Le sindromi da neoplasia endocrina multipla (MEN) sono patologie rare ed ereditarie in cui diverse ghiandole endocrine sviluppano tumori benigni o maligni oppure vanno incontro a una crescita eccessiva non tumorale.
Le sindromi da neoplasia endocrina multipla sono causate da mutazioni genetiche, pertanto tendono a essere familiari.
Esistono vari tipi di sindromi da neoplasia endocrina multipla (MEN), tra cui MEN di tipo 1 (MEN 1), MEN di tipo 2A (MEN 2A), MEN di tipo 2B (MEN 2B) e MEN di tipo 4 (MEN 4).
I sintomi variano a seconda delle ghiandole colpite.
Possono essere condotti test di screening genetico per confermare la diagnosi e identificare quali familiari presentano sindromi da neoplasia endocrina multipla.
Non esistono cure, ma quando si manifestano, le alterazioni in ciascuna ghiandola vengono trattate chirurgicamente o con farmaci per controllare l’eccessiva produzione di ormoni.
Le sindromi da neoplasia endocrina multipla possono comparire nei lattanti o nel corso della vita. Di solito, queste sindromi sono ereditarie.
Le forme tumorali e quelle di semplice ipertrofia spesso producono ormoni in eccesso. Sebbene entrambe le forme possano comparire contemporaneamente in più ghiandole, spesso, con il tempo, avvengono delle trasformazioni.
Le sindromi da neoplasia endocrina multipla sono causate da mutazioni genetiche, solitamente ereditate da un genitore. È stato identificato un singolo gene responsabile della MEN 1. Sono state identificate anomalie in un gene diverso in soggetti affetti da MEN 2A e MEN 2B e un terzo gene è responsabile della MEN 4.
Tipi di sindromi MEN
Esistono quattro tipi di sindromi da neoplasia endocrina multipla, chiamati MEN 1, MEN 2A, MEN 2B e MEN 4, sebbene occasionalmente i tipi si sovrappongano tra loro.
MEN di tipo 1
I soggetti con neoplasia endocrina multipla di tipo 1 sviluppano tumori oppure eccessiva crescita e iperattività di almeno due delle seguenti ghiandole:
Le paratiroidi (le piccole ghiandole vicino alla tiroide alla base del collo)
Il pancreas
L’ipofisi
Le ghiandole surrenali (meno frequentemente)
Quasi tutti i soggetti affetti da neoplasia endocrina multipla di tipo 1 presentano tumori delle paratiroidi. La maggior parte dei tumori è di natura benigna, ma determina una produzione eccessiva di ormone paratiroideo (iperparatiroidismo primario). Tale condizione, di solito, innalza i livelli di calcio nel sangue, causando talvolta la formazione di calcoli renali.
Molti soggetti (dal 30% al 90%) con MEN di tipo 1 sviluppano anche tumori delle cellule del pancreas che producono ormoni (cellule delle isole pancreatiche), detti anche tumori neuroendocrini del pancreas.
Più della metà dei tumori delle cellule delle isole pancreatiche produce gastrina in eccesso, che induce una produzione eccessiva di acido nello stomaco. In genere, i soggetti con tumori secernenti gastrina presentano ulcere peptiche, spesso sanguinanti, che causano perforazione e passaggio del contenuto gastrico nell’addome, oppure ostruzione gastrica. I livelli elevati di acido compromettono di solito l’attività degli enzimi pancreatici, con diarrea ed emissione di feci untuose e maleodoranti (steatorrea). Alcuni di questi tumori producono alti livelli di insulina con conseguente abbassamento dei livelli di zucchero nel sangue (ipoglicemia), soprattutto se il soggetto è digiuno da molte ore. Gli altri tumori delle cellule delle isole pancreatiche producono altri ormoni, come il peptide intestinale vasoattivo, che può provocare grave diarrea e disidratazione. Alcuni tumori delle cellule delle isole pancreatiche non producono alcun tipo di sostanza.
Una parte dei tumori delle cellule delle isole pancreatiche è di natura maligna e può diffondersi (metastatizzare) ad altre parti del corpo. Nei soggetti affetti da MEN di tipo 1, i tumori maligni delle cellule delle isole pancreatiche tendono a crescere più lentamente rispetto ai tumori delle cellule delle isole pancreatiche che si sviluppano in soggetti che non presentano la malattia.
