Ovviamente, un farmaco (o qualsiasi trattamento medico) deve essere utilizzato solo se a beneficio del paziente. Il vantaggio tiene conto sia della capacità del farmaco di produrre il risultato desiderato (efficacia) sia del tipo e della probabilità di effetti avversi (sicurezza). Il costo è comunemente bilanciato anche con il beneficio (vedi Analisi economiche nel processo decisionale clinico).
Efficienza ed efficacia
L'efficacia è la capacità di produrre un effetto (p. es., abbassare la pressione arteriosa).
L'efficacia può essere valutata con precisione solo in condizioni ideali (ossia, quando i pazienti sono selezionati da criteri adeguati e aderiscono strettamente al programma di dosaggio). Pertanto, l'efficacia è misurata sotto la supervisione di esperti in un gruppo di pazienti che hanno una maggiore probabilità di sviluppare una risposta a un farmaco, per esempio in uno studio clinico controllato.
L'efficienza differisce dall'efficacia in quanto tiene conto di come agisce un farmaco in uso nel mondo reale
Spesso, un farmaco efficace negli studi clinici non è molto efficiente nell'uso reale. Per esempio, un farmaco può avere un'elevata efficacia nel ridurre la pressione arteriosa, ma può avere scarsa efficienza perché provoca tanti effetti avversi al punto che pazienti devono smettere di prenderlo. L'efficienza può essere anche inferiore all'efficacia se i medici inavvertitamente prescrivono il farmaco in modo inappropriato (p. es., dando un farmaco fibrinolitico a un paziente pensando che abbia avuto un ictus ischemico, ma che invece ha avuto un'emorragia cerebrale non riconosciuta alla TC). Pertanto, l'efficienza tende a essere inferiore all'efficacia.
I risultati rivolti al paziente, piuttosto che i risultati surrogati o intermedi, devono essere utilizzati per valutare l'efficacia e l'efficienza.
Esiti orientati al paziente
I risultati orientati al paziente sono, verosimilmente, quelli che riguardano il benessere del paziente. Questi comprendono uno o più dei seguenti:
Prolungamento della vita
Miglioramento della funzione (p. es., prevenzione della disabilità)
Sollievo dei sintomi
Esiti surrogati
Gli esiti surrogati, o intermedi, richiedono valutazioni che non coinvolgono direttamente il benessere dei pazienti
Sono spesso valutazioni come i parametri fisiologici (p. es., pressione arteriosa) o i risultati dei test (p. es., le concentrazioni di glucosio o di colesterolo, le dimensioni del tumore alla TC), che si pensa predicano gli esiti reali incentrati sul paziente. Per esempio, i medici di solito presumono che l'abbassamento della pressione arteriosa impedirà al paziente l'esito di un'ipertensione non controllata (p. es., la morte derivante da infarto miocardico o ictus). Tuttavia, è possibile che un farmaco possa abbassare la pressione arteriosa, ma non ridurre la mortalità, forse a causa di effetti avversi fatali. Inoltre, se il surrogato è semplicemente un marcatore della malattia (p. es., HbA1C) piuttosto che una causa della malattia (p. es., elevata pressione arteriosa), un intervento potrebbe abbassare il marcatore con mezzi che non influenzano la malattia di base. Quindi, esiti surrogati sono misure di efficacia meno vantaggiose rispetto ai risultati incentrati sul paziente.
D'altra parte, esiti surrogati possono essere molto più possibili da utilizzare, per esempio, quando i risultati orientati al paziente impiegano molto tempo a comparire (p. es., insufficienza renale derivante da ipertensione non controllata) o sono rari. In questi casi, gli studi clinici necessiterebbero di essere molto grandi e durare per un lungo periodo di tempo se non si usa un esito surrogato (p. es., abbassamento della pressione arteriosa). Inoltre, i principali risultati rivolti al paziente, morte e invalidità, sono dicotomici (ossia, sì/no), mentre esiti surrogati sono spesso continui, variabili numeriche (p. es., pressione arteriosa, glicemia). Variabili numeriche, a differenza di esiti dicotomici, possono indicare la grandezza di un effetto. Pertanto, l'uso di esiti surrogati spesso può fornire molti più dati per l'analisi di risultati rispetto ai risultati orientati al paziente, permettendo agli studi clinici di essere condotti utilizzando molti meno pazienti.
