Il morbo di Parkinson è una malattia degenerativa, a progressione lenta, caratterizzata da tremore a riposo, rigidità, lentezza e diminuzione dei movimenti (bradicinesia) e finalmente instabilità della postura e/o dell'andatura. La diagnosi si basa sull'anamnesi e sull'esame obiettivo. Il trattamento mira a ripristinare la funzione dopaminergica nel cervello con levodopa più carbidopa e/o altri farmaci (p. es., agonisti della dopamina, inibitori della monoamino ossidasi di tipo B, amantadina). Per sintomi refrattari nei pazienti senza demenza, possono essere impiegate la stimolazione stereotassica cerebrale profonda o la chirurgia lesionale e la levodopa e una pompa apomorfina.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi del movimento e cerebellari.)
La prevalenza della malattia di Parkinson nel Nord America è di circa lo 0,6% negli adulti di età ≥ 45 anni; la prevalenza aumenta con l'età (1).
L'età media di insorgenza è di circa 60 anni. I pazienti con malattia a tremore predominante possono sviluppare sintomi motori prima di quelli con malattia acinetico-rigida (2).
Il morbo di Parkinson di solito è idiopatico.
Il parkinsonismo giovanile, che è raro, sopraggiunge solitamente durante l'infanzia o l'adolescenza fino a 20 anni. I casi con esordio in età compresa tra 21 e 40 anni sono talvolta chiamati morbo di Parkinson ad insorgenza giovanile o precoce. Le cause genetiche sono più probabili nel morbo di Parkinson giovanile e precoce; queste forme possono differire dal morbo di Parkinson ad esordio tardivo perché
Progrediscono più lentamente.
Sono molto sensibili ai trattamenti con dopaminergici.
La maggior parte della disabilità deriva da sintomi non motori come depressione, ansia e dolore.
Il parkinsonismo secondario è una disfunzione cerebrale che è caratterizzata dal blocco dei gangli basali dopaminergici e che è simile al morbo di Parkinson, ma è causato da qualcosa di diverso dal morbo di Parkinson (p. es., farmaci, malattie cerebrovascolari, traumi, cambiamenti postencefalitici).
Il parkinsonismo atipico si riferisce a un gruppo di malattie neurodegenerative che hanno alcune caratteristiche simili a quelle del morbo di Parkinson, ma hanno alcune caratteristiche cliniche differenti, una prognosi peggiore, una risposta modesta o nulla alla levodopa, ed una patologia diversa (p. es., malattie neurodegenerative come atrofia multisistemica, paralisi sopranucleare progressiva, demenza con corpi di Lewy e degenerazione gangliare corticobasale).
Riferimenti generali
1. Willis AW, Roberts E , Beck JC, et al. Incidence of Parkinson disease in North America. NPJ Parkinsons Dis. 2022;8(1):170. doi: 10.1038/s41531-022-00410-y
2. Rajput AH, Voll A, Rajput ML, Robinson CA, Rajput A. Course in Parkinson disease subtypes: A 39-year clinicopathologic study. Neurology. 2009;73(3):206-212. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181ae7af1
Fisiopatologia del morbo di Parkinson
La sinucleina è principalmente una proteina delle cellule neuronali che può aggregarsi in fibrille insolubili e formare corpi di Lewy.
Il segno patologico del morbo di Parkinson sporadico o idiopatico è
Corpi di Lewy pieni di sinucleina nel sistema nigrostriatale
Tuttavia, si può accumulare sinucleina in molte altre regioni del sistema nervoso, compresi il nucleo motore dorsale del nervo vago, il nucleo di Meynert, l'ipotalamo, la corteccia cerebrale, il bulbo olfattivo, i gangli simpatici e il plesso mioenterico del tratto gastrointestinale. I corpi di Lewy appaiono in una sequenza temporale, e molti esperti ritengono che il morbo di Parkinson sia una manifestazione relativamente tardiva di una sinucleinopatia sistemica. Altre sinucleinopatie (disturbi da depositi di sinucleina) comprendono la demenza con corpi di Lewy e l'atrofia multisistemica. Il morbo di Parkinson può condividere le caratteristiche di altre sinucleinopatie, come la disfunzione autonomica e la demenza.
In rari casi, il morbo di Parkinson si presenta senza i corpi di Lewy (p. es., in una forma dovuta a una mutazione nel gene PARK 2).
Nel morbo di Parkinson, si osserva una degenerazione dei neuroni pigmentati della substantia nigra, del locus ceruleus e delle altre cellule dopaminergiche del tronco encefalico. La perdita di neuroni della substantia nigra determina una diminuzione dei livelli di dopamina nella regione dorsale del putamen (parte dei ) e provoca molte delle manifestazioni motorie del morbo di Parkinson (vedi figura Gangli della base).
Gangli della base
Eziologia della malattia di Parkinson
Sebbene la malattia di Parkinson fosse inizialmente considerata sporadica, prove sempre più numerose suggeriscono che la malattia di Parkinson ha una sostanziale componente genetica, con stime di circa il 10-25% del rischio di malattia dovuto a variazioni genetiche (1, 2). La frequenza delle mutazioni genetiche varia in base all'etnia.
In tutto il mondo, le mutazioni in LRRK2 (che codifica per la leucine-rich repeat protein kinase 2) e GBA (che codifica per la glucocerebrosidasi) sono i 2 più comuni determinanti genetici del morbo di Parkinson. Mutazioni, duplicazioni o triplicazioni nel gene per l'alfa-sinucleina sono cause familiari molto rare di malattia di Parkinson.
