a lungo termine dell'angioedema ereditario negli Stati Uniti, ma non lo è l'inibitore dell'esterasi di C1 ricombinante.
Il lanadelumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega alla callicreina plasmatica e ne blocca l'attività.
Il berotralstat è una piccola molecola sintetica sviluppata per inibire la callicreina plasmatica.
Vengono usati androgeni attenuati (p. es., stanozololo, danazol) per stimolare la sintesi epatica dell'inibitore di C1. Questo trattamento può essere meno efficace per la forma acquisita dell'angioedema.
Gli antifibrinolitici (p. es., l'acido tranexamico) sono stati utilizzati come farmaci di seconda linea per la profilassi a lungo termine nei bambini e nelle donne in gravidanza.
Profilassi a breve termine
La profilassi a breve termine per il deficit ereditario dell'inibitore di C1 è indicata prima di procedure ad alto rischio (p. es., procedure odontoiatriche o respiratorie) se l'inibitore di C1 non è disponibile per il trattamento di un attacco acuto. Ai pazienti di solito sono somministrati gli androgeni attenuati (p. es., danazolo, stanozololo) da 5 giorni prima dell'intervento fino a 2 giorni dopo. Se l'inibitore di C1 è disponibile (di origine plasmatica o ricombinante), alcuni esperti promuovono la sua somministrazione al posto degli androgeni attenuati 1 h prima degli interventi ad alto rischio, per la profilassi a breve termine. Anche i prodotti plasmatici (p. es., 2 unità di plasma fresco congelato) prima delle procedure sono un'opzione (1).
Riferimento relativo alla prevenzione
1. Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL: Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 98 (4):383–388, 2007.
Punti chiave
L'esordio è di solito durante l'infanzia o l'adolescenza per l'angioedema ereditario o in età più avanzata per l'angioedema acquisito, spesso in pazienti affetti da malattia neoplastica o autoimmune.
Lievi traumi, malattie virali, esposizione al freddo, gravidanza o ingestione di determinati alimenti possono scatenare gli attacchi; uno stress emotivo li può aggravare.
Misurare i livelli di complemento; bassi livelli di C4 e ridotta funzione dell'inibitore di C1 indicano l'angioedema ereditario o il deficit acquisito di C1 inibitore.
Per gli attacchi acuti, utilizzare l'inibitore di C1 umano purificato, l'inibitore di C1 ricombinante, l'ecallantide o l'icatibant, e per il sollievo dei sintomi, usare analgesici, antiemetici e liquidi; antistaminici e corticosteroidi sono inefficaci.
Per la profilassi a lungo termine, utilizzare infusioni regolari dell'inibitore di C1 derivato dal plasma, lanadelumab o berotralstat.
Per la profilassi a breve termine (p. es., prima di procedure odontoiatriche o delle vie aeree), considerare l'inibitore di C1, androgeni attenuati (p. es., lo stanozololo, il danazolo), o prodotti a base di plasma come il plasma fresco congelato.
