La distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia muscolare di Becker sono malattie recessive legate al cromosoma X caratterizzate da progressiva debolezza dei muscoli prossimali causata dalla degenerazione delle fibre del muscolo. La distrofia di Becker ha un esordio più tardivo e determina sintomi più lievi. La diagnosi è sospettata clinicamente ed è confermata dal test genetico o dall'analisi del prodotto proteico (distrofina) del gene mutato. Il trattamento mira a mantenere la funzione attraverso la fisioterapia e l'uso di tutori e supporti ortopedici. Ai pazienti affetti da distrofia di Duchenne deve essere somministrato prednisone o deflazacort e talvolta terapie genetiche.
Le distrofie muscolari sono malattie ereditarie muscolari progressive, che derivano da alterazioni a carico di uno o più geni necessari per la normale struttura e funzione muscolare; le alterazioni distrofiche (p. es., necrosi e rigenerazione delle fibre muscolari) sono osservate su campioni bioptici.
La distrofia di Duchenne e la distrofia di Becker sono le distrofie muscolari più frequenti. Esse sono causate da mutazioni del gene della distrofina, il gene più voluminoso conosciuto situato nel locus Xp21.2. Fino al 70% dei casi di distrofia di Duchenne è causata da una delezione singola o multi-esone, circa il 10% da una duplicazione e il 20% da una mutazione puntiforme. Nella distrofia di Becker, circa il 70% dei pazienti ha una delezione, il 20% ha una duplicazione, e fino al 10% hanno mutazioni puntiformi (1).
Nella distrofia di Duchenne, queste mutazioni consistono nella totale assenza di distrofina (< 5%), una proteina presente nella membrana della cellula muscolare. Nella distrofia di Becker, le mutazioni determinano la produzione anomala o insufficiente di distrofina.
La distrofia di Duchenne e la distrofia di Becker colpiscono insieme circa 1/5000 a 1/6000 nati maschili vivi (1); la maggior parte ha Duchenne. Le femmine portatrici possono avere elevati livelli di creatinchinasi (CK) asintomatici e a volte ipertrofia del polpaccio.
Riferimento generale
1. Duan D, Goemans N, Takeda S, et al: Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7(1):13, 2021. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3
Sintomatologia
Distrofia di Duchenne
Questo disturbo colpisce circa 20/100 000 nati vivi maschi e si manifesta tipicamente tra i 2 e i 3 anni di età (1). Causa debolezza dei muscoli prossimali, solitamente con inizio agli arti inferiori. I bambini frequentemente camminano sulle punte, con andatura anserina e lordosi. Hanno difficoltà nella corsa, nei salti, nel salire le scale e nell'alzarsi da terra. I bambini cadono spesso, spesso con fratture del braccio o della gamba (in circa il 20% dei pazienti) (2). L'evoluzione della debolezza è costante e si sviluppano precocemente in quasi tutti i bambini retrazioni degli arti in flessione e scoliosi. Si sviluppa una pseudoipertrofia fissa (sostituzione fibro-adiposa di alcuni gruppi muscolari ipertrofici, più evidente nei polpacci). La maggior parte dei pazienti ha bisogno di usare una carrozzina entro l'età di 12 anni e, se non sono supportati dalla ventilazione meccanica, la maggior parte muore per complicanze respiratorie entro i 20 anni. I bambini supportati con la ventilazione possono vivere altri 10-20 anni.
Le conseguenze del coinvolgimento della muscolatura cardiaca includono la cardiomiopatia dilatativa, le anomalie di conduzione e le aritmie. Tali complicazioni si verificano in circa un terzo dei pazienti entro i 14 anni ed in tutti i pazienti oltre 18 anni; tuttavia, perché questi pazienti non sono in grado di praticare attività fisica, il coinvolgimento cardiaco è di solito asintomatico fino allo stato avanzato della malattia. Circa un terzo presenta una lieve compromissione intellettiva non evolutiva che influisce sulla funzione verbale più che sulle altre funzioni.
