Il morbo di Addison è un'ipofunzione insidiosa e generalmente progressiva della corteccia surrenalica. Determina l'insorgenza di vari sintomi, tra cui l'ipotensione e l'iperpigmentazione e può portare a una crisi surrenalica, con collasso cardiovascolare. La diagnosi è clinica e caratterizzata da elevati livelli nel plasma di ormone adrenocorticotropo (ACTH) con bassi livelli di cortisolo plasmatico. Il trattamento dipende dalla causa sottostante, ma di solito comprende la somministrazione di idrocortisone e, a volte, di altri ormoni.
(Vedi anche Panoramica sulla funzione surrenalica.)
L'incidenza del morbo di Addison è di circa 4/100 000 soggetti l'anno (1). Si manifesta in tutti i gruppi di età, quasi nelle stesse proporzioni tra i due sessi e tende a diventare clinicamente evidente in seguito a stress metabolici, a infezione o a traumi.
La crisi surrenalica (comparsa di sintomi gravi) può essere scatenata dalle infezioni acute. L'infezione è una causa frequente, soprattutto in caso di setticemia. Le altre cause comprendono i traumi, gli interventi chirurgici e la perdita di sodio dovuta a eccessiva sudorazione. Anche con il trattamento, la malattia di Addison può causare un leggero aumento della mortalità. Non è chiaro se questo aumento sia dovuto a crisi surrenali maltrattate o a complicazioni a lungo termine di sovra-sostituzioni accidentali.
Riferimento generale
1. Alexandraki KI, Sanpawithayakul K, Grossman A. Adrenal Insufficiency. [Aggiornato al 7 novembre 2022]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279083/
Eziologia della malattia di Addison
Circa il 70% dei casi di morbo di Addison negli Stati Uniti è dovuto ad atrofia idiopatica della corteccia surrenale, causata probabilmente da processi autoimmuni (1). I restanti casi sono dovuti alla distruzione della ghiandola surrenalica dovuta a granulomi (p. es., tubercolosi, istoplasmosi), tumori, amiloidosi, emorragia, o necrosi infiammatoria. L'ipocorticosurrenalismo può derivare anche dalla somministrazione di farmaci che bloccano la sintesi corticosteroidea (p. es., il chetoconazolo e l'anestetico etomidato).
La malattia di Addison può coesistere con il diabete mellito o con l'ipotiroidismo in una sindrome da deficit polighiandolare. Nei bambini, la causa più frequente di insufficienza surrenalica primaria è l'iperplasia surrenalica congenita.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Kemp WL, Koponen MA, Meyers SE. Addison Disease: The First Presentation of the Condition May be at Autopsy. Acad Forensic Pathol 2016;6(2):249-257. doi:10.23907/2016.026
Fisiopatologia della malattia di Addison
Si ha un deficit misto di mineralcorticoidi e glucocorticoidi.
Deficit di mineralcorticoidi
Dal momento che i mineralcorticoidi stimolano il riassorbimento di sodio e l'eliminazione di potassio, il deficit comporta un'aumentata escrezione di sodio e una diminuita escrezione di potassio, principalmente nelle urine ma anche nel sudore, nella saliva e nel tratto gastrointestinale. Tutto ciò determina basse concentrazioni sieriche di sodio (iponatriemia) ed elevati livelli di K (iperkaliemia).
La perdita urinaria di acqua e sali determina la comparsa di una grave disidratazione, associata a ipertonicità plasmatica, acidosi, riduzione del volume circolante, ipotensione e, infine, collasso circolatorio. Tuttavia, quando l'insufficienza surrenalica è causata da un'inadeguata produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) (insufficienza surrenalica secondaria), gli elettroliti sono spesso normali o soltanto leggermente alterati, e le alterazioni circolatorie sono meno gravi.
