La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa cronica caratterizzata da un aumento dei globuli rossi morfologicamente normali (il suo segno distintivo), ma anche dei globuli bianchi e delle piastrine. Dal 10 al 15% dei pazienti sviluppa col tempo mielofibrosi e insufficienza midollare; la leucemia acuta si verifica spontaneamente tra l'1,0 e il 2,5% dei pazienti. Non trattata, vi è un aumentato rischio di sanguinamento e di trombosi arteriosa o venosa. Manifestazioni comuni includono splenomegalia, eventi macrovascolari e microvascolari (p. es., attacchi ischemici transitori, eritromelalgia, emicrania oculare) e prurito acquagenico (prurito causato dall'esposizione all'acqua calda). La diagnosi viene effettuata sulla base di emocromo, test per la ricerca di mutazioni a carico di o raramente e criteri clinici. Il trattamento prevede salasso, basse dosi di aspirina, ruxolitinib, interferone e raramente trapianto di cellule staminali.
(Vedi anche Panoramica sulle neoplasie mieloproliferative.)
La policitemia vera è la più diffusa tra le neoplasie mieloproliferative; negli Stati Uniti l'incidenza è pari a 1,97/100 000 (1), e aumenta con l'età. L'età media alla diagnosi è di circa 60 anni, ma si verifica molto prima nelle donne, in cui si può presentare nella loro seconda e terza decade, a volte con la sindrome di Budd-Chiari.
Riferimento generale
1. Anía BJ, Suman VJ, Sobell JL, Codd MB, Silverstein MN, Melton LJ 3rd: Trends in the incidence of polycythemia vera among Olmsted County, Minnesota residents, 1935-1989. Am J Hematol 47(2):89–93, 1994. doi:10.1002/ajh.2830470205
Fisiopatologia della policitemia vera
La policitemia vera comporta un'aumentata produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Quindi, a causa dell'aumento di tutte e 3 le componenti del sangue periferico, la policitemia vera è una panmielosi. L'incremento della produzione della sola linea di globuli rossi viene definita eritrocitosi; l'eritrocitosi isolata può essere riscontrata nella policitemia vera, ma più comunemente si associa ad altre cause (vedi eritrocitosi secondaria). Nella policitemia vera, la produzione di globuli rossi avviene indipendentemente dal livello sierico di eritropoietina, che di solito è basso ma può essere normale. Tuttavia, poiché il recettore della trombopoietina è l'unico recettore del fattore di crescita nelle cellule staminali ematopoietiche, la trombocitosi può verificarsi prima dell'eritrocitosi.
Un'emopoiesi extramidollare può verificarsi nella milza, nel fegato e in altre sedi che hanno potenzialità emopoietica. Nella policitemia vera, a differenza delle eritrocitosi secondarie, l'aumento di massa dei globuli rossi viene spesso mascherato inizialmente da un aumento del volume plasmatico che lascia l'ematocrito nel range normale. Questo è particolarmente vero nelle donne, che possono presentare trombosi venosa epatica e un ematocrito normale.
Nella policitemia vera, l'assorbimento del ferro è aumentato a causa della soppressione della produzione di epcidina. In presenza di carenza di ferro di qualsiasi tipo, i globuli rossi diventano sempre più piccoli (microcitosi) poiché la concentrazione emoglobinica corpuscolare media dei globuli rossi viene difesa a scapito del volume dei globuli rossi (volume corpuscolare medio). Sebbene i pazienti con carenza di ferro da altre cause diventino anemici, i pazienti con policitemia vera hanno un'aumentata produzione di globuli rossi e quindi anche i pazienti con deficit di ferro affetti da policitemia vera possono avere inizialmente un ematocrito normale ma una conta elevata dei globuli rossi e indici dei globuli rossi microcitici; questa combinazione di risultati è un segno distintivo della policitemia vera.
Alla fine, circa il 10-15% dei pazienti progredisce verso una sindrome simile alla mielofibrosi primaria ma con una migliore sopravvivenza.
La trasformazione in leucemia acuta è rara, e può richiedere molti anni per svilupparsi. Il rischio di trasformazione è aumentato con l'esposizione ad agenti alchilanti come il clorambucil e il busulfan, il fosforo radioattivo (soprattutto di interesse storico) e l'idrossiurea. La leucemia acuta è più frequente negli uomini, in particolare dopo i 60 anni.
Basi genetiche
La policitemia vera è causata da una mutazione in una cellula staminale ematopoietica.