I fattori di rischio ambientali comprendono l'esposizione al monossido di carbonio, l'uso di pesticidi e il consumo cronico di acqua di pozzo. L'assunzione di caffeina, il fumo e l'attività fisica predicono un rischio più basso (2).
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Ye H, Robak LA, Yu M, Cykowski M, Shulman JM. Genetics and Pathogenesis of Parkinson's Syndrome. Annu Rev Pathol. 2023;18:95-121. doi:10.1146/annurev-pathmechdis-031521-034145
2. Ben-Shlomo Y, Darweesh S, Llibre-Guerra J, Marras C, San Luciano M, Tanner C. The epidemiology of Parkinson's disease. Lancet. 2024;403(10423):283-292. doi:10.1016/S0140-6736(23)01419-8
Sintomatologia del morbo di Parkinson
Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi del morbo di Parkinson hanno un inizio insidioso.
Un tremore a riposo a una mano è spesso il primo sintomo. Il tremore ha le seguenti caratteristiche:
Lento e grossolano
Massimo a riposo, diminuisce durante il movimento e durante il sonno
L'ampiezza aumenta con le emozioni e la fatica
Spesso coinvolge il polso e le dita, a volte coinvolgendo il pollice quando si muove contro il dito indice ("pillola che rotola"), come quando si fa rotolare una pillola in mano o si manipola un oggetto di piccole dimensioni
Di solito, le mani o i piedi sono interessati per primi, il più delle volte in modo asimmetrico. La mandibola e la lingua possono anche essere interessate, ma non la voce. Tuttavia, l'eloquio può diventare ipofonico, con una caratteristica disartria monotona e talvolta balbettante. Il tremore può diventare meno evidente col progredire della rigidità. Nelle forme prevalentemente rigido-acinetiche del morbo di Parkinson, il tremore a riposo è sottile o assente.
La rigidità si sviluppa in maniera indipendente dal tremore in molti pazienti. Quando un medico muove un'articolazione rigida, si verificano scatti semiritmici perché l'intensità della rigidità varia, causando un effetto a cricchetto (rigidità a ruota dentata).
I movimenti lenti (bradicinesia) sono tipici nel morbo di Parkinson. Un'attività motoria ripetitiva si traduce in una progressiva o importante diminuzione dell'ampiezza del movimento (ipocinesia) e il movimento diventa difficile da avviare (acinesia).
La rigidità e l'ipocinesia possono portare dolore ai muscoli e sensazione di affaticamento. La faccia diviene simile a una maschera (ipomimica), con la bocca aperta e una riduzione dell'ammiccamento. L'eccessiva perdita di saliva (scialorrea) può contribuire all'invalidità del paziente.
L'ipocinesia e la diminuzione del controllo dei muscoli distali causano micrografia (scrittura molto piccola) e rendono le attività della vita quotidiana sempre più difficili.
L'instabilità posturale può svilupparsi successivamente nel morbo di Parkinson; se presente all'esordio della malattia, si devono sospettare diagnosi alternative. I pazienti hanno difficoltà nell'iniziare a camminare, girarsi e fermarsi. Barcollano, fanno piccoli passi, tengono le braccia flesse fino al bacino, e oscillano le braccia poco o per niente a ogni passo. I passi possono inavvertitamente accelerare, mentre la lunghezza del passo si accorcia progressivamente; questa anomalia dell'andatura, chiamata festinazione, è spesso un precursore del freezing della marcia (quando, senza preavviso, camminare e altri movimenti volontari possono improvvisamente avere un arresto). La perdita dei riflessi posturali spiega la tendenza a cadere in avanti (propulsione) o all'indietro (retropulsione) quando viene spostato il centro di gravità. La postura è incurvata.
La demenza si sviluppa in circa un terzo dei pazienti, di solito nelle fasi avanzate (1) del morbo di Parkinson. Predittori precoci del suo sviluppo sono anomalie video-spaziali (p. es., perdersi durante la guida) e diminuzione della fluenza verbale.
I disturbi del sonno sono frequenti. La nicturia o l'incapacità di girarsi nel letto possono causare insonnia. La deprivazione di sonno può aggravare la depressione e il deficit cognitivo e causare eccessiva sonnolenza diurna. Si può sviluppare un disturbo del comportamento durante il sonno REM; in questo disturbo, si verificano verbalizzazioni e movimenti spesso violenti e incontrollabili durante il sonno REM perché la paralisi, che si verifica in condizioni normali, è assente durante il sonno REM. Il disturbo del comportamento durante il sonno REM è spesso accompagnato da segni neurodegenerativi precoci che si verificano principalmente in pazienti con alfa-sinucleinopatie, che possono precedere e/o aumentare il rischio di sviluppare morbo di Parkinson, atrofia multisistemica, o demenza con corpi di Lewy.
I sintomi neurologici non correlati al parkinsonismo comunemente si sviluppano a causa della sinucleinopatia che si verifica in altre aree del sistema nervoso centrale, periferico e autonomo. Alcuni esempi vengono riportati di seguito:
Denervazione simpatica cardiaca, che contribuisce all'ipotensione ortostatica in quasi tutti i pazienti
Dismotilità esofagea, che contribuisce alla disfagia e all'aumento del rischio di aspirazione
Dismotilità intestinale distale, che contribuisce alla stipsi
Esitazione e/o urgenza minzionale, che conducono potenzialmente ad incontinenza (comune)
Anosmia (comune)
In alcuni pazienti, alcuni di questi sintomi si verificano prima dei sintomi motori del morbo di Parkinson e spesso peggiorano nel tempo.