Carenza di glucocorticoidi
La carenza di glucocorticoidi contribuisce all'ipotensione e determina una grave sensibilizzazione all'insulina e alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e proteico. In assenza di cortisolo, vengono sintetizzate quantità insufficienti di carboidrati a partire dalle proteine; da ciò risulta una condizione di ipoglicemia e una riduzione del glicogeno epatico. Segue una debolezza, legata in parte a un deficit di funzione neuromuscolare. Si riduce inoltre la resistenza alle infezioni, ai traumi e ad altri stress. L'astenia del muscolo cardiaco e la disidratazione comportano una riduzione della gittata cardiaca e ciò può determinare il collasso circolatorio.
Un ridotto livello di cortisolo nel sangue determina un aumento della produzione di ormone adrenocorticotropo ipofisario e un aumento dei livelli ematici di beta-lipotropina. La beta-lipotropina ha un'attività melanocito-stimolante e, insieme all'ormone adrenocorticotropo, causa l'iperpigmentazione della cute e delle mucose caratteristica del morbo di Addison. Pertanto, l'insufficienza surrenalica secondaria a deficit ipofisario non causa iperpigmentazione.
Sintomatologia della malattia di Addison
La sintomatologia precoce della malattia di Addison è costituita da astenia, affaticabilità e ipotensione ortostatica.
L'iperpigmentazione è caratterizzata da un diffuso imbrunimento cutaneo delle parti esposte e, in maniera meno evidente, di quelle non esposte del corpo, specialmente nei punti di pressione (prominenze ossee), nelle pieghe cutanee, a livello delle cicatrici e delle superfici estensorie. Sono frequenti le lentiggini scure sulla fronte, sul viso, sul collo e sulle spalle. Compaiono anomalie di colorazione nero-bluastre delle areole e delle mucose delle labbra, della bocca, del retto e della vagina.
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Spesso sono presenti anoressia, nausea, vomito e diarrea. Si può osservare una ridotta tolleranza alle basse temperature, associata a ipometabolismo. Possono verificarsi vertigini e attacchi sincopali.
L'insorgenza graduale e la natura non specifica dei primi sintomi spesso porta a una diagnosi iniziale errata di nevrosi.
La perdita di peso, la disidratazione e l'ipotensione sono caratteristiche degli stadi avanzati del morbo di Addison.
Crisi surrenalica
La crisi surrenalica è caratterizzata da
Astenia profonda (debolezza)
Forte dolore a livello addominale, alla parte inferiore della schiena o alle gambe
Collasso vascolare periferico
Blocco renale con iperazotemia
La temperatura corporea può essere bassa, sebbene possa spesso manifestarsi una febbre grave, in particolare quando la crisi è scatenata da un'infezione acuta.
Un significativo numero di pazienti con una perdita parziale della funzione surrenalica (riserva corticosurrenalica limitata) appare in buona salute, ma subisce crisi surrenaliche se sottoposto a stress fisiologici (p. es., interventi chirurgici, infezioni, ustioni, patologie gravi). I soli segni presenti possono essere shock e febbre.
Diagnosi della malattia di Addison
Livelli di elettroliti
Cortisolo sierico
Ormone adrenocorticotropo (ACTH) nel plasma
A volte test di stimolazione con l'ormone adrenocorticotropo (ACTH)
La diagnosi di insufficienza surrenalica, viene suggerita dalla sintomatologia. Talvolta questo tipo di diagnosi viene presa in considerazione solo sulla base della scoperta delle caratteristiche anomalie elettrolitiche, tra cui livelli bassi di sodio, livelli elevati di potassio, bicarbonato basso e azotemia elevata (vedi tabella Risultati dei test indicativi per la malattia di Addison).
Risultati dei test indicativi per la malattia di Addison
Test | Risultato |
|---|---|
Esami ematochimici | |
Sodiemia | < 135 mEq/L (< 135 mmol/L) |
Potassiemia | > 5 mEq/L (> 5 mmol/L) |
Rapporto dei livelli sierici di sodio:potassio | < 30:1 |
Glicemia a digiuno | < 50 mg/dL (< 2,8 mmol/L) |
Bicarbonato plasmatico | < 15–20 mEq/L (< 15–20 mmol/L) |
Azotemia | > 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L) |
Ematologia | |
Ematocrito | Elevato |
Conta dei globuli bianchi | Basso |
Linfociti | Linfocitosi relativa |
Eosinofili | Aumentati |
Diagnostica per immagini | |
RX o TC dei surreni | Evidenza di
|
Diagnosi differenziale
Le varie manifestazioni del morbo di Addison possono essere causate anche da numerosi altri disturbi.
