La sclerosi tuberosa di Bourneville è un disturbo genetico a trasmissione dominante nel quale i tumori (usualmente amartomi) colpiscono diversi organi. La diagnosi richiede criteri clinici specifici e l'imaging dell'organo colpito. Il trattamento è sintomatico o, se i tumori del sistema nervoso centrale sono in crescita, terapia con sirolimus e everolimus. I pazienti devono essere monitorati periodicamente per complicanze.
La sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) è una sindrome neurocutanea che si verifica in 1 su 6000 bambini (1); l'85% dei casi coinvolge mutazioni nel gene TSC1 (9q34), che controlla la produzione di amartina, o del gene TSC2 (16p13.3), che controlla la produzione di tuberina. Queste proteine agiscono come soppressori di crescita. Se uno dei due genitori è affetto, il rischio per la prole di ereditare la malattia è del 50%. Tuttavia, nuove mutazioni rappresentano i due terzi dei casi (1).
I pazienti con sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) presentano tumori o anomalie, che si presentano a diverse età e in diversi organi, compresi
Cervello
Cuore
Occhi
Reni
Polmoni
Cute
Le lesioni tuberose del sistema nervoso centrale interrompono i circuiti neurali, causando ritardo dello sviluppo e deterioramento cognitivo e possono causare convulsioni, inclusi spasmi infantili. A volte i tuberi crescono fino a ostruire il flusso di liquido cerebrospinale dai ventricoli laterali, causando idrocefalo unilaterale. A volte le lesioni tuberose subiscono degenerazione maligna a gliomi, in particolare astrocitomi subependimali a cellule giganti.
I rabdomiomi cardiaci possono svilupparsi nel periodo prenatale, a volte causando insufficienza cardiaca nei neonati. Questi rabdomiomi tendono a scomparire nel tempo e di solito non causano sintomi più tardi durante l'infanzia o in età adulta.
I tumori renali (angiolipomi) possono svilupparsi negli adulti, mentre il rene policistico può svilupparsi a qualsiasi età. La malattia renale può causare ipertensione.
Si possono sviluppare lesioni polmonari, come la linfangioleiomiomatosi, soprattutto nelle ragazze adolescenti.
Riferimento
1. De Waele L, Lagae L, Mekahli D: Tuberous sclerosis complex: The past and the future. Pediatr Nephrol 30(10):1771-1780, 2015. doi: 10.1007/s00467-014-3027-9
Sintomatologia della sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC])
Le manifestazioni variano notevolmente per gravità. Le lesioni cutanee sono tipicamente presenti.
I lattanti con lesioni del sistema nervoso centrale possono presentarsi con un tipo di crisi chiamata spasmi infantili. I bambini affetti possono presentare anche altri tipi di epilessia, ritardo mentale, autismo, disturbi dell'apprendimento o problemi comportamentali.
Placche acromiche retiniche come gli amartomi retinici sono comuni e possono essere visibili con l'oftalmoscopia.
La corrosione dello smalto dei denti permanenti è frequente.
Le manifestazioni cutanee comprendono
Macule di forma lanceolata (a foglia) inizialmente chiare, che si sviluppano durante il primo anno di vita o la prima infanzia
Angiofibromi del volto (adenoma sebaceo), a sviluppo nella tarda infanzia
Placche zigrinate congenite (lesioni rilevate di consistenza a buccia d'arancia), generalmente a livello del dorso
Noduli sottocutanei
Macchie caffellatte
Fibromi subungueali (tumori di Koenen), che si possono sviluppare nel corso dell'infanzia o della tarda adolescenza
Le macchie a foglia di frassino sono aree depigmentate presenti in > 90% dei pazienti con complesso di sclerosi tuberosa. Le aree sono lunghe da 1 a 3 cm e possono essere più facilmente visibili alla luce ultravioletta (lampada di Wood).
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M and R Markman Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Questa foto mostra angiofibromi (adenoma sebaceo) sulla faccia di un paziente affetto da sclerosi tuberosa.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra angiofibromi (adenoma sebaceo) sulla faccia di un paziente affetto da sclerosi tuberosa.