Anche la dermatite seborroica è frequente (2).
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Aarsland D, Creese B, Politis M, et al. Cognitive decline in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2017;13(4):217-231. doi:10.1038/nrneurol.2017.27
2. Tomic S, Kuric I, Kuric TG, et al. Seborrheic Dermatitis Is Related to Motor Symptoms in Parkinson's Disease. J Clin Neurol. 2022;18(6):628-634. doi:10.3988/jcn.2022.18.6.628
Diagnosi del morbo di Parkinson
Anamnesi ed esame obiettivo, basati soprattutto su sintomi motori
La diagnosi di malattia di Parkinson si basa sui reperti dell'anamnesi e dell'esame obiettivo. Il morbo di Parkinson è da sospettare in soggetti con caratteristico tremore a riposo unilaterale, limitazione del movimento o rigidità. Durante i test di coordinazione dito-naso, il tremore scompare (o si attenua) nell'arto sottoposto a test.
Durante l'esame neurologico, i pazienti non sono in grado di eseguire movimenti rapidi alternati o movimenti rapidi in successione. La sensibilità e la forza di solito sono normali. I riflessi sono normali ma difficili da evidenziare per la presenza di rigidità o tremore.
Il rallentamento e la limitazione del movimento causati dal morbo di Parkinson vanno differenziati dalla limitazione del movimento e dalla spasticità dovute a un danno del tratto corticospinale. A differenza del morbo di Parkinson, le lesioni del tratto corticospinale causano
Paresi (debolezza o paralisi), particolarmente nei muscoli antigravitari distali
Iperreflessia
Risposte in estensione plantare (segno di Babinski)
Spasticità che aumenta il tono muscolare in proporzione al grado della trazione effettuata sul muscolo, fino a che la resistenza svanisce improvvisamente (fenomeno del coltello a serramanico)
La diagnosi di morbo di Parkinson è confermata dalla presenza di altri segni, quali rarità dell'ammiccamento, perdita dell'espressione facciale e alterazioni dell'andatura. È presente anche un'instabilità posturale, ma se compare precocemente nella malattia, i medici devono prendere in considerazione altre possibili diagnosi.
Negli anziani, altre possibili cause di riduzione dei movimenti spontanei o di andatura a piccoli passi devono essere escluse prima di poter diagnosticare la malattia di Parkinson; queste includono depressione grave, ipotiroidismo o uso di antipsicotici o di alcuni antiemetici.
La malattia di Parkinson deve inoltre essere distinta dal parkinsonismo secondario (in genere dovuto a farmaci o tossine esogene). Per aiutare a distinguere il morbo di Parkinson dal parkinsonismo secondario o atipico, i medici spesso valutano la risposta alla levodopa. Una risposta elevata e prolungata rappresenta una forte indicazione a favore del morbo di Parkinson. Una risposta modesta o nulla alla levodopa a dosi di almeno 1200 mg/die suggerisce un'altra forma di parkinsonismo. L'imaging con ligando della dopamina può aiutare a distinguere il morbo di Parkinson (reperti anomali di imaging) edal parkinsonismo farmaco-indotto (reperti di imaging normali) o dal tremore essenziale (reperti di imaging normali). Tuttavia, questa diagnostica per immagini non può discriminare i diversi tipi di parkinsonismo degenerativo come il morbo di Parkinson e la demenza con corpi di Lewy.
Le cause di parkinsonismo secondario o atipico possono essere identificate da
Un'anamnesi completa, composta dalla storia occupazionale, tossicologica e familiare
Valutazione di deficit neurologici caratteristici di disturbi diversi dal morbo di Parkinson
Esami di neuroimaging quando i pazienti presentano caratteristiche atipiche (p. es., cadute precoci, deterioramento cognitivo precoce, aprassia ideomotoria [incapacità di imitare i gesti delle mani], iperreflessia)
Trattamento del morbo di Parkinson
Carbidopa/levodopa (trattamento principale)
Amantadina, inibitori della monoamino ossidasi di tipo B, o, in pochi casi, farmaci anticolinergici
Dopamino-agonisti
Inibitori della catecolo O-metiltransferasi (COMT), utilizzati in associazione con la levodopa, specie quando la risposta alla levodopa stessa va a diminuire
Chirurgia se i farmaci non controllano sufficientemente i sintomi o causano effetti avversi intollerabili
Esercizio e misure di adattamento
Una varietà di farmaci orali viene utilizzata per alleviare i sintomi della malattia di Parkinson ([1, 2]; vedi tabella ).
La levodopa è il trattamento più efficace. Quando la malattia di Parkinson diventa grave, a volte subito dopo la diagnosi, la risposta alla levodopa può svanire a causa della progressione della patologia, causando fluttuazioni dei sintomi motori e discinesie. Tuttavia, l'uso precoce della levodopa non ne accelera l'inefficacia (3), e l'inizio tempestivo della levodopa produce spesso un miglioramento evidente della qualità di vita.
I farmaci orali alternativi comprendono
Inibitori della monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B) (selegilina, rasagilina)
Dopamino-agonisti (pramipexolo, ropinirolo, rotigotina)
Amantadina (l'opzione migliore quando si cerca di diminuire le discinesie da picco dose [indotte da levodopa])
Anticolinergici (triexifenidile, benzatropina)
Le dosi sono spesso ridotte nei pazienti anziani. I farmaci che provocano o peggiorano i sintomi, specie gli antipsicotici, vanno evitati.