L'iperpigmentazione può derivare da
Ingestione di metalli pesanti (p. es., ferro, argento)
Patologie cutanee croniche
Emocromatosi (sebbene l'iperpigmentazione da sovraccarico di ferro possa essere in parte dovuta all'insufficienza surrenalica causata dalla deposizione di ferro nelle ghiandole surrenali)
Sindrome di Peutz-Jeghers, caratterizzata da pigmentazione della mucosa buccale e rettale
Vitiligine, sebbene malattie diverse dalla malattia di Addison possano causare vitiligine
La debolezza che deriva dal morbo di Addison scompare con il riposo, a differenza delle forme neuropsichiatriche che, spesso, sono peggiori al mattino piuttosto che dopo un periodo di attività. La maggior parte delle miopatie, che determinano debolezza, può essere esclusa dalla diagnosi differenziale in base alla loro distribuzione, all'assenza di pigmentazione anomala e ai caratteristici rilievi di laboratorio (vedi anche Debolezza).
I pazienti con insufficienza surrenalica sviluppano ipoglicemia a digiuno, a causa della diminuita gluconeogenesi e spesso mostrano perdita di peso, che non è completamente compresa, ma dovuta almeno in parte al deficit di volume extracellulare. Al contrario, i pazienti con ipoglicemia da ipersecrezione di insulina di solito mostrano un appetito aumentato associato ad aumento di peso e presentano una normale funzione surrenalica.
I bassi livelli sierici di sodio causati dal morbo di Addison devono essere distinti da quelli presenti nei pazienti edematosi con patologie cardiache o epatiche (specialmente quelli che assumono diuretici), dall'iponatriemia da diluizione, caratteristica della sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e dalla nefropatia sale disperdente. A differenza di quelli con la malattia di Addison, questi pazienti non presentano iperpigmentazione, iperkaliemia e iperazotemia.
Esami
Gli esami di laboratorio, a cominciare dai livelli plasmatici di cortisolo del mattino e dell'ACTH plasmatico, confermano l'insufficienza surrenalica (vedi tabella Test di conferma sierico per la malattia di Addison). L'ormone adrenocorticotropo (ACTH) elevato (≥ 50 pg/mL [≥ 11 pmol/L]) associato a livelli bassi di cortisolo (< 5 mcg/dL [< 138 nmol/L]) è diagnostico, soprattutto in pazienti che presentano un grave stress o uno stato di shock. Bassi livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) o (ACTH) (< 5 pg/mL [< 1,1 pmol/L]) e di cortisolo indicano un'insufficienza surrenalica secondaria. È importante notare che la presenza di normali livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) non sono coerenti quando i livelli di cortisolo sono molto bassi.
Se i valori di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e di cortisolo sono borderline e vi è il sospetto clinico di insufficienza surrenalica, soprattutto in pazienti che devono essere sottoposti a un intervento chirurgico importante, è necessario effettuare un test di provocazione. Se non c'è tempo di eseguire il test (p. es., nel caso di un intervento chirurgico d'emergenza), si deve somministrare idrocortisone in maniera empirica (p. es.,100 mg EV o IM). Successivamente vengono eseguiti test di provocazione.
Test di provocazione
Il morbo di Addison viene diagnosticato dimostrando l'incapacità dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) esogeno di aumentare il cortisolo sierico. L'insufficienza surrenalica secondaria viene diagnosticata con un test di stimolo prolungato con l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), con il test al glucagone, o con il test di tolleranza insulinica.