Distrofia di Becker
Rispetto alla distrofia di Duchenne, la distrofia di Becker colpisce < 8/100 000 nati maschili vivi, di solito diventa sintomatica molto più tardi ed è più lieve (3). La deambulazione è abitualmente conservata fino almeno all'età di 15 anni, e molti bambini riescono a deambulare in età adulta. La maggior parte dei bambini affetti sopravvive fino all'età di 30-40 anni.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Kariyawasam D, D'Silva A, Mowat D, et al: Incidence of Duchenne muscular dystrophy in the modern era; an Australian study. Eur J Hum Genet 30(12):1398-1404, 2022. doi: 10.1038/s41431-022-01138-2
2. McDonald DG, Kinali M, Gallagher AC, et al: Fracture prevalence in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol 44(10):695-698, 2002. doi: 10.1017/s0012162201002778
3. Duan D, Goemans N, Takeda S, et al: Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7(1):13, 2021. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3
Diagnosi
Analisi delle mutazioni del DNA
Talvolta biopsia muscolare con analisi immunoistochimica della distrofina
La diagnosi è suggerita dai reperti clinici caratteristici, dall'età d'esordio, e dall'anamnesi familiare di ereditarietà recessiva legata al cromosoma X. Le alterazioni muscolari vengono riscontrate con l'elettromiografia (potenziali di unità motoria con reclutamento rapido, di breve durata, a bassa ampiezza) e, quando eseguita, la biopsia muscolare mostra necrosi e marcata alterazione delle dimensioni delle fibre muscolari esclusa l'unità motoria. I livelli di creatinfosfochinasi sono elevati fino a 100 volte la norma.
L'analisi delle mutazione del DNA dei leucociti del sangue periferico utilizzando l'amplificazione Legatura-dipendente multipla della sonda è il test di conferma primario; essa può identificare anomalie nel gene della distrofina. Se non vengono rilevate anomalie con l'amplificazione Legatura-dipendente multipla della sonda ma la distrofia di Duchenne o di Becker è ancora sospetta, il sequenziamento completo del gene della distrofina può essere fatto per rilevare piccole alterazioni genetiche, come le mutazioni puntiformi.
Se i test genetici non confermano la diagnosi, allora deve essere eseguita l'analisi immunoistochimica della distrofina del campione bioptico muscolare. La distrofina è assente nei casi di distrofia di Duchenne. Nei pazienti affetti da distrofia di Becker, la distrofina è tipicamente alterata (peso molecolare più basso) o presente in bassa concentrazione.
I pazienti con distrofia di Duchenne devono essere valutati di base per la funzione cardiaca con ECG e ecocardiografia al momento della diagnosi o entro l'età di 6 anni.
L'identificazione del portatore e la diagnosi prenatale sono possibili mediante studi convenzionali (p. es., l'analisi genealogica, la determinazione delle creatinfosfochinasi e la determinazione del sesso del nascituro) e con tecniche di analisi del DNA ricombinante e di immunoistochimica per la distrofina nel tessuto muscolare.
Trattamento
Misure di supporto
In alcuni casi intervento chirurgico correttivo
A volte per la cardiomiopatia, un ACE-inibitore e/o beta-bloccanti
Per la distrofia di Duchenne, prednisone o deflazacort e talvolta terapia genetica
Il trattamento prevede un approccio multidisciplinare che comprende misure non farmacologiche e farmacologiche, e le terapie genetiche. Si consiglia un esercizio attivo di lieve entità (ossia, submassimale) a più a lungo possibile per evitare l'amiotrofia o le complicanze di inattività. La fisioterapia passiva può prolungare il periodo di autonomia deambulatoria. Gli interventi ortopedici devono mirare a mantenere la funzione e prevenire retrazioni. Un tutore piede-caviglia indossato durante il sonno può aiutare a prevenire retrazioni in flessione. Le ortesi possono preservare temporaneamente la deambulazione e la posizione eretta. A volte è necessaria la correzione chirurgica, in particolare nella scoliosi. L'obesità deve essere evitata; la richiesta calorica deve essere considerata inferiore al normale, in seguito alla diminuita attività fisica.
L'insufficienza respiratoria può essere trattata con supporto ventilatorio non invasivo (p. es., con maschera nasale), e talvolta con ventilazione meccanica. La tracheotomia elettiva sta guadagnando accettazione, consentendo ai bambini con distrofia di Duchenne di vivere fino ai 30 anni e oltre.
Per i bambini con cardiomiopatia dilatativa, un ACE-inibitore e/o un beta-bloccante possono aiutare a prevenire o rallentare la progressione (1).
Le terapie sperimentali per la distrofia di Duchenne e la distrofia di Becker comprendono la terapia genica, la creatina, l'inattivazione della miostatina, i progenitori del muscolo scheletrico e l'antiossidante idebenone (2).