Levodopa
La levodopa, il precursore metabolico della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica per arrivare ai gangli della base dove viene decarbossilata a formare la dopamina. La co-somministrazione dell'inibitore periferico della decarbossilasi carbidopa previene la decarbossilazione della levodopa in dopamina al di fuori del cervello (perifericamente), riducendo così la dose di levodopa richiesta per produrre livelli terapeutici nel cervello e minimizzando gli effetti avversi legati alla presenza di dopamina nella circolazione periferica.
La levodopa è efficace soprattutto nell'alleviare la bradicinesia e la rigidità, e riduce spesso il tremore in maniera significativa (2).
Gli effetti avversi frequenti a breve termine della levodopa sono
Nausea
Vomito
Sensazione di testa vuota
Gli effetti avversi frequenti a lungo termine comprendono
Anomalie mentali e psichiatriche (p. es., delirium con confusione, psicosi, paranoia, allucinazioni visive, punding [comportamenti stereotipati, ripetitivi, complessi])
Disfunzione motoria (p. es., discinesie, fluttuazioni motorie)
Le allucinazioni e la paranoia si verificano più spesso nei soggetti anziani e nei pazienti che presentano deficit cognitivi o demenza.
La dose che determina la comparsa delle discinesie tende a diminuire con il progredire della malattia. Nel corso del tempo, la dose necessaria per ottenere beneficio terapeutico e quella che provoca discinesia tendono a convergere.
Per iniziare il trattamento, la dose di carbidopa/levodopa viene aumentata gradualmente ogni 4-7 giorni, se tollerata, fino al raggiungimento del massimo beneficio o allo sviluppo di effetti avversi. Il rischio di effetti avversi può essere minimizzato iniziando con una dose bassa e aumentando il dosaggio lentamente. Sulla base della tolleranza e della risposta del paziente, i medici possono aumentare il dosaggio ogni settimana fino a 2 o 3 compresse 4 o 5 volte/die. Una somministrazione frequente (da 4 a 5 dosi/die) è raccomandata per ridurre l'effetto delle fluttuazioni dei livelli plasmatici di levodopa che possono causare fluttuazioni motorie e discinesie.
La maggior parte dei pazienti con morbo di Parkinson richiede 400-1200 mg/die di levodopa in dosi frazionate ogni 2-5 h. Preferibilmente, la levodopa non deve essere somministrata con il cibo perché le proteine possono ridurre l'assorbimento del farmaco.
Se gli effetti avversi periferici della levodopa (p. es., nausea, vomito, sensazione di testa leggera posturale) sono predominanti, può essere utile aumentare la dose di carbidopa. Le dosi di carbidopa fino a 150 mg sono sicure e non diminuiscono l'efficacia della levodopa (3).
Sono disponibili diverse formulazioni di carbidopa/levodopa per usi specifici, ma nessuna è superiore alla carbidopa/levodopa da 25/100 mg a rilascio immediato (1).
È disponibile una formulazione di carbidopa/levodopa solubile a rilascio immediato da assumere per via orale che può essere presa senza acqua ed è utile per pazienti con difficoltà a deglutire. Le dosi sono le stesse per la carbidopa/levodopa non solubile a rilascio immediato.
Una preparazione a rilascio controllato di carbidopa/levodopa viene di solito utilizzata solo per trattare i sintomi notturni. Se assunta con il cibo, l'assorbimento può essere irregolare e permane più a lungo nello stomaco rispetto alle formulazioni a rilascio immediato.
Una formulazione di gel intestinale a base di levodopa/carbidopa può essere somministrata usando una pompa collegata a un sondino per l'alimentazione inserito nel tratto prossimale dell'intestino tenue. Questa formulazione è utilizzata come trattamento per i pazienti che hanno gravi fluttuazioni motorie e/o discinesie che non si riescono ad alleviare coi farmaci, e che non sono candidati per la stimolazione cerebrale profonda.
Occasionalmente, la levodopa deve essere usata per mantenere un'adeguata funzione motoria nonostante la presenza di allucinazioni o delirium indotti dalla levodopa. In tali casi, le allucinazioni e il delirium possono essere trattati con farmaci antipsicotici (quetiapina per via orale, pimavanserina o clozapina). Questi farmaci, a differenza di altri antipsicotici (p. es., risperidone, olanzapina, tutti gli antipsicotici tipici), non aggravano i sintomi parkinsoniani. Sebbene la clozapina sia la più efficace, il suo uso è limitato a causa del rischio di agranulocitosi (stimato nell'1% dei pazienti) e l'emocromo deve essere attentamente monitorato: ogni settimana per 6 mesi, ogni 2 settimane per altri 6 mesi e in seguito ogni 4 settimane. Tuttavia, tale frequenza può variare in base alla conta di globuli bianchi.
Le evidenze suggeriscono che l'antipsicotico atipico pimavanserina è efficace per i sintomi psicotici e che non aggrava i sintomi parkinsoniani; inoltre non sembra necessario il monitoraggio farmacologico (4, 5).
Dopo 2-5 anni di trattamento, la maggior parte dei pazienti manifesta fluttuazioni nella risposta alla levodopa, e il controllo dei sintomi può variare tra efficace ed inefficace in modo imprevedibile (fluttuazioni on-off), appena la risposta alla levodopa comincia a svanire. I sintomi possono verificarsi prima della dose successiva programmata (effetti off). Le discinesie e gli effetti off derivano da una combinazione delle proprietà farmacocinetiche della levodopa, in particolare la sua breve emivita (poiché è un farmaco orale), e dalla progressione della malattia.
