La farmacogenetica implica le variazioni nella risposta al farmaco dovute all'assetto genetico.
L'attività degli enzimi che metabolizzano i farmaci spesso varia notevolmente tra i soggetti sani, rendendo il metabolismo molto variabile. La velocità d'eliminazione dei farmaci varia fino a 40 volte. I fattori genetici e l'invecchiamento sembrano determinare la maggior parte di queste variazioni.
Le variazioni farmacogenetiche (p. es., acetilazione, idrolisi, ossidazioni o altre reazioni che metabolizzano i farmaci) possono avere conseguenze cliniche (vedi tabella Esempi di variazioni farmacogenetiche). Per esempio, i pazienti che metabolizzano alcuni farmaci velocemente possono richiedere dosi maggiori o più frequenti per raggiungere le concentrazioni plasmatiche terapeutiche; se i pazienti metabolizzano alcuni farmaci più lentamente possono avere bisogno di dosi più basse e meno frequenti per evitare la tossicità, specialmente nel caso di farmaci con un ristretto margine di sicurezza. Per esempio, nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale che richiedono una terapia con azatioprina ora viene regolarmente testato il genotipo della tiopurina metiltransferasi per determinare la dose iniziale del farmaco più appropriata. La maggior parte delle differenze genetiche non può essere prevista prima dell'inizio della terapia farmacologica, ma, per un numero crescente di farmaci (p. es., carbamazepina, clopidogrel, warfarin), i cambiamenti in termini di efficacia e rischio di tossicità sono stati specificamente associati a determinate variazioni genetiche. Occorre inoltre tenere presente che numerosi fattori legati all'ambiente e allo sviluppo possono interagire fra loro e con i fattori genetici influenzando la risposta ai farmaci (vedi figura Genetica, fattori ambientali e legati allo sviluppo che possono interagire).
Esempi di variazioni farmacogenetiche
Variazione | Incidenza | Esempi di effetti |
|---|---|---|
Acetilazione, veloce | — | Necessità di dosi più elevate o più frequenti di farmaci che sono acetilati (p. es., isoniazide) per produrre la risposta terapeutica desiderata |
Acetilazione, lenta (inattivazione del farmaco da parte della N-acetil-transferasi epatica) | Circa il 50% della popolazione degli Stati Uniti | Maggiore predisposizione agli effetti avversi dei farmaci che sono acetilati (p. es., neurite periferica da isoniazide e lupus da idralazina o procainamide) |
Deficit di aldeide-deidrogenasi-2 | Circa il 50% dei giapponesi, dei cinesi e di altri popoli asiatici | In seguito all'assunzione di alcol, marcati aumenti di acetaldeide nel sangue che provocano flushing del volto, aumento della frequenza cardiaca, sudorazione, debolezza muscolare e, talvolta, vasodilatazione mediata da catecolamine con euforia |
Polimorfismi genetici del CYP2C9 | 30% in uno studio Più comune tra gli asiatici dell'estremo oriente | Ridotta attivazione enzimatica di clopidogrel, con conseguente riduzione dell'effetto antiaggregante e aumentato rischio di trombosi in pazienti ad alto rischio |
Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) | Il 10% dei maschi di origine africana Più alta prevalenza anche in persone con progenitori di origine mediterranea | Con l'uso di farmaci ossidanti, come alcuni antimalarici (p. es., clorochina e primachina), aumentato rischio di sviluppare l'anemia emolitica |
Polimorfismi genetici del gene CYP2C9 e la subunità 1 del complesso vitamina K-epossido reduttasi (VKORC1) | Circa il 50% di una data popolazione porta almeno 1 allele | Maggiore efficacia del warfarin,* rischio aumentato di sanguinamento |
HLA-B*1502 | Tra 1 e 6/10 000 soggetti nei paesi con una popolazione prevalentemente bianca In alcuni paesi asiatici, il fenotipo è presente con una frequenza circa 10 volte superiore | Aumento del rischio di effetti avversi alla carbamazepina, tra cui gravi reazioni dermatologiche (p. es., sindrome di Stevens-Johnson) |
Deficit di pseudocolinesterasi plasmatica | Circa 1/1500 persone | Riduzione dell'inattivazione della succinilcolina Con dosi normali di succinilcolina, paralisi prolungata dei muscoli respiratori e, talvolta, apnea persistente che richiede la ventilazione meccanica finché il farmaco non viene eliminato per vie alternative |
* In uno studio, è stato dimostrato che il polimorfismo dei geni CYP2C9 e VKORC1 causa circa il 40% della varianza nel dosaggio del warfarin. | ||
Genetica, fattori ambientali e legati allo sviluppo che possono interagire, causando variazioni nella risposta al farmaco tra i pazienti
