Un gastrinoma è un tumore secernente gastrina, localizzato, di solito, nel pancreas o nella parete duodenale. Ne risultano un'ipersecrezione di acido gastrico e ulcere gastroduodenali aggressive e refrattarie (sindrome di Zollinger-Ellison). La diagnosi si fa misurando i livelli sierici di gastrina. Il trattamento consiste nella somministrazione degli inibitori della pompa protonica e nell'exeresi chirurgica.
I gastrinomi sono un tipo di tumore endocrino del pancreas che nasce dalle cellule insulari, ma può anche derivare da cellule-gastrina produttrici nel duodeno e da altre parti del corpo. La grande maggioranza (80%) dei gastrinomi si verifica nel pancreas o nella parete duodenale e il duodeno è la sede più frequente (1). Nei restanti casi si localizzano all'ilo splenico, nel mesentere, nello stomaco, nei linfonodi o nell'ovaio. Circa il 50% dei pazienti presenta tumori multipli.
I gastrinomi di solito sono piccoli (< 1 cm di diametro) e crescono lentamente. Il 50% circa è maligno.
Circa il 40-60% dei pazienti con un gastrinoma ha una neoplasia endocrina multipla, una sindrome associata a tumori neuroendocrini del pancreas (p. es., gastrinoma), adenomi ipofisari e iperplasia paratiroidea.
Riferimento generale
1. Krampitz GW, Norton JA. Pancreatic neuroendocrine tumors. Curr Probl Surg 2013;50(11):509-545. doi:10.1067/j.cpsurg.2013.08.001
Sintomatologia del gastrinoma
La sindrome di Zollinger-Ellison si presenta tipicamente come una malattia ulcerosa gastroduodenale aggressiva, con ulcere che compaiono in sedi atipiche (fino al 25% è localizzato distalmente al bulbo duodenale). Tuttavia, il 25% dei pazienti non presenta ulcere al momento della diagnosi (1). Si possono avere i sintomi e le complicanze tipiche dell'ulcera (p. es., perforazione, sanguinamento, ostruzione). La diarrea è il sintomo iniziale nel 25-40% dei pazienti.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Krampitz GW, Norton JA. Pancreatic neuroendocrine tumors. Curr Probl Surg 2013;50(11):509-545. doi:10.1067/j.cpsurg.2013.08.001
Diagnosi del gastrinoma
Livello sierico di gastrina
TC, scintigrafia o PET (positron emission tomography) per localizzare il gastrinoma
Il gastrinoma è sospettato sulla base dell'anamnesi, in particolare quando i sintomi sono refrattari al trattamento antiacido standard.
Il livello sierico di gastrina è il test maggiormente affidabile. Tutti i pazienti presentano livelli > 150 pg/mL (> 72 pmol/L); livelli sensibilmente elevati > 1000 pg/mL (> 480 pmol/L), in un paziente con caratteristiche cliniche compatibili e con un'ipersecrezione gastrica acida > 15 mEq/h permettono la diagnosi. Tuttavia, una modesta ipergastrinemia può essere osservata anche negli stati di ipocloridria (p. es., anemia perniciosa, gastrite cronica, uso di inibitori della pompa protonica), nell'insufficienza renale con ridotta clearance della gastrina, nelle resezioni intestinali massive e nel feocromocitoma.
Un test provocativo alla secretina può essere utile nei pazienti con livelli di gastrina < 1000 pg/mL (< 480 pmol/L). Si somministra un bolo EV di secretina, 2 mcg/kg, con misurazioni seriate della gastrina sierica (10 e 1 min prima e 2, 5, 10, 15, 20 e 30 minuti dopo l'iniezione). La risposta caratteristica nel gastrinoma è rappresentata da un aumento paradossale dei livelli di gastrina, l'opposto di quello che si verifica nei pazienti con iperplasia antrale delle cellule G o con malattia ulcerosa gastroduodenale tipica. I pazienti devono essere anche valutati per l'infezione da Helicobacter pylori, che di solito determina ulcere gastroduodenali e una moderata ipersecrezione di gastrina.