All'inizio della malattia di Parkinson, ci sono abbastanza neuroni sopravvissuti per tamponare qualsiasi sovrasaturazione dei recettori dopaminergici della substantia nigra. Di conseguenza, le discinesie hanno meno probabilità di verificarsi, e l'effetto terapeutico della levodopa dura più a lungo a causa della ricaptazione dell'eccessiva levodopa e del suo riutilizzo. A mano a mano che i neuroni dopaminergici si esauriscono ulteriormente, ogni dose di levodopa satura sempre più recettori dopaminergici, causando discinesie e fluttuazioni motorie poiché il rilascio di levodopa alla substantia nigra diventa dipendente dall'emivita plasmatica della levodopa (1,5-2 h).
Tuttavia, le discinesie risultano principalmente dalla progressione della malattia e non sono direttamente correlate all'esposizione cumulativa alla levodopa, come ritenuto in precedenza. La progressione della malattia si associa alla somministrazione pulsatile di levodopa per via orale, che sensibilizza e cambia i recettori glutammatergici, soprattutto i recettori N-metile-d-aspartato. Alla fine, la durata del miglioramento che segue l'assunzione di ogni dose di farmaco diminuisce e la presenza di discinesie farmaco-indotte genera fenomeni variabili dall'acinesia alle discinesie. Tradizionalmente, tali fenomeni vengono trattati mediante la riduzione, per quanto possibile, delle dosi di levodopa e frammentando le somministrazioni con intervalli di 1-2 h, che sono molto poco pratiche. Metodi alternativi per ridurre i periodi off (acinetici) comprendono l'uso aggiuntivo di agonisti della dopamina, così come inibitori della catecolo-O-metiltransferasi e/o monoamino ossidasi; l'amantadina può aiutare a trattare le discinesie.
Il domperidone blocca i recettori periferici della dopamina e non attraversa la barriera emato-encefalica per agire sul cervello. Riducendo la decarbossilazione della levodopa in dopamina, il domperidone riduce gli effetti avversi periferici della levodopa, diminuendo in tal modo la nausea, il vomito e l'ipotensione ortostatica. Tuttavia, il domperidone è stato associato a seri rischi cardiaci e non è disponibile negli Stati Uniti, se non per uso sperimentale.
Amantadina
L'amantadina viene maggiormente utilizzata per:
Contrastare le discinesie secondarie alla levodopa
Ridurre i tremori
L'amantadina è utile come monoterapia nel parkinsonismo lieve, in fase iniziale, ma spesso perde la sua efficacia dopo diversi mesi. L'amantadina può anche essere usata per potenziare gli effetti della levodopa aumentando l'attività dopaminergica, gli effetti anticolinergici o entrambi. L'amantadina può essere utile per gestire le discinesie secondarie alla levodopa.
Agonisti della dopamina
Questi farmaci attivano direttamente i recettori dopaminergici nei gangli della base. Essi comprendono
Pramipexolo
Ropinirolo
Rotigotine
Apomorphine
I agonisti della dopamina orali possono essere utilizzati in monoterapia, ma, in tal modo, raramente risultano efficaci per più di alcuni anni. Usare tali farmaci precocemente, in aggiunta a piccole dosi di levodopa, può risultare efficace in pazienti ad elevato rischio di discinesie e di fenomeni on-off (p. es., in pazienti < 60 anni). Gli agonisti dopaminergici orali possono essere utili in tutti gli stadi della malattia, anche come terapia aggiuntiva nelle fasi più avanzate, ma gli effetti avversi ne possono limitare l'uso. Quasi il 40% dei pazienti che utilizzano agonisti della dopamina sviluppa disturbi del controllo degli impulsi, come gioco d'azzardo compulsivo, shopping eccessivo, ipersessualità o iperfagia (6, 7). Questi effetti avversi spesso richiedono una riduzione della dose o una sospensione del farmaco responsabile ed eventualmente di evitare la classe di farmaci.
Il pramipexolo e il ropinirolo, somministrati per via orale, possono essere usati al posto di o con la levodopa nel morbo di Parkinson in fase iniziale o possono essere aggiunti al trattamento nella malattia in fase avanzata. Questi farmaci hanno un'emivita da 6 a 12 h e possono essere assunti come preparati a rilascio immediato 3 volte/die. Essi possono anche essere assunti come preparati a rilascio prolungato 1 volta/die, contribuendo a ridurre al minimo i picchi e le minime dei livelli ematici. La sonnolenza diurna è un effetto avverso comune.
La rotigotina, somministrata per via transdermica 1 volta/die, fornisce una stimolazione dopaminergica più continua rispetto ai farmaci somministrati attraverso altre vie.
L'apomorfina è un agonista della dopamina usato come terapia di salvataggio quando le fluttuazioni acinetico-rigide sono frequenti e gravi. Può essere somministrata per via sublinguale o sottocutanea. Il farmaco inizia ad agire rapidamente (in 5-10 min) ma la durata d'azione è breve (da 60 a 90 min). L'apomorfina può essere somministrata fino a 5 volte/die, se necessario. Un test con 2 mg viene effettuato preliminarmente per valutare l'eventuale insorgenza di ipotensione ortostatica. La pressione arteriosa viene controllata in posizione supina e in posizione ortostatica prima del trattamento e 20, 40, e 60 minuti dopo lo stesso. Altri effetti avversi sono simili a quelli di altri dopamino-agonisti. La nausea può essere prevenuta iniziando la somministrazione di trimetobenzamide 3 giorni prima di iniziare l'apomorfina e continuando la trimetobenzamide per i primi 2 mesi di trattamento.