Foto cortesia di Karen McKoy, MD.
I tumori di Koenen sono fibromi periungueali e subunguali (papule dal colore che va dal rossastro al color carne che emergono dalle pliche ungueali) nei pazienti con complesso della sclerosi tuberosa.
© Springer Science+Business Media
Le macchie a foglia di frassino sono aree depigmentate presenti in > 90% dei pazienti con complesso di sclerosi tuberosa. Le aree sono lunghe da 1 a 3 cm e possono essere più facilmente visibili alla luce ultravioletta (lampada di Wood).
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M and R Markman Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Questa foto mostra angiofibromi (adenoma sebaceo) sulla faccia di un paziente affetto da sclerosi tuberosa.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra angiofibromi (adenoma sebaceo) sulla faccia di un paziente affetto da sclerosi tuberosa.
Foto cortesia di Karen McKoy, MD.
I tumori di Koenen sono fibromi periungueali e subunguali (papule dal colore che va dal rossastro al color carne che emergono dalle pliche ungueali) nei pazienti con complesso della sclerosi tuberosa.
© Springer Science+Business Media
Diagnosi della sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC])
Criteri clinici
Identificazione delle lesioni cutanee
Imaging degli organi colpiti
Test genetici molecolari
L'International Tuberous Sclerosis Complex (TSC) Consensus Group ha definito i criteri maggiori e minori di una diagnosi definitiva o possibile di TSC (1) (vedi tabella Criteri diagnostici dell'International Tuberous Sclerosis Complex [TSC]).
Una diagnosi definitiva di sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) in base a questi criteri richiede una delle seguenti condizioni:
Identificazione di una mutazione patogena TSC1 o TSC2 tramite test genetici molecolari
Due caratteristiche principali o 1 caratteristica principale con 2 caratteristiche minori
Una possibile diagnosi di sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) con questi criteri richiede le seguenti condizioni:
Una delle caratteristiche principali o ≥ 2 caratteristiche minori
Criteri diagnostici dell'International Tuberous Sclerosis Complex (TSC)
Criterio | Commenti |
|---|---|
Caratteristiche principali* | |
Macule ipomelanotiche | ≥ 3, almeno 5 mm di diametro |
Angiofibromi (adenoma sebaceo) o placca cefalica fibrosa | ≥ 3 angiofibromi |
Fibromi subungueali/ungueali | ≥ 2 |
— | |
Amartomi retinici multipli | — |
Multipli tuberi corticali, linee di migrazione radiale, o entrambi | — |
Noduli subependimali | ≥ 2 |
— | |
Rabdomioma cardiaco | — |
— | |
Angiomiolipomi† | ≥ 2 |
Caratteristiche minori* | |
Lesioni cutanee a “confetto” | Aree di ipopigmentazione puntinata, tipicamente sulle estremità |
Corrosione dello smalto dentale | ≥ 3 |
Fibromi del cavo orale | ≥ 2 |
Placca acromica retinica | — |
Cisti renali multiple | — |
Amartomi non renali | — |
Lesioni ossee sclerotiche | — |
*Una diagnosi definitiva di sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) richiede una delle seguenti condizioni:
Una diagnosi possibile di sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) richiede le seguenti condizioni:
| |
†Una combinazione delle due principali caratteristiche cliniche (linfangioleiomiomatosi e angiomiolipomi) senza altre caratteristiche non soddisfa i criteri per una diagnosi definitiva. | |
Dati da Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
L'esame medico è effettuato per rilevare le tipiche lesioni cutanee. Deve essere eseguita fondoscopia per verificare la presenza di placche acromiche retiniche.
La sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) può essere sospettata quando l'ecografia fetale rileva rabdomiomi cardiaci o quando si verificano spasmi infantili.
Le manifestazioni cardiache o cerebrali possono essere visibili all'ecografia prenatale di routine. La RM o l'ecografia degli organi colpiti sono necessarie per la conferma diagnostica.
