Il mieloma multiplo è un tumore delle plasmacellule, che si moltiplicano senza controllo nel midollo osseo e talora in altre parti del corpo.
I soggetti spesso presentano dolore osseo e fratture, problemi renali, indebolimento del sistema immunitario (immunocompromissione), debolezza e confusione mentale.
La diagnosi avviene misurando le quantità dei diversi tipi di anticorpi nel sangue e nelle urine, confermandola mediante biopsia midollare.
Il trattamento spesso include una qualche combinazione di agenti chemioterapici convenzionali, corticosteroidi e uno o più dei seguenti: inibitori del proteosoma (come bortezomib, carfilzomib o ixazomib), agenti immunomodulanti (come lenalidomide, talidomide, pomalidomide o venetoclax), l’inibitore dell’esportazione nucleare selinexor o anticorpi monoclonali (fra cui daratumumab, isatuximab o elotuzumab).
Le plasmacellule derivano dalle cellule B (linfociti B), un tipo di globuli bianchi che normalmente produce anticorpi (immunoglobuline). Gli anticorpi sono proteine che aiutano l’organismo a combattere le infezioni. Se una singola plasmacellula si moltiplica eccessivamente, il gruppo di cellule geneticamente identiche che ne risulta (detto clone) produce una grande quantità di un singolo tipo di anticorpi. Poiché è costituito da un singolo clone, questo anticorpo viene chiamato anticorpo monoclonale, noto anche come proteina M. (Vedere anche Panoramica sulle malattie delle plasmacellule.)
L’età media dei soggetti affetti da mieloma multiplo è di circa 70 anni. Per cause tuttora ignote, la maggiore frequenza del mieloma multiplo fra parenti prossimi suggerisce il suo carattere ereditario. Si pensa che l’esposizione alle radiazioni, al benzene e ad altri solventi siano possibili cause.
Di norma, le plasmacellule rappresentano meno dell’1% delle cellule presenti nel midollo osseo. Nel mieloma multiplo, tipicamente la maggior parte degli elementi midollari è costituita da plasmacellule tumorali. La sovrabbondanza di plasmacellule tumorali nel midollo osseo provoca l’incremento della produzione di proteine che sopprimono lo sviluppo degli altri elementi midollari normali, come i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine (particelle simili a cellule che intervengono nel processo di coagulazione del sangue nell’organismo). Oltre a produrre grandi quantità di anticorpo monoclonale, la produzione di anticorpi difensivi normali è notevolmente ridotta.
Spesso, le raccolte di plasmacellule tumorali progrediscono in tumori ossei. Le cellule tumorali secernono anche grandi quantità di sostanze che causano perdita ossea, più frequentemente a livello delle ossa pelviche, della colonna vertebrale, delle coste e del cranio. Raramente, questi tumori si sviluppano in aree diverse dalle ossa, come il polmone, il fegato e i reni.
Sintomi del mieloma multiplo
Dato che le plasmacellule tumorali spesso invadono le ossa, un sintomo tipico è il dolore osseo, soprattutto alla schiena, alle costole e alle anche. Ulteriori sintomi scaturiscono dalle complicanze.
Complicanze
Possono verificarsi fratture in caso di perdita di densità ossea (osteopenia o osteoporosi) e indebolimento osseo dovuti a tumori plasmacellulari.
Inoltre, il calcio rilasciato dalle ossa può determinare livelli di calcio eccessivamente alti nel sangue, con conseguente possibile stipsi, aumento della frequenza minzionale, problemi renali, debolezza e confusione.
La ridotta produzione di globuli rossi spesso conduce ad anemia, che si manifesta con stanchezza, debolezza e pallore e può causare disturbi cardiaci. La ridotta produzione di globuli bianchi causa infezioni ripetute, con febbre e brividi. La ridotta produzione di piastrine compromette la capacità coagulatoria del sangue e determina facilità a sviluppare ecchimosi o emorragie.
Parti di anticorpi monoclonali, note come catene leggere, si depositano frequentemente nel sistema collettore dei reni, a volte danneggiandoli in modo irreversibile interferendo con la loro funzione di filtro e provocando insufficienza renale. Le catene leggere dell’anticorpo che si ritrovano nelle urine (o nel sangue) vengono denominate proteine di Bence Jones. L’aumento progressivo delle cellule tumorali può portare all’eccessiva produzione ed escrezione di acido urico nelle urine, che può causare calcolosi renale. Il deposito di alcuni tipi di frammenti di anticorpi nei reni o in altri organi può condurre all’amiloidosi, un’altra grave malattia presente in una limitata percentuale di soggetti con mieloma multiplo.