Il test di stimolo all'ormone adrenocorticotropo (ACTH) viene effettuato mediante iniezione di cosintropina (ormone adrenocorticotropo sintetico) 250 mcg EV o IM seguito da misure del cortisolo sierico. Alcuni esperti ritengono che, nel sospetto di un'insufficienza surrenalica secondaria, deve essere effettuato un test di stimolo a basso dosaggio di ormone adrenocorticotropo (ACTH), usando 1 mcg EV invece dei 250 mcg standard, dal momento che tali pazienti possono reagire normalmente alle dosi maggiori. I pazienti che assumono spironolattone o supplementi di glucocorticoidi devono sospenderne l'assunzione il giorno dell'esame.
Prima dell'iniezione, i livelli di cortisolo sierico normale variano leggermente a seconda del dosaggio di laboratorio in uso ma tipicamente sono compresi fra 5 e 25 mcg/dL (138-690 nmol/L) e raddoppiano, dopo 30-90 minuti dalla somministrazione, raggiungendo almeno i 20 mcg/dL (552 nmol/L). I soggetti affetti da morbo di Addison presentano prima dell'iniezione valori bassi o ai limiti inferiori della norma che non aumentano al di sopra del picco di valore di 15-18 mcg/dL (414 a 497 nmol/L) dopo 30 min. Tuttavia, i precisi valori normali dipendono dallo specifico test per il cortisolo utilizzato, e il range di normalità deve essere verificato per ogni laboratorio.
Nei test di stimolazione con glucagone, i livelli plasmatici dell'ACTH e del cortisolo non riescono ad aumentare in risposta al glucagone nei pazienti con insufficienza surrenalica secondaria.
Nel test di tolleranza all'insulina, l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) o e il cortisolo non aumentano in risposta a una quantità sufficiente di insulina regolare per via endovenosa, così da causare una riduzione della glicemia a un livello critico. Il test di tolleranza all' presenta un rischio di convulsioni ipoglicemiche e non si raccomanda nei pazienti con sospetta insufficienza surrenalica grave.
Test di conferma sierico per la malattia di Addison
Test | Risultato |
|---|---|
ACTH plasmatico | Elevato (≥ 50 pg/mL [≥ 11 pmol/L]) |
Cortisolo sierico | Basso (< 5 mcg/dL [< 138 nmol/L]) |
Test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) | Inferiore alla normale (ossia, il cortisolo di 30 minuti deve essere < 15-18 mcg/dL [< 414–497 nmol/L], secondo i parametri del test) |
Test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) protratto (24 h) | Il cortisolo deve essere inferiore alla normale dopo un'ora e non deve aumentare ulteriormente dopo 24 h |
ACTH = ormone adrenocorticotropo. | |
Una risposta surrenalica inferiore alla norma alla cosintropina può verificarsi nell'insufficienza surrenalica secondaria. Tuttavia, poiché l'insufficienza ipofisaria può causare un'atrofia surrenalica (e quindi una ridotta risposta all'ormone adrenocorticotropo [ACTH]), il paziente, in caso di sospetto deficit ipofisario, può necessitare di essere preparato con ormone adrenocorticotropo a lunga durata d'azione, 1 mg IM 1 volta/die per 3 giorni, prima di effettuare il test della stimolazione all'ormone adrenocorticotropo. Dopo tale innesco, ci deve essere una risposta normale al test con un aumento del cortisolo sierico > 20 mcg/dL (> 552 nmol/L), sebbene questa soglia dipenda dal dosaggio.
Un test di stimolo all'ormone adrenocorticotropo (ACTH) prolungato (prelievi eseguiti nel corso di 24 h), può essere impiegato per diagnosticare un'insufficienza surrenalica secondaria (o terziaria, ossia, ipotalamica). Viene somministrato 1 mg IM di cosintropina, e vengono misurati i livelli di cortisolo a diversi intervalli nel corso di 24 h, tipicamente a 1, 6, 12 e 24 h. I risultati della prima ora sono simili sia per il test breve (in cui i prelievi vengono sospesi dopo 1 h) che per quello prolungato, ma nel morbo di Addison non si manifesta un ulteriore incremento dopo i 60 min. Nell'insufficienza surrenalica secondaria e terziaria, invece, i livelli di cortisolo continuano ad aumentare dopo le ≥ 24 h. Unicamente nei casi di atrofia surrenalica prolungata, è necessaria una premedicazione surrenalica (con ormone adrenocorticotropo [ACTH] a lunga durata d'azione). Di solito si comincia con il test breve, dal momento che una risposta normale esclude la necessità di ulteriori indagini.