Le mutazioni del gene Janus chinasi (JAK) 2 (JAK2) sono responsabili nella maggior parte dei casi di policitemia vera. Il JAK2 è un membro della famiglia di enzimi tirosina chinasi classe di tipo 1 ed è coinvolto nella trasduzione del segnale per l'eritropoietina, la trombopoietina e i recettori del fattore stimolante le colonie di granulociti (granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF]). In particolare, la mutazione JAK2V617F o la mutazione JAK2 exon12 sono presenti nel 95% dei pazienti affetti da policitemia vera. Le mutazioni della calreticulina (CALR) sono state riscontrate raramente in pazienti con policitemia vera senza mutazione JAK2 e mutazioni della proteina adattatrice linfocitaria (LNK) sono state riscontrate in pazienti con eritrocitosi isolata. Queste mutazioni portano a un'attivazione costitutiva della chinasi JAK2, che provoca un'eccessiva proliferazione cellulare nel sangue indipendente dall'eritropoietina.
Complicanze
Le complicanze della policitemia vera comprendono
Trombosi
Sanguinamento
Nella policitemia vera, il volume del sangue si espande e l'aumento del numero di globuli rossi può causare iperviscosità. L'iperviscosità predispone alla trombosi macrovascolare, che può provocare ictus, trombosi venosa profonda, infarto del miocardio, occlusione dell'arteria o della vena retinica, infarto splenico (spesso con sfregamento a frizione) o, in particolare nelle donne, sindrome di Budd-Chiari. Possono verificarsi anche eventi microvascolari (p. es., attacco ischemico transitorio, eritromelalgia, emicrania oculare).
Le piastrine possono funzionare in modo anomalo se la conta piastrinica è di > 1 000 000/mcL (> 1 000 000 × 109/L) a causa della carenza acquisita del fattore di von Willebrand poiché le piastrine assorbono e proteolizzano i multimeri di von Willebrand ad alto peso molecolare. La malattia di von Willebrand acquisita predispone a un aumento dei sanguinamenti, ma non a quelli spontanei.
L'elevato ricambio cellulare può causare iperuricemia, aumentando il rischio di gotta e calcoli renali di urato. I pazienti con policitemia vera sono inclini a sviluppare la malattia peptica a causa dell'infezione da Helicobacter pylori.
Sintomatologia della policitemia vera
La policitemia vera in sé è spesso asintomatica, ma infine l'aumento di volume dei globuli rossi e della viscosità ematica causano astenia, cefalea, sensazione di testa vuota, disturbi visivi, spossatezza e dispnea. Frequentemente viene lamentato prurito, specialmente dopo un bagno caldo o una doccia (prurito acquagenico) che può essere il primo sintomo. Il volto può assumere un aspetto pletorico e le vene retiniche possono apparire congeste. Il palmo delle mani e i piedi appaiono rossi, caldi e dolenti, a volte con ischemia digitale (eritromelalgia). Oltre il 30% dei pazienti presenta splenomegalia.
La trombosi può causare sintomi nel distretto interessato (p. es., deficit neurologici nell'ictus o nell'attacco ischemico transitorio, algia, gonfiore o entrambi se vi è trombosi degli arti inferiori, perdita di visione unilaterale nell'occlusione vascolare della retina).
L'emorragia, tipicamente gastrointestinale, si verifica nel 10% circa dei pazienti.
L'ipermetabolismo può causare febbricola e perdita di peso e suggerisce la progressione verso la mielofibrosi secondaria, che è clinicamente indistinguibile dalla mielofibrosi primaria ma ha una prognosi migliore.
Diagnosi della policitemia vera
Emocromo con formula
Test per mutazioni di JAK2, CALR, o LNK (eseguite sequenzialmente)
Talvolta la determinazione della massa dei globuli rossi, se disponibile
La policitemia vera è spesso il primo sospetto a causa di un emocromo anomalo (p. es., emoglobina > 16,5 g/dL [> 165 g/L] negli uomini o > 16,0 g/dL [> 160 g/L] nelle donne). Tuttavia, i livelli di emoglobina ed ematocrito possono essere fuorvianti. L'ematocrito può essere normale a causa dell'espansione del volume plasmatico, e l'emoglobina può essere normale se vi è una concomitante carenza di ferro. Così, un elevato numero di globuli rossi è la misura più utile di eritrocitosi (vedi figura Algoritmo per la diagnosi dell'eritrocitosi).