Tuttavia, gli esiti surrogati devono idealmente dimostrare di essere correlati con i risultati orientati al paziente. Ci sono molti studi in cui tale correlazione è apparsa ragionevole, ma non era in realtà presente. Per esempio, il trattamento di alcune donne in menopausa con estrogeni e progesterone ha portato a un profilo lipidico più favorevole ma non è riuscito a raggiungere la corrispondente ipotizzata riduzione dell'infarto miocardico o della morte cardiaca. Allo stesso modo, l'abbassamento della glicemia a concentrazioni quasi normali nei pazienti con diabete in terapia intensiva ha portato a una maggiore mortalità e morbilità (probabilmente innescando episodi di ipoglicemia) che ha fatto abbassare il glucosio nel sangue a un livello leggermente superiore. Alcuni farmaci antiperglicemici orali, tra cui l'HbA1C abbassano le concentrazioni di glucosio, ma non diminuiscono il rischio di eventi cardiaci. Alcuni farmaci antipertensivi diminuiscono la pressione arteriosa, ma non diminuiscono il rischio di ictus.
Effetti avversi
Allo stesso modo, sono risultati gli effetti avversi clinicamente rilevanti incentrati sul paziente; esempi includono i seguenti:
Morte
Invalidità
Fastidio
Gli effetti avversi surrogati (p. es., l'alterazione delle concentrazioni di marcatori sierici) sono spesso utilizzati, ma, come risultati di efficacia surrogati, devono essere idealmente correlati con gli effetti avversi di cui soffre il paziente. Gli studi clinici che sono accuratamente progettati per dimostrare l'efficacia possono avere ancora difficoltà nell'individuare gli effetti negativi se il tempo necessario per sviluppare un evento avverso è più lungo del tempo necessario perché si verifichi un beneficio o se l'evento avverso è raro. Per esempio, gli inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) alleviano il dolore velocemente, di conseguenza la loro efficacia può essere dimostrata in un uno studio relativamente breve. Tuttavia, la maggiore incidenza di infarto del miocardio causato da alcuni inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) si è verificata in un periodo di tempo più lungo e non era evidente in studi minori e più brevi. Per questo motivo, e perché gli studi clinici possano escludere alcuni sottogruppi e i pazienti ad alto rischio, gli effetti avversi possono non essere completamente noti finché un farmaco non viene distribuito per anni ad uso clinico (vedi Sviluppo di nuovi farmaci).
Molti effetti avversi dei farmaci sono correlati alla dose.
Equilibrio tra effetti benefici e avversi dei farmaci
Che un farmaco venga suggerito o meno dipende dall'equilibrio dei suoi benefici e rischi. Nel formulare tali giudizi, i medici spesso considerano fattori che sono un po' soggettivi, come l'esperienza personale, gli aneddoti, le consuetudini del collega, e le opinioni dello specialista.
Il numero necessario per trattare è meno soggettivo se si tiene conto dei probabili benefici di un farmaco (o di qualsiasi altro intervento). Il numero necessario per sottoporre al trattamento è il numero di pazienti che hanno bisogno di essere trattati perché un solo paziente ne tragga beneficio. Per esempio, si consideri un farmaco che riduca la mortalità per una determinata malattia dal 10% al 5%, una riduzione del rischio assoluto pari al 5% (1 su 20). Ciò significa che su 100 pazienti, 90 vivrebbero anche senza trattamento, e quindi non trarrebbero alcun beneficio dal farmaco. Inoltre, 5 dei 100 pazienti moriranno nonostante prendano il farmaco, e quindi non ne traggono beneficio. Solo 5 dei 100 pazienti (1 su 20) traggono beneficio dal farmaco; quindi, 20 devono essere trattati a favore di 1, il numero necessario per sottoporre al trattamento è 20. Il numero necessario per sottoporre al trattamento può essere semplicemente calcolato come l'inverso della riduzione del rischio assoluto; se la riduzione del rischio assoluto è del 5% (0,05), Il numero necessario per sottoporre al trattamento = 1/0,05 = 20. Il numero necessario per sottoporre al trattamento può essere calcolato anche per gli effetti avversi, nel qual caso a volte viene chiamato il numero necessario per nuocere.