L'apomorfina somministrata mediante pompa sottocutanea è disponibile in alcuni paesi; può essere usata al posto di una pompa di levodopa in pazienti che hanno morbo di Parkinson avanzato e che non sono candidati per la chirurgia funzionale.
La bromocriptina può ancora essere utilizzata in alcuni paesi, ma in Nord America il suo uso è in gran parte limitato al trattamento degli adenomi ipofisari perché aumenta il rischio di fibrosi delle valvole cardiache e di fibrosi pleurica.
Inibitori selettivi della monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B)
Gli inibitori selettivi della monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B) comprendono la selegilina e la rasagilina.
La selegilina inibisce 1 dei 2 enzimi principali che catabolizzano la dopamina nel cervello, prolungando pertanto l'azione delle singole dosi di levodopa. In alcuni pazienti con lievi fenomeni off, la selegilina aiuta a prolungare l'efficacia della levodopa. Adoperata in monoterapia come trattamento iniziale, la selegilina controlla i sintomi lievi. Gli inibitori delle MAO non selettivi producono metaboliti simili alle anfetamine e, a dosi più elevate, possono causare una crisi ipertensiva se vengono consumati alimenti contenenti tiramina (p. es., alcuni formaggi); alla dose terapeutica indicata, la selegilina rimane un inibitore selettivo della MAO-B e non è richiesta restrizione dietetica. Sebbene praticamente priva di effetti avversi diretti, la selegilina può potenziare gli effetti indotti dalla levodopa, quali discinesie, effetti avversi mentali e psichiatrici e nausea, richiedendo la riduzione del dosaggio della levodopa. La selegilina è disponibile anche in una formulazione orosolubile (zydis-selegilina).
La rasagilina inibisce gli stessi enzimi della selegilina. È efficace e ben tollerata sia nella fase precoce che in quella tardiva della malattia; l'impiego di rasagilina a 1 mg per via orale 1 volta/die è simile a quello della selegilina. A differenza della selegilina, non ha metaboliti amfetamina-simili così, teoricamente, il rischio di una crisi ipertensiva quando i pazienti consumano tiramina è inferiore rispetto alla rasagilina.
Farmaci anticolinergici
I farmaci anticolinergici possono essere utilizzati in monoterapia all'esordio della malattia di Parkinson e successivamente in associazione alla levodopa. Essi sono molto efficaci per contrastare il tremore. Le dosi vengono aumentate molto lentamente. Gli effetti avversi possono includere deterioramento cognitivo e secchezza delle fauci, che sono particolarmente fastidiosi per i pazienti anziani. Pertanto, i farmaci anticolinergici sono di solito utilizzati solo nei pazienti giovani con quadro di morbo di Parkinson prevalentemente caratterizzato dal tremore o con alcune componenti distoniche. Raramente, sono usati come trattamento aggiuntivo nei pazienti anziani senza deficit cognitivo o disturbi psichiatrici.
Alcuni studi su modello murino indicano che l'uso di farmaci anticolinergici deve essere limitato perché questi farmaci sembrano aumentare la patologia tau e la neurodegenerazione; il grado di aumento è correlato all'attività anticolinergica centrale del farmaco (8, 9).
I più comuni farmaci anticolinergici impiegati comprendono
Benztropina
Triexifenidile
Gli antistaminici dotati di azione anticolinergica (p. es., difenidramina o fentermina) sono occasionalmente utili nel trattamento del tremore.
Gli antidepressivi triciclici, dotati di azione anticolinergica (p. es., amitriptilina prima di coricarsi), se usati per la depressione, possono rivelarsi utili in aggiunta alla levodopa.
Inibitori della catecolo O-metiltransferasi
I farmaci inibitori della catecolo O-metiltransferasi (COMT) (p. es., entacapone, tolcapone) inibiscono la degradazione della levodopa e della dopamina e possono quindi essere utili come coadiuvanti della levodopa. Vengono utilizzati comunemente nei pazienti che hanno assunto la levodopa per molto tempo quando la risposta alla levodopa va progressivamente a diminuire al termine degli intervalli di dosaggio (noti come effetti wearing-off).
L'entacapone può essere usato in combinazione con levodopa e carbidopa.
Il tolcapone è un inibitore della catecolo O-metiltransferasi (COMT) più potente in quanto può attraversare la barriera emato-encefalica; tuttavia, è usato meno comunemente a causa del potenziale rischio di tossicità epatica. Si tratta di una scelta appropriata se l'entacapone non controlla sufficientemente gli effetti off. Gli enzimi epatici devono essere controllati periodicamente. Il tolcapone deve essere interrotto se i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) aumentano di 2 volte o più oltre il limite superiore del normale range, o se si sviluppano sintomi e segni che suggeriscono danni al fegato.
L'opicapone è un inibitore della catecolo O-metiltransferasi (COMT) di terza generazione che sembra essere efficace e sicuro nei pazienti con malattia di Parkinson. A differenza del tolcapone e dell'entacapone, l'opicapone non richiede il monitoraggio con esami di laboratorio periodici o dosi orali multiple.