Algoritmo per la diagnosi dell'eritrocitosi
Insieme all'eritrocitosi, la conta dei neutrofili e delle piastrine è di solito, ma non sempre, più elevata. La policitemia vera può presentarsi con una trombocitosi isolata a causa dell'eritrocitosi mascherata o perché la trombocitosi si verifica prima dell'eritrocitosi.
In pazienti che, come singolo reperto, mostrano valori elevati di ematocrito, può riscontrarsi la policitemia vera, ma deve essere considerata in prima istanza la diagnosi di eritrocitosi secondaria, la causa molto più frequente di valori elevati di ematocrito. La policitemia vera, inoltre, deve sempre essere sospettata nei pazienti con livello normale di ematocrito che presentano eritrocitosi microcitica e carenza marziale; questa combinazione di risultati è un segno distintivo della policitemia vera.
La policitemia vera può anche essere sospettata sulla base di reperti clinici, tra cui una trombosi in un sito insolito, come la sindrome di Budd-Chiari nelle donne o la trombosi della vena porta negli uomini.
La sfida nella diagnosi della policitemia vera è che molte altre neoplasie mieloproliferative possono avere le stesse mutazioni genetiche e reperti del midollo osseo. Sebbene il segno distintivo della policitemia vera sia l'eritrocitosi, alcuni pazienti si presentano con leucocitosi isolata o trombocitosi isolata e inizialmente non manifestano elevati livelli di emoglobina. Le neoplasie mieloproliferative possono evolvere nel tempo e anche la mielofibrosi primaria può trasformarsi in policitemia vera.
I pazienti con sospetto di policitemia vera devono effettuare il test per le mutazioni JAK2V617F (esone 14) e JAK2 esone 12. Se questi risultati sono negativi, deve essere eseguito il test per le mutazioni di CALR e LNK. La presenza di una mutazione causativa nota in un paziente con eritrocitosi isolata è fortemente indicativa di policitemia vera. Se l'eritrocitosi non è chiaramente presente, viene eseguita una misurazione diretta della massa dei globuli rossi e del volume plasmatico (p. es., con globuli rossi con cromo e albumina marcata con iodo 131, sebbene questo test sia solitamente disponibile solo presso centri specializzati) per aiutare a distinguere tra policitemia vera e relativa e tra policitemia vera e altri disturbi mieloproliferativi (che non presentano un'aumentata massa dei globuli rossi). Se è presente eritrocitosi ma non sono state escluse cause secondarie, deve essere misurato il livello sierico di eritropoietina. I pazienti con policitemia vera hanno tipicamente livelli sierici bassi o tendenti al basso nel range di normalità dell'eritropoietina; livelli elevati suggeriscono un'eritrocitosi secondaria.
L'aspirato e la biopsia midollare non sono diagnostici per la policitemia vera. Quando effettuato, l'aspirato e la biopsia midollare mostrano tipicamente panmielosi, megacariociti aumentati di volume e a grappolo, e talvolta un aumento nelle fibre reticolari. Tuttavia, non vi è alcun reperto specifico che possa permettere la differenziazione della policitemia vera da altri disturbi di eritrocitosi grave (p. es., policitemia congenita familiare) o da altre neoplasie mieloproliferative, di cui la policitemia vera è la più frequente.
La malattia di von Willebrand acquisita (come causa di sanguinamento) può essere diagnosticata riscontrando ridotti livelli plasmatici dell'antigene del fattore di von Willebrand utilizzando il test del cofattore ristocetinico.
Le anomalie di laboratorio aspecifiche che possono verificarsi nella policitemia vera sono elevati valori di vitamina B12 e della capacità legante la vitamina B12, iperuricemia e iperuricosuria (presente in ≥ 30% dei pazienti), e ridotta espressione di MPL (il recettore trombopoietina) nei megacariociti e nelle piastrine. Questi esami non sono indispensabili ai fini della diagnosi.
Trattamento della policitemia vera
Flebotomia
Possibile terapia con aspirina
Terapia possibilmente mirata con ruxolitinib o interferone pegilato
La terapia deve essere personalizzata sulla base dell'età, del sesso, dello stato di salute, delle manifestazioni cliniche e dei rilievi ematologici (1). Tuttavia, i precedenti criteri utilizzati per stratificare il trattamento in base alla classificazione ad alto o basso rischio come l'età e la trombocitosi estrema (1 000 000/mcL [1000 × 109/L]) non sono stati convalidati in modo prospettico e non sono raccomandati per guidare la terapia. Il carico quantitativo di allele della mutazione JAK2 V617F è un indicatore utile. Generalmente, quando questo carico di alleli è inferiore al 50%, i pazienti tendono ad avere una malattia indolente.