È importante sottolineare che il numero necessario per sottoporre al trattamento si basa sulle variazioni del rischio assoluto; non può essere calcolato dalle variazioni del rischio relativo. Il rischio relativo è proporzionale alla differenza tra i due livelli di rischio. Per esempio, un farmaco che riduce la mortalità dal 10% al 5% riduce la mortalità assoluta del 5%, ma diminuisce la mortalità relativa del 50% (ossia, un tasso di mortalità del 5% indica il 50% in meno del numero dei decessi rispetto a un tasso di mortalità del 10%). Il più delle volte, i benefici vengono riportati in letteratura come riduzioni del rischio relativo perché fanno sembrare un farmaco più efficace rispetto alle riduzioni del rischio assoluto (nell'esempio precedente, una riduzione del 50% della mortalità suona molto meglio di una riduzione del 5%). Al contrario, gli effetti avversi sono generalmente riportati come aumento del rischio assoluto perché fanno sembrare un farmaco più sicuro. Per esempio, se un farmaco aumenta l'incidenza di sanguinamento dallo 0,1% al 1%, l'aumento sarà presumibilmente segnalato come dello 0,9% anziché del 1000%.
Consigli ed errori da evitare
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Nel bilanciare il numero necessario per sottoporre al trattamento contro il numero necessario per nuocere, è importante valutare l'entità dei benefici specifici e dei danni. Per esempio, un farmaco che provoca molti più danni che vantaggi può valere la prescrizione se tali danni sono minori (p. es., reversibili, lievi) e le prestazioni sono maggiori (p. es., prevenzione della mortalità o morbilità). In tutti i casi, gli esiti rivolti al paziente sono i migliori.
L'analisi genetica è sempre più utilizzata per identificare sottogruppi di pazienti che sono più suscettibili ai benefici e agli effetti avversi di alcuni farmaci. Per esempio, tumori al seno possono essere analizzati per il marcatore genetico HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) che predice la risposta a particolari farmaci chemioterapici. I pazienti affetti da HIV/AIDS possono essere testati per l'allele HLA-B*57:01, che prevede l'ipersensibilità all'abacavir, riducendo l'incidenza di reazioni di ipersensibilità e aumentando quindi il numero necessario per nuocere. Variazioni genetiche nei diversi enzimi che metabolizzano i farmaci aiutano a prevedere come i pazienti rispondono ai farmaci (vedi Farmacogenetica) e spesso influenzano anche la probabilità di beneficio, danno, o entrambi.
Indice terapeutico
Un obiettivo nello sviluppo del farmaco è quello di avere un'ampia differenza tra la dose che è efficace e la dose che provoca effetti avversi. Una grande differenza viene denominata ampio indice terapeutico, rapporto terapeutico, o finestra terapeutica. Se l'indice terapeutico è ristretto (p. es., < 2), i fattori che sono di solito clinicamente irrilevanti (p. es., le interazioni cibo-farmaco, interazioni tra farmaci, piccoli errori nel dosaggio) possono avere effetti clinici pericolosi. Per esempio, il warfarin ha un basso indice terapeutico e interagisce con molti farmaci e alimenti. L'anticoagulazione insufficiente aumenta il rischio di complicazioni derivanti dalla malattia trattata con gli anticoagulanti (p. es., un aumento del rischio di ictus nella fibrillazione atriale), mentre un'eccessiva anticoagulazione aumenta il rischio di sanguinamento.