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Una volta posta la diagnosi di gastrinoma, il tumore o i tumori devono essere localizzati. Il primo esame è la TC dell'addome o la scintigrafia recettoriale con analoghi della somatostatina, che può identificare il tumore primitivo e la malattia metastatica. Anche la PET o l'arteriografia selettiva con ingrandimento e sottrazione sono utili. Qualora non ci fossero i segni delle metastasi e la sede del tumore primitivo risultasse incerta, deve essere eseguita un'ecografia endoscopica. L'iniezione arteriosa selettiva di secretina rappresenta un'alternativa.
Trattamento del gastrinoma
Soppressione dell'acido
Exeresi chirurgica per la malattia localizzata
Chemioterapia per la malattia metastatica
Soppressione dell'acido
Gli inibitori della pompa protonica sono i farmaci di scelta (p. es., omeprazolo o esomeprazolo 40 mg per via orale 2 volte/die). La dose può essere diminuita gradualmente quando i sintomi scompaiono e la secrezione acida diminuisce. È necessaria una dose di mantenimento; i pazienti devono assumere questi farmaci per un tempo indefinito a meno che non vengano sottoposti ad intervento chirurgico.
Anche le iniezioni di octreotide, 100-500 mcg sottocute da 2 a 3 volte/die, possono diminuire la produzione di acido gastrico ed essere un palliativo nei pazienti che non rispondono bene agli inibitori di pompa protonica. La formulazione di octreotide a lunga durata d'azione (20-30 mg IM 1 volta/mese) può essere usata.
Chirurgia
La rimozione chirurgica deve essere tentata in pazienti senza metastasi evidenti a causa dell'elevato rischio di cancro sottostante. Durante l'intervento, la duodenotomia e la transilluminazione o l'ecografia endoscopica intraoperatoria sono utili per localizzare i tumori.
La guarigione chirurgica è possibile nel 20-25% circa dei pazienti se il gastrinoma è locaslizzato e non fa parte di una sindrome da neoplasia endocrina multipla (1).
Chemioterapia
Nei pazienti con malattia metastatica, la streptozocina in associazione con 5-fluorouracile o doxorubicina è la chemioterapia di scelta per i tumori delle cellule insulari del pancreas. Questa combinazione può ridurre la massa tumorale (nel 50-60% dei casi) e i livelli sierici della gastrina e rappresenta un'utile aggiunta all'omeprazolo.
Le chemioterapie in fase di studio per i tumori neuroendocrini avanzati comprendono regimi a base di temozolomide, everolimus e sunitinib. I risultati incoraggianti dello studio CABINET dimostrano che il cabozantinib migliora la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con tumori neuroendocrini avanzati (2).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Deveney CW, Deveney KE, Stark D, Moss A, Stein S, Way LW. Resection of gastrinomas. Ann Surg 198(4):546–553, 1983. doi:10.1097/00000658-198310000-00015
2. Chan J, Geyer S, Ou F-S, et al. LBA53 Alliance A021602: Phase III, double-blinded study of cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors (NET) after progression on prior therapy (CABINET). Ann Oncol 34 (Suppl 2): S1292, 2023.
Prognosi del gastrinoma
La sopravvivenza a 5 e 10 anni è > 90% se un tumore isolato viene asportato chirurgicamente, contro il 43% a 5 anni e il 25% a 10 anni rispettivamente in caso di asportazione incompleta (1).
Riferimento relativo alla prognosi
1. Krampitz GW, Norton JA. Pancreatic neuroendocrine tumors. Curr Probl Surg 2013;50(11):509-545. doi:10.1067/j.cpsurg.2013.08.001
Punti chiave
La maggior parte dei gastrinomi si manifesta con sintomi dell'ulcera gastroduodenale, ma alcuni pazienti presentano diarrea.
Circa la metà dei pazienti è affetta da più gastrinomi e circa la metà ha la sindrome da neoplasia endocrina multipla; la metà dei gastrinomi è maligna.
I livelli di gastrina nel siero sono di solito diagnostici, ma i pazienti con elevati livelli borderline possono avere bisogno di un test provocatorio alla secretina.
I tumori di solito possono essere localizzati con la TC, con la scintigrafia recettoriale con analoghi della somatostatina, o con la PET (positron emission tomography).
La secrezione acida è soppressa con un inibitore della pompa protonica e a volte anche con octreotide, in attesa di rimozione chirurgica.
I regimi chemioterapici più recenti possono essere utili nei pazienti con malattia metastatica avanzata.