Anche se conte leucocitarie molto alte (> 30 000/mcL [> 30 × 109/L) sono state messe in correlazione con l'accelerazione della malattia, non vi è alcuna prova che l'abbassamento della conta leucocitaria con la chemioterapia prolunghi la sopravvivenza. In realtà, la cellula staminale ematopoietica della policitemia vera è resistente alla chemioterapia convenzionale, e abbassare il numero dei leucociti o delle piastrine ai livelli normali non impedisce la trombosi se la massa dei globuli rossi non è normalizzata dalla flebotomia.
Flebotomia
La flebotomia è il presidio terapeutico fondamentale. I target per la pratica di flebotomia sono un ematocrito < 45% negli uomini e < 42% nelle donne. Uno studio randomizzato controllato ha mostrato che i pazienti randomizzati a un ematocrito < 45% avevano un tasso significativamente più basso di morte cardiovascolare e di trombosi rispetto a quelli con un obiettivo di ematocrito del 45 al 50% (2). In gravidanza, il livello di ematocrito deve essere abbassato a < 35%; il feto acquisirà sempre ferro sufficiente.
Inizialmente, vengono prelevati 500 mL di sangue a giorni alterni. Nei pazienti anziani e in quelli con malattie cardiache o cerebrovascolari viene prelevata una minor quantità di sangue (ossia, 200-300 mL 2 volte/settimana). Una volta che l'ematocrito è al di sotto del valore obiettivo, va ricontrollato mensilmente e mantenuto a tale livello con ulteriori flebotomie a seconda delle necessità. Se opportuno, il volume intravascolare può essere mantenuto con soluzioni cristalloidi o colloidali.
Le piastrine possono aumentare con la flebotomia, ma questo aumento è piccolo e transitorio, e un aumento graduale della conta piastrinica e della conta leucocitaria è una caratteristica della policitemia vera e non richiede alcuna terapia in pazienti asintomatici.
In pazienti trattati solo con la flebotomia, il fabbisogno di flebotomia alla fine diminuirà. Questo non è un segno di insufficienza midollare (ossia, la cosiddetta fase spenta), ma piuttosto è dovuto a un'espansione del volume plasmatico.
Una nuova classe di agenti, i mimetici dell'epcidina come il rusfertide, è in fase di studio (3). Questi agenti vengono utilizzati per prevenire l'assorbimento del ferro, che è aumentato nella policitemia vera. Essi possono ovviare alla necessità di un'ulteriore flebotomia una volta che le riserve di ferro del corpo sono esaurite dalla flebotomia.
Aspirina
L'aspirina allevia i sintomi degli eventi microvascolari. Pertanto, i pazienti che hanno un'eritromelalgia, emicrania oculare o attacchi ischemici transitori devono ricevere aspirina da 81 a 100 mg per via orale 1 volta/die a meno che non sia controindicata (p. es., a causa della malattia di von Willebrand acquisita); possono essere richieste dosi più elevate, ma aumenta chiaramente il rischio di emorragia. L'aspirina non riduce l'incidenza di eventi microvascolari e quindi non è indicata nei pazienti con policitemia vera asintomatici (in assenza di altre indicazioni), soprattutto in pazienti > 65 anni.
Terapia mielosoppressiva
Numerosi studi hanno dimostrato che molti trattamenti mielosoppressivi precedentemente utilizzati, tra cui l'idrossiurea, il fosforo radioattivo e gli agenti alchilanti come il busulfan e il clorambucile, non riducono l'incidenza di trombosi e non migliorano la sopravvivenza rispetto a una flebotomia appropriata perché le cellule staminali ematopoietiche interessate sono resistenti ad essi. Agenti come il clorambucile, il busulfano, il fosforo radioattivo e l'idrossiurea possono aumentare l'incidenza di leucemia acuta e di tumori solidi; questi agenti non sono raccomandati se non in circostanze particolari. L'idrossiurea deve essere prescritta solo da specialisti esperti nel suo uso e monitoraggio.
Se è necessario un intervento diverso dalla flebotomia (p. es., a causa di sintomi o eventi trombotici), vengono preferiti l'interferone pegilato o il ruxolitinib. L'anagrelide è stato usato per controllare la conta delle piastrine ma ha sia tossicità cardiaca che renale e può causare anemia.