Alcuni soggetti con MEN di tipo 1 sviluppano tumori dell’ipofisi. Alcuni di questi tumori producono l’ormone prolattina, che provoca alterazioni mestruali e, spesso, secrezioni mammarie (galattorrea) in donne che non allattano, nonché calo del desiderio sessuale e disfunzione erettile (impotenza) negli uomini. Altri tumori producono ormone della crescita, con conseguente acromegalia. Una piccola percentuale di tumori ipofisari produce corticotropina, che stimola eccessivamente le ghiandole surrenali, facendo sì che producano livelli elevati di ormoni corticosteroidei e causando la sindrome di Cushing. Una percentuale minima di tumori ipofisari non produce alcun tipo di ormoni. Alcuni tumori ipofisari causano cefalea, disturbi della vista e diminuzione della funzionalità ipofisaria da compressione delle strutture cerebrali adiacenti.
In alcuni soggetti affetti da MEN di tipo 1 si sviluppano tumori o eccessiva crescita e iperattività delle ghiandole surrenali. Una piccola percentuale di soggetti sviluppa un differente tipo di tumore, noto con il termine di carcinoide. Inoltre, in alcuni casi, compaiono neoformazioni adipose molli benigne appena sotto la pelle.
Le donne con MEN di tipo 1 possono presentare un rischio aumentato di sviluppare il cancro della mammella.
MEN di tipo 2A
I soggetti con neoplasia endocrina multipla di tipo 2A sviluppano tumori oppure eccessiva crescita e iperattività in due o tre delle seguenti ghiandole:
La tiroide
Le paratiroidi
A volte, nei soggetti con MEN di tipo 2A si osserva un prurito cutaneo che prende il nome di amiloidosi cutanea lichenoide. La malattia di Hirschsprung è presente nel 2-5% dei soggetti affetti da MEN di tipo 2A.
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Immagine per gentile concessione della dott.ssa Karen McKoy.
Quasi tutti i casi di MEN di tipo 2A sviluppano un tumore midollare della tiroide. Circa il 40-50% dei soggetti sviluppa alcuni tumori delle ghiandole surrenali (feocromocitomi), che di solito innalzano la pressione arteriosa a causa della produzione di adrenalina e di altre sostanze. L’ipertensione arteriosa può essere continua o intermittente, spesso molto grave.
Alcuni soggetti affetti da MEN di tipo 2A presentano iperattività delle paratiroidi. Livelli elevati di ormone paratiroideo causano l’aumento dei livelli di calcio nel sangue. L’aumento di calcio spesso è asintomatico, ma causa la formazione di calcoli renali in circa il 25% dei soggetti.
MEN di tipo 2B
La neoplasia endocrina multipla di tipo 2B può assumere la forma di:
Neoformazioni intorno alle fibre nervose (neuromi)
In molti pazienti con MEN di tipo 2B la malattia non ha carattere ereditario, ma è il risultato di un nuovo difetto genetico (una mutazione genetica).
Il carcinoma midollare della tiroide che si osserva nella MEN di tipo 2B tende a svilupparsi in giovane età ed è stato osservato persino in neonati di 3 mesi. I carcinomi midollari della tiroide presenti nella MEN di tipo 2B crescono e si diffondono più rapidamente rispetto a quelli presenti nella MEN di tipo 2A.
La maggior parte dei soggetti affetti da MEN di tipo 2B sviluppa neuromi delle mucose. I neuromi appaiono sotto forma di noduli translucidi attorno a labbra, lingua e rivestimento interno della bocca. Possono comparire anche sulle palpebre e superfici riflettenti degli occhi, comprese la congiuntiva e la cornea. Le palpebre e le labbra si ispessiscono e le labbra possono sporgere verso l’esterno (estroflessione).
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I disturbi dell’apparato digerente possono causare stipsi e diarrea. Talvolta, le anse del colon diventano ampie, dilatate (megacolon). Tali alterazioni, probabilmente, sono secondarie alla presenza di neuromi che crescono sulle fibre nervose intestinali.
I soggetti affetti da MEN di tipo 2B spesso sviluppano anomalie della colonna vertebrale, in particolare della curvatura. Inoltre, possono associarsi alterazioni delle ossa, del cranio, delle cosce e dei piedi. La maggior parte dei soggetti con MEN 2B presenta arti lunghi e articolazioni molli ed è piuttosto filiforme. Alcune di queste alterazioni sono simili a quelle che si verificano nella sindrome di Marfan.