Se si sospetta una crisi surrenalica, la conferma del morbo di Addison da test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) è differito fino a quando il paziente non sia migliorato. Mediante il test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH), livelli elevati di ormone adrenocorticotropo insieme con livelli bassi di cortisolo confermano la diagnosi.
Test per determinare l'eziologia
Nelle aree in cui le cause granulomatose sono meno probabili, la causa è di solito considerata autoimmune, a meno che non ci siano prove contrarie. Gli auto-anticorpi contro il surrene possono essere dosati. Nella malattia autoimmune di Addison, gli anticorpi surrenalici sono spesso positivi, almeno inizialmente.
Nei casi in cui le cause granulomatose sono più probabili, la tubercolosi è una causa comune, quindi deve essere eseguita una RX torace; in caso di dubbio, la TC delle ghiandole surrenali è utile. Nei pazienti con malattia autoimmune, le ghiandole surrenali sono atrofizzate, mentre nei pazienti con tubercolosi o altri granulomi, le ghiandole surrenali sono ingrandite (inizialmente) con calcificazioni frequenti. L'iperplasia surrenalica bilaterale, soprattutto nei bambini e nei giovani adulti, suggerisce l'esistenza di un difetto enzimatico genetico. L'emorragia surrenalica è di solito evidente alla TC.
Trattamento della malattia di Addison
Idrocortisone o prednisolone
Fludrocortisone
Aumento della dose durante le malattie intercorrenti
Di solito, il cortisolo viene secreto in quantità massimali nelle prime ore del mattino e in quantità minime durante la notte. Così, l'idrocortisone (identico al cortisolo) è somministrato in 2 o 3 dosi con una tipica dose totale giornaliera di 15-20 mg. Un tipo di schema terapeutico consiste in metà della dose totale al mattino, e la restante parte metà a pranzo e metà nella serata (p. es., 10 mg, 5 mg, 5 mg). Altri schemi suggeriscono di somministrare due terzi della dose totale al mattino e un terzo la sera. Bisogna evitare, in genere, di somministrare dosi immediatamente prima di andare a dormire perché possono causare insonnia. In alternativa, si può utilizzare il prednisolone 4-5 mg per via orale al mattino ed eventualmente una dose aggiuntiva di 2,5 mg per via orale la sera.
Inoltre, è raccomandata la somministrazione di fludrocortisone 0,1-0,2 mg per via orale 1 volta/die, per sostituire l'aldosterone. Il modo più semplice per regolare il dosaggio del fludrocortisone è titolarlo per normalizzare la pressione arteriosa e i livelli sierici di potassio. Una normale idratazione e l'assenza di ipotensione ortostatica dimostrano l'adeguatezza della terapia sostitutiva. In alcuni pazienti, il fludrocortisone provoca ipertensione, che viene trattata riducendo il dosaggio o iniziando una terapia antipertensiva non diuretica. Adeguate dosi di fludrocortisone devono essere somministrate anche se il suo uso richiede l'aggiunta di antipertensivi.
Le malattie intercorrenti (p. es., le infezioni) sono potenzialmente pericolose e devono essere trattate energicamente; durante la malattia, il dosaggio dell'idrocortisone deve essere raddoppiato. Se la presenza di nausea e vomito preclude la terapia orale, è necessario somministrare i farmaci per via parenterale. I pazienti devono essere istruiti su quando assumere del prednisolone supplementare o dell'idrocortisone e sull'autosomministrazione parenterale di idrocortisone in situazioni di emergenza. Una siringa pronta, caricata con 100 mg di idrocortisone, deve essere disponibile per il paziente per somministrazione intramuscolare o sottocutanea. Un braccialetto o un tesserino da portare nel portafoglio, che indichino la diagnosi e la terapia corticosteroidea, possono essere d'aiuto in caso di una crisi surrenalica durante la quale il paziente non sia in grado di comunicare.