È indicata una consulenza genetica.
Corticosteroidi per la distrofia di Duchenne
Nella distrofia di Duchenne, i corticosteroidi giornalieri (prednisone o deflazacort) sono il cardine della terapia per i pazienti > 4 anni che non migliorano più le loro capacità motorie, o che hanno capacità motorie in declino (3). I corticosteroidi iniziano ad avere un effetto già 10 giorni dopo l'inizio della terapia; picchi di efficacia si hanno a 3 mesi e persistono per 6 mesi. L'utilizzo a lungo termine migliora la forza, ritarda l'età in cui la deambulazione si perde da 1,4 a 2,5 anni, migliora il tempo del test funzionale (una misura di quanto velocemente un bambino compie un compito funzionale, come camminare o alzarsi da terra), migliora la funzione polmonare, riduce le complicazioni ortopediche (p. es., la necessità di un intervento chirurgico alla scoliosi), stabilizza la funzione cardiaca (p. es., l'insorgenza ritardata di cardiomiopatia fino a 18 anni) e aumenta la sopravvivenza da 5 a 15 anni (3). Il prednisone a giorni alterni non è efficace. L'aumento di peso e la facies cushingoide sono effetti avversi comuni dopo 6 a 18 mesi. Anche il rischio di fratture da compressione vertebrale e di fratture delle ossa lunghe è aumentato.
Il deflazacort può essere associato a un maggior rischio di cataratta rispetto al prednisone.
L'utilizzo di prednisone o deflazacort nella distrofia di Becker non è stato ancora adeguatamente studiato.
Opzioni di terapia genetica per la distrofia di Duchenne
Le terapie genetiche che aumentano i livelli di distrofina sono disponibili in alcuni paesi, ma sono costose e il loro beneficio è incerto (4). L'uso di queste terapie richiede un'attenta considerazione e un processo decisionale condiviso.
I farmaci che provocano un salto di esone (eteplirsen EV, golodirsen, viltolarsen, e casimersen) utilizzano oligonucleotidi antisenso che funzionano come dei "patch" molecolari che si applicano sul gene anormale della distrofina in cui mancano 1 o più esoni (gli esoni mancanti impediscono l'assemblaggio della proteina completa causando sintomi gravi). I farmaci mascherano un esone in modo che venga saltato e ignorato durante la produzione delle proteine, consentendo la produzione di una proteina distrofina che, sebbene non normale, sia funzionale e possa teoricamente ridurre i sintomi in modo che le funzioni del paziente siano più simili a quelle nei ragazzi affetti dalla meno grave distrofia muscolare di Becker.
L'eteplirsen provoca il salto dell'esone 51. Dati limitati suggeriscono che l'eteplirsen porta a un aumento della distrofina nei muscoli e a un miglioramento delle prestazioni di deambulazione nei test a tempo nel 13% dei pazienti con distrofia di Duchenne che hanno una mutazione del gene della distrofina che possono trarre beneficio dal salto dell'esone 51. L'approvazione del farmaco è stata criticata poiché era basata su un piccolo studio che prendeva in considerazione un risultato surrogato (la distrofina nella biopsia muscolare) (5), e il beneficio clinico è rimasto non dimostrato.
Il golodirsen e il viltolarsen provocano il salto dell'esone 53. Possono essere utilizzati nell'8% dei pazienti con distrofia di Duchenne che hanno una mutazione nel gene della distrofina che possono trarre beneficio dal salto dell'esone 53. Il beneficio clinico non è dimostrato.
Il casimersen provoca il salto dell'esone 45. Può essere utilizzato nell'8% dei pazienti con distrofia di Duchenne con una mutazione confermata suscettibile di provocare un salto dell'esone 45. Aumenta la produzione di distrofina, ma il beneficio clinico non è stato dimostrato.
I farmaci di che consentono il readthrough ribosomale che permette di superare i codoni di stop (p. es., l'ataluren orale [PTC124]) provocano il bypass dei codoni di stop prematuri, consentendo la produzione di una proteina funzionale. I codoni di stop (arresto) sono mutazioni non-senso che interrompono la produzione di una proteina troppo presto, il che provoca la produzione di una proteina troncata non funzionale.