In rari casi, il mieloma multiplo interferisce con il flusso ematico a livello di cute, dita di mani e piedi, naso, reni e cervello a causa dell’ispessimento del sangue (sindrome da iperviscosità).
Diagnosi di mieloma multiplo
Esami di laboratorio
Biopsia del midollo osseo
Radiografie o altri esami di diagnostica per immagini (risonanza magnetica per immagini e tomografia a emissione di positroni combinata con la tomografia computerizzata)
Il mieloma multiplo può essere scoperto anche prima che si presentino i sintomi, qualora dagli esami di laboratorio eseguiti per altri motivi risultino livelli elevati di proteine ematiche o la presenza di proteine nelle urine oppure una radiografia eseguita per un altro motivo mostri aree specifiche di perdita ossea. La perdita ossea può essere diffusa o, più frequentemente, apparire come aree ossee sporgenti isolate.
Il mieloma multiplo può essere talvolta sospettato in presenza di sintomi, come dolore alla schiena o in altre sedi, affaticamento, febbre ed ecchimosi. Gli esami del sangue eseguiti per analizzare i sintomi possono rivelare anemia, riduzione della conta leucocitaria, riduzione della conta delle piastrine o insufficienza renale.
Gli esami di laboratorio più utili sono l’elettroforesi proteica (protidogramma) e l’immunofissazione di siero e urine. Con questi test si evidenzia e identifica il singolo anticorpo monoclonale prodotto in quantità anomala dalle cellule della maggior parte dei soggetti con mieloma multiplo. Si misurano anche i livelli di diversi tipi di anticorpi, specialmente IgG e IgA. I tipi di mieloma multiplo IgM, IgD e in particolare quello IgE sono rari. Solitamente si misurano anche i livelli di calcio.
Analizzando le urine raccolte nelle 24 ore si valutano la quantità e il tipo di proteina presenti. Nelle urine della metà dei soggetti affetti da mieloma multiplo si riscontrano le proteine di Bence Jones, che rappresentano parte dell’anticorpo monoclonale,
Per confermare la diagnosi vengono eseguiti un aspirato e una biopsia midollare. I campioni prelevati da soggetti affetti da mieloma multiplo evidenziano un grande numero di plasmacellule disposte in modo anomalo a fogli e grappoli. Anche le singole cellule possono apparire alterate.
Sono inoltre utili anche altri esami del sangue per determinare la stadiazione (avanzamento) del mieloma multiplo. Alcune variazioni nei livelli di specifiche proteine (ad esempio livelli più elevati di beta-2-microglobulina e livelli inferiori di albumina) nel sangue del soggetto dopo la diagnosi della malattia indicano generalmente una probabile riduzione della sopravvivenza e possono verosimilmente influire sulle decisioni terapeutiche. Inoltre, specifiche anomalie cromosomiche e livelli sierici più elevati di lattato deidrogenasi sono predittivi di una ridotta sopravvivenza.
Anche quando le radiografie suggeriscono la diagnosi, è necessario eseguire esami di diagnostica per immagini supplementari per stabilire quali siano le ossa interessate. Generalmente viene eseguita una radiografia a corpo intero (indagine scheletrica). Possono essere eseguite anche una risonanza magnetica per immagini (RMI) o una tomografia a emissione di positroni (positron emission tomography, PET) combinate con la tomografia computerizzata (TC), al fine di esaminare sedi specifiche interessate dal dolore osseo.
Trattamento del mieloma multiplo
Alcune combinazioni di tipi diversi di farmaci (per esempio corticosteroidi con uno degli agenti immunomodulanti talidomide, lenalidomide o pomalidomide e/o gli inibitori del proteosoma bortezomib, carfilzomib o ixazomib oppure l’inibitore dell’esportazione nucleare selinexor). Inoltre, in combinazione con questi tipi di farmaci possono essere utilizzati anche agenti chemioterapici tradizionali.