Quando vi è una grave perdita di sali, come in climi molto caldi, il dosaggio di fludrocortisone può dover essere aumentato.
Nei casi di diabete mellito associato a morbo di Addison, la dose di idrocortisone non deve essere, in genere, > 30 mg/die. Dosi più elevate di idrocortisone aumentano il fabbisogno di insulina.
Trattamento della crisi surrenalica
In caso di sospetto di crisi surrenalica, bisogna instaurare immediatamente la terapia. (ATTENZIONE: durante una crisi surrenalica, un ritardo nell'avvio della terapia con corticosteroidi, in particolare se vi è ipoglicemia e ipotensione, può essere fatale.) Se il paziente è gravemente malato, la conferma mediante un test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) deve essere rimandata fino a quando il paziente non si è ripreso.
Idrocortisone 100 mg viene iniettato EV in 30 secondi e ripetuto ogni 6-8 h per le prime 24 h. Un'immediata espansione del volume intravascolare viene effettuata con 1 L di destrosio al 5% in soluzione fisiologica allo 0,9% in 1 o 2 h. Ulteriori quantità di soluzione fisiologica allo 0,9% vengono infuse EV fino alla correzione dell'ipotensione, della disidratazione e dell'iponatriemia. Il potassio sierico può diminuire bruscamente durante la fase di reidratazione, richiedendo una reintegrazione. I mineralcorticoidi non sono necessari, quando si somministrano alte dosi di idrocortisone. Di conseguenza, si può somministrare l'idrocortisone 50 o 100 mg IM ogni 6 h.
In alternativa, alcuni centri utilizzano un'infusione di idrocortisone, somministrandone 1-2 mg all'ora con misurazione del cortisolo sierico. Il ripristino della pressione arteriosa e il miglioramento delle condizioni generali deve verificarsi entro 1 h dalla dose iniziale di idrocortisone. Possono essere necessari farmaci inotropi, fino a quando non si rendano evidenti gli effetti dell'idrocortisone.
Una dose totale di 150 mg di idrocortisone viene solitamente somministrata nel corso del 2o periodo di 24 h se il paziente è notevolmente migliorato, e 75 mg vengono somministrati il 3o giorno. Successivamente, vengono somministrate quotidianamente dosi orali di mantenimento sia di idrocortisone (15-20 mg), che di fludrocortisone (0,1 mg), come descritto precedentemente.
Il recupero dipende dal trattamento della causa scatenante (p. es., un'infezione, un trauma, uno stress metabolico) e da un'adeguata terapia con idrocortisone.
Per i pazienti che conservano una certa funzionalità surrenalica residua e che sviluppano una crisi surrenalica acuta in seguito a stress, il trattamento con idrocortisone è lo stesso, ma sono necessarie minori quantità di liquidi.
Consigli ed errori da evitare
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Trattamento delle complicanze
La febbre > 40,6° C talvolta accompagna la fase di reidratazione. Può essere somministrato un antipiretico orale.
Le complicanze della terapia corticosteroidea possono comprendere le reazioni psicotiche. Se le reazioni psicotiche si manifestano, il dosaggio di idrocortisone può essere ridotto al livello minimo compatibile col mantenimento della pressione arteriosa e di una buona funzione cardiovascolare. Possono essere temporaneamente necessari antipsicotici, ma non ne deve essere prolungato l'uso.
Punti chiave
La malattia di Addison è un'insufficienza surrenalica primitiva.
Debolezza, affaticamento, e iperpigmentazione (abbronzatura generalizzata o macchie nere che coinvolgono la pelle e le mucose) sono tipiche.
Si riscontrano livelli sierici ridotti di sodio ed elevati di potassio e elevata azotemia.
Di solito, l'ormone adrenocorticotropo plasmatico (ACTH) è elevato e i livelli sierici di cortisolo sono bassi.
Vengono somministrate dosi sostitutive di idrocortisone e fludrocortisone; le dosi devono essere aumentate durante malattie intercorrenti.