Farmaci orali antiparkinsoniani comunemente utilizzati
Farmaci | Principali effetti avversi |
|---|---|
Precursori della dopamina | |
Carbidopa/levodopa 10/100, 25/100, o 25/250 mg (a rilascio immediato o solubile) | Centrali: sonnolenza, stato confusionale, ipotensione ortostatica, disturbi psicotici, incubi, discinesia Periferici: nausea, anoressia, crampi addominali, flushing, stipsi, palpitazioni Con interruzione improvvisa: sindrome neurolettica maligna |
Carbidopa/levodopa 25/100 o 50/200 mg (a rilascio controllato; raccomandata solo per i sintomi notturni [non diurni]) | |
Farmaci antivirali | |
Amantadina | Stato confusionale, ritenzione urinaria, edemi agli arti inferiori, aumento della pressione intraoculare, livedo reticularis Raramente, con l'interruzione o una diminuzione della dose: sindrome neurolettica maligna |
Dopamino-agonisti | |
Apomorphine | Nausea, vomito, sensazione di testa vuota (a causa dell'ipotensione ortostatica), allucinazioni, disturbo del controllo degli impulsi (giochi d'azzardo, acquisti, consumo eccessivo di cibo, alimentazione eccessiva) Con il solo cerotto di rotigotina, arrossamento, prurito e gonfiore alle gambe e nel sito di applicazione |
Pramipexolo | |
Ropinirolo | |
Rotigotina (transdermica) | |
Inibitori delle monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B) | |
Rasagilina | Nausea, insonnia, sonnolenza, edema |
Selegilina* | Possibile potenziamento di nausea, insonnia, stato confusionale, e discinesie quando somministrata con levodopa |
Farmaci anticolinergici† | |
Benztropina | Sonnolenza, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, stipsi, offuscamento della vista In particolare nei pazienti anziani: stato confusionale, delirium, termoregolazione alterata a causa di una ridotta sudorazione |
Triexifenidile | |
Inibitori della catecolo O-metiltransferasi | |
Entacapone‡ | A causa di una maggiore biodisponibilità di levodopa: discinesia, nausea, confusione, allucinazioni Estranei a levodopa: mal di schiena, diarrea, cambiamenti di colore delle urine Con tolcapone, rischio di tossicità epatica (raro) |
Opicapone | |
Tolcapone | |
* La selegilina è disponibile anche in una formulazione progettata per l'assorbimento buccale. | |
† I farmaci anticolinergici preferibilmente non devono essere usati negli anziani. Poiché questi farmaci hanno effetti avversi e poiché recenti scoperte suggeriscono che questi farmaci possono aumentare la patologia tau e la neurodegenerazione, il loro uso deve essere limitato. | |
‡ L'entacapone è disponibile anche in tripla associazione in compressa (carbidopa, levodopa, ed entacapone). | |
Chirurgia
Se i farmaci sono inefficaci e/o hanno effetti avversi intollerabili, si possono prendere in considerazione le opzioni chirurgiche, tra cui la stimolazione cerebrale profonda e la chirurgia lesionale.
La stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico o del globo pallido interno è spesso raccomandata per i pazienti con discinesie indotte dalla levodopa o significative fluttuazioni motorie; questa procedura può modulare l'iperattività nei gangli della base e pertanto diminuire i sintomi parkinsoniani nei pazienti con malattia di Parkinson (10). Per i pazienti con tremore isolato, viene a volte raccomandata la stimolazione cerebrale profonda del nucleo intermedio ventrale del talamo; tuttavia, poiché la maggior parte dei pazienti presenta anche altri sintomi, la stimolazione del nucleo subtalamico, che allevia il tremore così come altri sintomi, è generalmente preferita. Quando il problema principale è l'inadeguato controllo delle discinesie o quando i pazienti hanno un aumentato rischio di declino cognitivo, il globo pallido interno diventa un buon obiettivo.
La chirurgia lesionale mira a bloccare l'iperattività diretta al talamo dal globo pallido interno; la talamotomia viene talvolta eseguita per controllare il tremore in pazienti con forme di morbo di Parkinson in cui il tremore è predominante. Tuttavia, la chirurgia lesionale non è reversibile e non può essere modulata nel tempo; la chirurgia lesionale bilaterale non è consigliabile, perché può avere gravi effetti avversi, come disfagia e disartria. La chirurgia lesionale che coinvolge il nucleo subtalamico è controindicata perché causa ballismo grave.
La selezione del paziente è il fattore più importante per il successo della chirurgia funzionale nel morbo di Parkinson. La chirurgia viene solitamente considerata quando il trattamento farmacologico di discinesie e/o fluttuazioni motorie è inefficace o l'efficacia è fortemente limitata. Il trattamento farmacologico può essere inadeguato poiché il farmaco ha effetti avversi che impediscono ulteriori aumenti della dose di levodopa.
Altri criteri di selezione comprendono
Morbo di Parkinson presente da 5 a 15 anni
Età del paziente < 70 anni
Nessun declino cognitivo significativo, nessun disturbo affettivo e nessuna malattia terminale (p. es., cancro, insufficienza renale cronica, insufficienza epatica, cardiopatia significativa), nessun diabete mellito non controllato e nessuna ipertensione non controllata
I pazienti con deficit cognitivo, demenza, o un disturbo psichiatrico non sono candidati idonei per un intervento chirurgico perché la neurochirurgia può esacerbare deficit cognitivi e disturbi psichiatrici, e il rischio di danno mentale addizionale supera i benefici di qualsiasi miglioramento della funzione motoria.
Ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU)
La terapia ad ultrasuoni focalizzati ad alta intensità guidata da RM può essere utilizzata per controllare il tremore grave refrattario ai farmaci nei pazienti con morbo di Parkinson. Con questa procedura, il nucleo intermedio ventrale del talamo può essere ablato con un rischio minimo di emorragia e infezione, che possono verificarsi quando vengono utilizzate procedure neurochirurgiche più invasive.