Anticorpi monoclonali (per esempio elotuzumab, isatuximab e daratumumab), più comunemente in combinazione con corticosteroidi e un agente immunomodulante o un inibitore del proteosoma
Possibilmente trapianto di cellule staminali (chiamato anche trapianto di cellule emopoietiche)
Eventualmente radioterapia per trattare il dolore osseo
Trattamento delle complicanze
Nonostante i notevoli progressi nella terapia, il mieloma multiplo rimane una malattia incurabile. Il trattamento mira a prevenire o ad alleviare i sintomi e le complicanze, distruggendo le plasmacellule anomale e rallentando la progressione della malattia.
Il trattamento di solito inizia solo quando il paziente sviluppa sintomi o complicanze, sebbene anche alcuni soggetti asintomatici con caratteristiche di alto rischio e senza ovvie complicanze potrebbero dover iniziare il trattamento. Tali caratteristiche di alto rischio comprendono maggiore estensione della malattia, livelli ematici di alcune proteine e specifiche anomalie genetiche nelle cellule tumorali.
Di norma vengono usati vari farmaci diversi per rallentare la progressione del mieloma multiplo, uccidendo le plasmacellule anomale. Vengono usate combinazioni diverse di farmaci in base alle caratteristiche del mieloma e all’idoneità o meno del soggetto al trapianto di cellule staminali. Le combinazioni possono includere farmaci appartenenti a più di una o a ciascuna delle seguenti categorie:
Un agente immunomodulante (talidomide, lenalidomide o pomalidomide) e/o un inibitore del proteosoma (bortezomib, carfilzomib o ixazomib) più corticosteroidi (come dexametasone, prednisone o metilprednisolone)
Agenti chemioterapici più tradizionali
Gli anticorpi monoclonali elotuzumab, isatuximab e daratumumab
Alcuni altri farmaci utilizzati sono mirati ai linfociti B o ad altri globuli bianchi. Questi farmaci includono idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel, elranatamab, talquetamab e teclistamab; sebbene possano essere efficaci, possono aumentare il rischio di infezioni gravi. Venetoclax è efficace nei soggetti con una specifica anomalia genetica.
I farmaci chemioterapici tradizionali includono un agente alchilante (melfalan, ciclofosfamide o bendamustina) o antracicline (doxorubicina o la sua formulazione liposomiale pegilata). Dato che la chemioterapia uccide sia le cellule normali sia quelle anomale, si devono monitorare le conte ematiche e regolare il dosaggio per evitare una diminuzione eccessiva del numero di globuli bianchi normali e delle piastrine.
A volte il medico consiglia un trapianto di cellule staminali in soggetti in buona salute di base nei quali il mieloma abbia risposto a diversi cicli di trattamento farmacologico. Alcune cellule staminali (cellule non specializzate che si trasformano in cellule ematiche immature, che a loro volta maturano per diventare globuli rossi, bianchi e piastrine) vengono prelevate dal sangue del soggetto prima di iniziare la chemioterapia ad alto dosaggio. Le cellule staminali vengono poi reinfuse (trapiantate) nel paziente dopo il trattamento ad alto dosaggio. In genere, questa modalità di trattamento viene riservata ai soggetti di età inferiore a 70 anni. Molte nuove combinazioni di farmaci, tuttavia, sono altamente efficaci, pertanto il trapianto di cellule staminali viene utilizzato meno spesso.
I potenti analgesici e la radioterapia diretta alle ossa interessate dalla malattia possono essere efficaci nell’alleviare il dolore osseo, che può essere intenso. La radioterapia consente anche di prevenire l’insorgenza di fratture. Tuttavia, la radioterapia può danneggiare la funzione del midollo osseo, rendendo possibilmente il trattamento con farmaci anti-mieloma troppo rischioso da perseguire.
La somministrazione endovenosa mensile di pamidronato (un bifosfonato, un farmaco che rallenta la perdita di densità ossea) o del più potente acido zoledronico può rallentare lo sviluppo delle complicanze ossee; per la maggioranza dei pazienti con mieloma multiplo questi farmaci vengono inclusi nel trattamento assunto per il resto della vita. I soggetti che non tollerano l’acido zoledronico o con una scarsa funzionalità renale possono assumere dosi mensili di denosumab. Viene incoraggiata l’assunzione di integratori di calcio e vitamina D per cercare di ridurre la perdita ossea purché il soggetto non presenti alti livelli di calcio nel sangue, inoltre il medico consiglia di svolgere attività fisica, fattore che aiuta a prevenire la perdita ossea. L’allettamento prolungato tende ad accelerare la perdita di densità ossea e rende le ossa più vulnerabili alle fratture. La maggior parte dei soggetti può svolgere una vita normale che comprenda molte attività.