Nella policitemia vera, l'interferone alfa-2b pegilato, l'interferone alfa-2a e il ropeginterferone alfa-2b (4) colpiscono specificamente le cellule staminali ematopoietiche colpite, ma non le cellule staminali normali. Questi farmaci sono generalmente ben tollerati e sono efficaci nel controllare il prurito e l'eccessiva produzione di sangue, oltre a ridurre le dimensioni della milza. Il ropeginterferone alfa-2b deve essere somministrato solo ogni 2-4 settimane, molto meno frequentemente degli altri alfa-interferoni (p. es., a giorni alterni). Gli interferoni possono essere in sicurezza utilizzati in gravidanza. Circa il 20% dei pazienti raggiunge una remissione molecolare completa, il che può richiedere diversi anni.
Il ruxolitinib, un inibitore della Janus chinasi (JAK) non specifico, viene utilizzato nella policitemia vera e nella mielofibrosi post-policitemia vera. Nella policitemia vera, di solito viene somministrato a partire da 10 mg per via orale 2 volte/die e continuato finché si verifica una risposta senza tossicità. Nei pazienti intolleranti o resistenti all'idrossiurea, il ruxolitinib ha dimostrato una migliore risposta molecolare nonché una remissione completa superiore e tassi di sopravvivenza senza eventi rispetto alla migliore terapia di supporto (5).
Non è necessario ridurre il numero dei globuli bianchi o delle piastrine alla normalità nei pazienti asintomatici.
Trattamento delle complicanze
L'iperuricemia deve essere trattata con allopurinolo al dosaggio di 300 mg per via orale 1 volta/die se è sintomatica o se i pazienti sono sottoposti a simultanea terapia mielosoppressiva.
Il prurito può essere trattato con antistaminici, ma spesso è di difficile controllo; il ruxolitinib e l'interferone sono efficaci. Possono essere efficaci la colestiramina, la ciproeptadina, la cimetidina, la paroxetina o la terapia con luce ultravioletta psoralene più raggi UVA. Dopo il bagno la pelle deve essere asciugata delicatamente.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Spivak JL: How I treat polycythemia vera. Blood 134(4):341–352, 2019. doi:10.1182/blood.2018834044
2. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al: Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 368:22–33, 2013.
3. Handa S, Ginzburg Y, Hoffman R, Kremyanskaya M: Hepcidin mimetics in polycythemia vera: resolving the irony of iron deficiency and erythrocytosis. Curr Opin Hematol 30(2):45–52, 2023. doi:10.1097/MOH.0000000000000747
4. Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al: Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study [published correction appears in Lancet Haematol 2020 Feb 25;:]. Lancet Haematol 7(3):e196–e208, 2020. doi:10.1016/S2352-3026(19)30236-4
5. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al: Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 41(19):3534–3544, 2023. doi:10.1200/JCO.22.01935
Prognosi della policitemia vera
Un ampio studio di pazienti con policitemia vera ha riportato una sopravvivenza mediana di 14,1 anni, e questo era significativamente peggiore di quello di una popolazione controllo simile per età e sesso (1).
La trombosi rappresenta la causa più frequente di morbilità e di morte, seguita dallo sviluppo di complicanze come mielofibrosi e leucemia.
Le mutazioni geniche e le anomalie citogenetiche possono aiutare nell'identificazione dei sottogruppi prognostici.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al: Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 27(9):1874–1881, 2013. doi:10.1038/leu.2013.163
Punti chiave
La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa cronica che implica l'aumento della produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.
La policitemia vera è dovuta a mutazioni di JAK2 o raramente mutazioni di CALR o LNK nelle cellule staminali ematopoietiche che portano all'attivazione sostenuta della kinasi JAK2, il che provoca la produzione di cellule ematiche in eccesso.
Le complicazioni includono trombosi, emorragie, e iperuricemia; alcuni pazienti infine sviluppano mielofibrosi o raramente, una trasformazione in leucemia acuta.
La policitemia vera è spesso il primo sospetto a causa di elevati livelli di ematocrito; neutrofili e piastrine sono abitualmente, ma non sempre, aumentate.
Test per mutazioni di JAK2, CALR o LNK.
L'aspirato e la biopsia midollare e il livello sierico dell'eritropoietina di solito non sono utili dal punto di vista diagnostico.
La flebotomia con un obiettivo di ematocrito < 45% negli uomini affetti < 42% nelle donne affette è essenziale.
Il ruxolitinib e l'interferone pegilato sono i mielosoppressori preferiti.