È disponibile un test genetico specifico.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
Trattamento della sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC])
Trattamento sintomatico
Sirolimus o everolimus
La terapia della sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) è sia sintomatica sia specifica:
Per le convulsioni: anticonvulsivanti (soprattutto vigabatrin per spasmi infantili) o qualche volta chirurgia dell'epilessia
Per le lesioni cutanee: dermoabrasione o tecniche laser, sirolimus topico
Per i problemi neurocomportamentali: tecniche di gestione comportamentali o terapia farmacologica
Per l'ipertensione causata dal coinvolgimento renale: farmaci antipertensivi o rimozione chirurgica dei tumori in crescita
Per il ritardo dello sviluppo: sostegno scolastico o terapia occupazionale
Per i tuberi del sistema nervoso centrale: everolimus o sirolimus
Sebbene finora siano approvati solo per il trattamento di astrocitomi a cellule giganti subependimali, prove crescenti suggeriscono che il sirolimus orale e il suo derivato, everolimus, possano essere usati per prevenire e curare la maggior parte delle complicanze della sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]). Questi farmaci hanno dimostrato di ridurre i tuberi cerebrali in alcuni pazienti, i rabdomiomi cardiaci che sono troppo grandi per essere asportati, e le lesioni facciali e di ridurre le convulsioni. Il sirolimus topico può essere utile per gli angiofibromi facciali (1). Studi che utilizzano questi farmaci per queste e altre complicanze della sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) sono in corso.
La consulenza genetica è indicata per gli adolescenti e gli adulti in età fertile.
Screening per le complicanze
Tutti i pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare precocemente le complicazioni della sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]). In genere, si effettua quanto segue:
RM della testa per verificare complicazioni intracraniche (p. es., gli astrocitomi a cellule giganti subependimali) almeno ogni 3 anni
Ecografia renale o RM dell'addome per verificare la presenza di tumori del rene, ogni 3 anni in bambini in età scolare e ogni 1 o 2 anni per tutta la vita negli adulti affetti
Nelle ragazze ≥ 18 anni, screening per dispnea da sforzo e dispnea annualmente e TC ad alta risoluzione ogni 5-10 anni per lo screening della linfangioleiomiomatosi
Test neuropsicologico periodicamente e screening comportamentale nei bambini per aiutare la pianificazione del sostegno a scuola e gli interventi comportamentali
Ecocardiografia almeno ogni 3 anni per bambini e adolescenti asintomatici con rabdomiomi cardiaci
Un regolare monitoraggio deve essere continuato fino a quando i rabdomiomi cardiaci sono regrediti.
Il monitoraggio clinico è importante e talvolta richiede test più frequenti. Sviluppo di mal di testa, perdita di competenze, o nuovi tipi di crisi epilettiche possono essere causati da degenerazione maligna o dalla crescita di tuberi a livello del sistema nervoso centrale e sono indicativi per l'effettuazione di neuroimaging.
Riferimento relativo al trattamento
1. Darling T: Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol 154(7):761–762, 2018. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.0465
Prognosi della sclerosi tuberosa complessa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC])
La prognosi dipende dalla gravità dei sintomi. I lattanti con sintomi lievi hanno generalmente una buona prognosi; i lattanti con sintomi gravi possono presentare gravi disabilità.
Indipendentemente dalla gravità, la maggior parte dei bambini dimostra continui progressi nello sviluppo.
Punti chiave
La sclerosi tuberosa di Bourneville è un disturbo genetico a trasmissione dominante nel quale i tumori (usualmente amartomi) colpiscono diversi organi.
Le manifestazioni sono variabili; lesioni cutanee sono tipicamente presenti.
La diagnosi si basa su criteri clinici, sull'identificazione delle lesioni cutanee caratteristiche, sull'imaging degli organi colpiti e sui test genetici molecolari.
Trattare in modo sintomatico e specifico le complicanze multiple.
Considerare everolimus o sirolimus per i tumori maligni e alcuni tumori benigni.