L’ingestione di abbondanti liquidi contribuisce a mantenere le urine poco concentrate e a prevenire la disidratazione, che può facilitare l’insorgenza di insufficienza renale. I soggetti che sviluppano problemi renali possono trarre giovamento dalla plasmaferesi per rimuovere le proteine anomale (catene leggere) responsabili del danno renale.
Alla comparsa di segni di infezione, come febbre, brividi, tosse con espettorato o arrossamento della cute, ci si deve recare subito dal medico perché può essere necessaria una terapia antibiotica. I pazienti possono anche essere a rischio di infezioni da virus herpes zoster, specialmente se sono trattati con specifici farmaci anti-mieloma, come qualsiasi inibitore del proteosoma (fra cui bortezomib, carfilzomib o ixazomib) o anticorpi monoclonali (fra cui daratumumab o elotuzumab). Un farmaco antivirale orale chiamato aciclovir assunto a per lungo tempo può aiutare a prevenire le infezioni erpetiche. Dato il maggior rischio di contrarre infezioni, è necessario ricevere il vaccino anti-pneumococco, il vaccino antinfluenzale, il vaccino anti-COVID-19 e il vaccino contro il fuoco di Sant’Antonio (herpes zoster).
L’anemia grave può richiedere trasfusioni di globuli rossi. In alcuni soggetti l’eritropoietina o la darbepoietina, farmaci che stimolano la formazione dei globuli rossi, possono trattare l’anemia in modo adeguato. Alcuni soggetti anemici possono ottenere benefici anche dall’assunzione di integratori di ferro.
I livelli elevati di calcio nel sangue possono essere trattati mediante la somministrazione di liquidi per via endovenosa e spesso richiedono il trattamento con bifosfonati. Per ridurre i livelli aumentati di calcio è utile anche evitare alimenti contenenti vitamina D e calcio.
I soggetti che presentano livelli elevati di acido urico nel sangue o malattia diffusa possono trarre giovamento dall’allopurinolo o dalla rasburicase, farmaci che bloccano la produzione dell’organismo di acido urico, che può danneggiare i reni.
Prognosi del mieloma multiplo
Attualmente non esistono cure per il mieloma multiplo, ma la maggior parte delle persone risponde al trattamento. Il numero di trattamenti efficaci è aumentato e, di conseguenza, molti soggetti vivono più di 10 anni dopo la diagnosi. Ma il tempo di sopravvivenza varia ampiamente a seconda di alcune caratteristiche al momento della diagnosi, fra cui
Problemi renali
Livelli ematici di alcune proteine, fra cui beta 2-microglobulina, albumina sierica e lattato deidrogenasi (LDH)
Caratteristiche genetiche nelle plasmacellule cancerose, fra cui specifiche anomalie cromosomiche e alterazioni genetiche
Farmaci più recenti hanno prolungato la sopravvivenza dei soggetti affetti da mieloma multiplo. Inoltre, i bifosfonati, sostanze che stimolano la produzione di cellule ematiche (fattori di crescita) per aumentare il numero di globuli rossi e globuli bianchi, somministrati mensilmente mediante infusione per ridurre le complicanze ossee, e analgesici più idonei hanno migliorato notevolmente la qualità della vita dei pazienti.
Talvolta, i soggetti che sopravvivono per molti anni grazie a un trattamento efficace del mieloma multiplo possono sviluppare leucemia o insufficienza midollare irreversibile. Queste complicanze tardive possono conseguire alla chemioterapia e spesso causano anemia grave e maggiore predisposizione alle infezioni e alle emorragie.
Dato che il mieloma multiplo è in definitiva una patologia fatale, i soggetti che ne sono affetti possono beneficiare di una corretta impostazione dell’assistenza terminale, con il coinvolgimento di medici, familiari e amici. I punti rilevanti possono comprendere direttive anticipate, l’utilizzo di sonde per alimentazione enterale e la terapia antidolorifica.
