La farmacogenetica implica le variazioni nella risposta al farmaco dovute all'assetto genetico.
Risorse sull’argomento
L'attività degli enzimi che metabolizzano i farmaci spesso varia notevolmente tra i soggetti sani, rendendo il metabolismo molto variabile. La velocità d'eliminazione dei farmaci varia fino a 40 volte. I fattori genetici e l'invecchiamento sembrano determinare la maggior parte di queste variazioni.
Le variazioni farmacogenetiche (p. es., acetilazione, idrolisi, ossidazioni o altre reazioni che metabolizzano i farmaci) possono avere conseguenze cliniche (vedi tabella Esempi di variazioni farmacogenetiche). I pazienti che metabolizzano alcuni farmaci velocemente possono richiedere dosi maggiori o più frequenti per raggiungere le concentrazioni plasmatiche terapeutiche; se i pazienti metabolizzano alcuni farmaci più lentamente possono avere bisogno di dosi più basse e meno frequenti per evitare la tossicità, specialmente nel caso di farmaci con un ristretto margine di sicurezza. Per esempio, nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale che richiedono una terapia con azatioprina o 6-mercaptopurina ora viene regolarmente testato il genotipo della tiopurina metiltransferasi per determinare la dose iniziale del farmaco più appropriata. La maggior parte delle differenze genetiche non può essere prevista prima dell'inizio della terapia farmacologica, ma, per un numero crescente di farmaci (p. es., carbamazepina, clopidogrel, warfarin), i cambiamenti in termini di efficacia e rischio di tossicità sono stati specificamente associati a determinate variazioni genetiche. Inoltre, molti fattori ambientali e di sviluppo possono interagire tra loro e con fattori genetici influenzando la risposta ai farmaci (vedi figura Fattori genetici, ambientali e di sviluppo che possono interagire, causando variazioni nella risposta ai farmaci tra i pazienti).
Esempi di variazioni farmacogenetiche
Esempi di effetti | |
|---|---|
Acetilazione, veloce | Necessità di dosi più elevate o più frequenti di farmaci che sono acetilati (p. es., isoniazide) per produrre la risposta terapeutica desiderata |
Acetilazione, lenta (inattivazione del farmaco da parte della N-acetil-transferasi epatica) | Aumento della suscettibilità agli effetti avversi dei farmaci acetilati (p. es., isoniazide che causa neurite periferica; idralazina o procainamide che causano lupus farmaco-indotto) |
Deficit di aldeide-deidrogenasi-2 | In seguito all'assunzione di alcol, marcati aumenti di acetaldeide nel sangue che provocano flushing del volto, aumento della frequenza cardiaca, sudorazione, debolezza muscolare e, talvolta, vasodilatazione mediata da catecolamine con euforia |
Polimorfismi genetici del CYP2C19 | Ridotta attivazione enzimatica di clopidogrel, con conseguente riduzione dell'effetto antiaggregante e aumentato rischio di trombosi in pazienti ad alto rischio |
Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) | Con l'uso di farmaci ossidanti, come alcuni antimalarici (p. es., clorochina e primachina), aumentato rischio di anemia emolitica |
Polimorfismi genetici del gene CYP2C9 e la subunità 1 del complesso vitamina K-epossido reduttasi (VKORC1) | Maggiore efficacia del warfarin, rischio aumentato di sanguinamento |
HLA-B*1502 | Aumento del rischio di effetti avversi alla carbamazepina, tra cui gravi reazioni dermatologiche (p. es., sindrome di Stevens-Johnson) |
Deficit di pseudocolinesterasi plasmatica | Riduzione dell'inattivazione della succinilcolina Con dosi normali di succinilcolina, paralisi prolungata dei muscoli respiratori e, talvolta, apnea persistente che richiede la ventilazione meccanica finché il farmaco non viene eliminato per vie alternative |
Genetica, fattori ambientali e legati allo sviluppo che possono interagire, causando variazioni nella risposta al farmaco tra i pazienti