L'ataluren promuove la lettura (readthrough) ribosomale che permette di superare i codoni di stop che provocano la terminazione prematura della sintesi ma non di quelli normali e mira a produrre una proteina distrofina funzionale. È un'opzione per i pazienti con distrofia di Duchenne che hanno 2 anni e più, che sono in grado di camminare, e la cui malattia è causata da mutazioni non-senso. L'ataluren è disponibile in Unione Europea e nel Regno Unito. Il beneficio clinico non è dimostrato (6).
Il trasferimento genico tramite vettori virali (p. es., delandistrogene moxeparvovec) utilizza vettori virali per fornire materiale genetico correttivo ai muscoli colpiti.
Nonostante la mancanza di comprovato beneficio clinico, il delandistrigene moxeparvovec è l'unico agente approvato per la terapia di trasferimento genico tramite vettore virale, per cui i transgeni della microdistrofina possono essere somministrati al muscolo scheletrico e cardiaco utilizzando una capside virale adeno-associata (AAVrh74). Nessun miglioramento funzionale è stato osservato nello studio (7), ma nell'analisi di un sottogruppo, un miglioramento dello stato funzionale è stato osservato nella fascia di età di 4-5 anni (8). Gli effetti avversi comprendono nausea, vomito, febbre, disfunzione epatica e trombocitopenia, nonché reazioni immunitarie infiammatorie potenzialmente letali. Ulteriori studi sono necessari per determinare la posizione di questo agente nell'armamentario terapeutico contro la distrofia di Duchenne.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al: Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol 17(4):347-361, 2018. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30025-5
2. Ren S, Yao C, Liu Y, et al: Antioxidants for Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Neurol 85(5):377-388, 2022. doi: 10.1159/000525045
3. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337
4. Bendicksen L, Zuckerman DM, Avorn J, et al: The Regulatory Repercussions of Approving Muscular Dystrophy Medications on the Basis of Limited Evidence. Ann Intern Med 176(9):1251-1256, 2023. doi: 10.7326/M23-1073
5. Mendell JR, Goemans N, Lowes LP, et al: Longitudinal effect of eteplirsen versus historical control on ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 79(2):257-271, 2016. doi: 10.1002/ana.24555
6. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al: Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390:(10101):1489–1498, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2
7. Mendell JR, Shieh PB, McDonald CM, et al: Expression of SRP-9001 dystrophin and stabilization of motor function up to 2 years post-treatment with delandistrogene moxeparvovec gene therapy in individuals with Duchenne muscular dystrophy. Front Cell Dev Biol 11:1167762, 2023. doi: 10.3389/fcell.2023.1167762
8. Elevidys. Prescribing information. Sarepta Therapeutics, Inc; 2023. Consultato il 9/01/2024.
Punti chiave
La distrofia di Duchenne e la distrofia di Becker sono malattie recessive legate al cromosoma X causate da una diminuzione di distrofina, una proteina delle membrane cellulari dei muscoli.
I pazienti hanno una significativa debolezza progressiva che provoca grave disabilità, tra cui difficoltà a camminare, frequenti cadute, cardiomiopatia dilatativa, e morte prematura a causa di un'insufficienza respiratoria.
L'esercizio attivo e passivo può essere di aiuto, insieme con ortesi di gamba ed ortesi caviglia-piede.
Nella distrofia di Duchenne, l'utilizzo giornaliero di prednisone o deflazacort migliora la forza muscolare, la massa e la funzione polmonare, e aiutare a ritardare l'insorgenza della cardiomiopatia, anche se gli effetti avversi sono frequenti.
Per i pazienti con distrofia di Duchenne con certe mutazioni, possono essere utilizzati anche l'eteplirsen, il golodirsen, il viltolarsen, il casimersen, e l'ataluren, nonostante le limitate evidenze di beneficio clinico.
Un ACE-inibitore e/o un beta-bloccante possono aiutare a prevenire o rallentare la progressione della cardiomiopatia.
Il supporto ventilatorio (non invasivo e, più tardi, invasivo) può prolungare la vita.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
Muscular Dystrophy Association: informazioni su ricerca, trattamento, tecnologia e supporto per i pazienti che vivono con la distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia muscolare di Becker
National Organization for Rare Disorders: Comprehensive information regarding Duchenne muscular dystrophy and Becker muscular dystrophy, including standard and investigational therapies and links to related topics
Muscular Dystrophy News Today: A news and information web site about muscular dystrophy