Oltre al trattamento del tremore, gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento dei sintomi di bradicinesia e di rigidità riducendo il tasso di discinesie (11). Sebbene l'HIFU sia meno invasiva rispetto ad altri interventi chirurgici, la stimolazione cerebrale profonda è preferita dalla maggior parte dei medici esperti.
Misure fisiche e relative allo stile di vita
Lo scopo è quello di massimizzare l'attività. I pazienti devono aumentare quanto più possibile le attività quotidiane. La fisioterapia o la terapia occupazionale, che possono includere un programma di esercizio regolare, possono aiutare a promuovere il condizionamento fisico. I terapeuti possono insegnare ai pazienti strategie di adattamento e suggerire opportuni accorgimenti in casa (p. es., l'installazione di maniglioni per ridurre il rischio di cadute).
Per prevenire o migliorare la stipsi (che può risultare dalla malattia di Parkinson, dai farmaci antiparkinsoniani e/o dall'inattività fisica), i pazienti devono consumare una quantità elevata di fibre, fare esercizio quando possibile e assumere un adeguato quantitativo di liquidi. Integratori alimentari (p. es., psillio) e lassativi stimolanti (p. es., bisacodile) possono aiutare.
Caregiver e problematiche di fine vita
Poiché il morbo di Parkinson è progressivo, i pazienti alla fine hanno bisogno di aiuto nelle normali attività quotidiane. Le persone che assistono i pazienti devono essere indirizzate verso risorse che possono aiutare ad imparare gli effetti fisici e psicologici del morbo di Parkinson e i modi per aiutare la funzionalità del paziente nel miglior modo possibile. Dato che tali cure sono stancanti e stressanti, i caregiver devono essere incoraggiati a contattare gruppi di sostegno per il sostegno sociale e psicologico.
Alla fine, la maggior parte dei pazienti diventa gravemente disabile e immobile. Essi possono non essere in grado di mangiare, anche con assistenza. Poiché la deglutizione diventa sempre più difficile, la morte da polmonite ab ingestis è un rischio. Per alcuni pazienti, una casa di cura può essere il posto migliore per la cura.
Prima le persone con morbo di Parkinson diventano inabili, prima devono stabilire direttive avanzate, indicando quale tipo di cure mediche vogliono alla fine della vita.
Riferimenti relativi al trattamento
1. de Bie RMA, Katzenschlager R, Swinnen BEKS, et al. Update on Treatments for Parkinson's Disease Motor Fluctuations - An International Parkinson and Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review. Mov Disord. 2025;40(5):776-794. doi:10.1002/mds.30162
2. Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA. 2020;323(6):548-560. doi:10.1001/jama.2019.22360
3. Brod LS, Aldred JL, Nutt JG. Are high doses of carbidopa a concern? A randomized, clinical trial in Parkinson's disease. Mov Disord. 2012;27(6):750-753. doi:10.1002/mds.24998
4. Müller T. Evaluating pimavanserin tartrate as a treatment in Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2024;25(15):1999-2003. doi:10.1080/14656566.2024.2417733
5. Cummings J, Isaacson S, Mills R, et al. Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: A randomised, placebo-controlled phase 3 trial, Lancet. 383 (9916):533–540, 2014. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62106-6
6. Garcia-Ruiz PJ, Martinez Castrillo JC, Alonso-Canovas A, et al. Impulse control disorder in patients with Parkinson's disease under dopamine agonist therapy: a multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(8):840-844. doi:10.1136/jnnp-2013-306787
7. Weintraub D, Koester J, Potenza MN, et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol. 2010;67(5):589-595. doi:10.1001/archneurol.2010.65
8. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K. Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis. 2012;45 (1):329-336. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017
9. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al. Does anticholinergic activity affect neuropathology? Implication of neuroinflammation in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis. 2015;15(3):140-148. doi: 10.1159/000381484
10. Bratsos S, Karponis D, Saleh SN. Efficacy and Safety of Deep Brain Stimulation in the Treatment of Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Cureus. 2018;10(10):e3474. Published 2018 Oct 22. doi:10.7759/cureus.3474
11. Vibhor KV, Paul S. Fishman PS, Eisenberg HM, et al. Trial of globus pallidus focused ultrasound ablation in Parkinson's disease. N Engl J Med. 2023;388 (8):683-693. doi: 10.1056/NEJMoa2202721
Punti chiave
Il morbo di Parkinson è una sinucleinopatia e come tale può presentare alcune caratteristiche comuni ad altre sinucleinopatie (p. es., demenza con corpi di Lewy, atrofia multisistemica).
Il sospetto di morbo di Parkinson si basa su caratteristiche tipiche: tremore a riposo, rigidità muscolare, lentezza, diminuzione dei movimenti e instabilità di postura e andatura.
La distinzione del morbo di Parkinson da disturbi che causano sintomi simili si basa principalmente sulla storia clinica e sui risultati dell'esame obiettivo, ma anche sulla prova della reazione alla levodopa; talvolta sono utili anche le tecniche di neuroimaging.
In genere, si utilizza la levodopa/carbidopa (il cardine del trattamento), ma altri farmaci (amantadina, agonisti della dopamina, inibitori della monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B), inibitori della catecolo O-metiltransferasi) possono essere utilizzati prima e/o in associazione alla levodopa/carbidopa.
Sono da considerare le procedure chirurgiche, come la stimolazione cerebrale profonda, se i pazienti presentano sintomi da refrattarietà alla terapia farmacologica ottimale e non hanno un deficit cognitivo o un disturbo psichiatrico.