Condizioni che si verificano con determinate sindromi da neoplasia endocrina multipla
Condizione | MEN 1 | MEN 2A | MEN 2B | MEN 4 |
|---|---|---|---|---|
Iperparatiroidismo (elevati livelli di ormone paratiroideo) | Almeno il 95% | 10-20% | — | 55-80% |
30-90% | — | — | 15-25% | |
Tumori dell’ipofisi | 15-42% | — | — | 30-45% |
Tumori della tiroide (in particolare, carcinoma midollare) | — | Più del 95% | Più del 95% | — |
Feocromocitoma (tumore delle ghiandole surrenali) | — | 40-50% | 50% | — |
Neuromi (neoformazioni intorno alle fibre nervose) sulle mucose | — | — | Quasi il 100% | — |
Caratteristiche fisiche simili a quelle riscontrate nei soggetti con sindrome di Marfan | — | — | Quasi il 100% | — |
10-15% | — | — | 5% | |
Lipomi* | Fino al 35% | — | — | — |
Angioma o collagenomi† (specialmente sul viso) | 70-85% | — | — | — |
* Un lipoma è una massa di tessuto adiposo, solitamente benigna. | ||||
† Un angioma è una massa di piccoli vasi sanguigni, solitamente benigna. Un collagenoma è una massa benigna di tessuto connettivo nella pelle. | ||||
MEN = neoplasia endocrina multipla. | ||||
MEN di tipo 4
La MEN di tipo 4 è simile alla MEN di tipo 1, ma è dovuta a un’anomalia in un gene diverso ed è molto meno comune. I soggetti con MEN di tipo 4 sviluppano tumori nei seguenti organi
Paratiroidi
Pancreas
Ipofisi
Nei soggetti con MEN di tipo 4 di solito è interessata solo una ghiandola paratiroidea. Nella MEN di tipo 1 sono interessate svariate paratiroidi. Inoltre, i soggetti con MEN di tipo 4 non presentano gli stessi sintomi cutanei dei pazienti con MEN di tipo 1.
Diagnosi delle sindromi MEN
Test genetici
Livelli ormonali nel sangue e nelle urine
A volte esami di diagnostica per immagini
Esistono degli esami che consentono di identificare l’anomalia genetica che determina ciascuna delle sindromi da neoplasia endocrina multipla. Generalmente, tali test genetici vengono effettuati in soggetti nei quali uno dei tumori è associato a neoplasia endocrina multipla e nei familiari dei soggetti che hanno già ricevuto la diagnosi di una delle sindromi. Poiché circa la metà dei bambini nati da soggetti con sindrome da neoplasia endocrina multipla eredita la malattia, è importante effettuare uno screening, anche prenatale, dei familiari. In rari casi, un soggetto con neoplasia endocrina multipla può presentare test genetici normali.
Vengono effettuate analisi del sangue e delle urine per rilevare livelli degli ormoni elevati.
Sono inoltre necessari esami di diagnostica per immagini, come ecografia, tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (RMI) e tomografia a emissione di positroni (PET), per aiutare il medico a localizzare i tumori.
Trattamento delle sindromi MEN
Rimozione del tumore
Spesso asportazione della tiroide
Farmaci
Non esiste alcuna cura generale nota per nessuna delle sindromi da neoplasia endocrina multipla. I medici trattano le alterazioni di ciascuna ghiandola in base alle caratteristiche individuali.
Quando possibile, il tumore viene asportato chirurgicamente. Alcuni piccoli tumori delle cellule delle isole pancreatiche non sono immediatamente rimossi, ma vengono monitorati per stabilire se stiano aumentando di volume e vengono trattati se diventano abbastanza grandi da causare problemi. Prima dell’asportazione, o se l’asportazione non è possibile, vengono somministrati farmaci per correggere lo scompenso ormonale causato dall’iperattività delle ghiandole. Le ghiandole prive di tumori eccessivamente ingrossate e iperattive vengono trattate con farmaci per contrastare gli effetti dell’iperattività.
Dato che il carcinoma midollare della tiroide alla fine causa la morte se non trattato, è molto probabile che il medico consigli, a scopo preventivo, l’asportazione chirurgica della tiroide se i test genetici hanno evidenziato una neoplasia endocrina multipla di tipo 2A o 2B. Tale chirurgia preventiva viene eseguita anche se la diagnosi di carcinoma midollare della tiroide non è stata formulata prima dell’intervento. A differenza delle altre forme di tumore della tiroide, questa forma aggressiva non risponde alla terapia con iodio radioattivo. Dopo l’asportazione della tiroide, si deve assumere ormone tiroideo per tutta la vita. Se il tumore della tiroide si è diffuso, altri trattamenti (come chemioterapia o altri farmaci) riescono talvolta ad aiutare il soggetto a vivere più a lungo. I feocromocitomi devono essere asportati chirurgicamente dopo avere riportato sotto controllo la pressione arteriosa con i farmaci appropriati.
Poiché i tumori possono non svilupparsi tutti contemporaneamente, i soggetti con neoplasia endocrina multipla possono diventare ansiosi e preoccuparsi per l’eventuale insorgenza di altri tumori. Il monitoraggio periodico con esami del sangue e di diagnostica per immagini è importante, ma può peggiorare l’ansia. Per aiutare le persone a comprendere la propria malattia e ad affrontare lo stato di ansia potrebbe essere necessaria consulenza psicologica.