La trombocitopenia immunitaria è un disturbo emorragico generalmente senza anemia o leucopenia. Tipicamente, essa decorre cronicamente nell'adulto, ma essa ha solitamente andamento acuto e autolimitante nei bambini. Il volume della milza è normale in assenza di un'altra problematica sottostante. La diagnosi è di solito clinica, basata sull'esclusione di altre cause di trombocitopenia (p. es., infezioni da HIV e da epatite C). Il trattamento comprende corticosteroidi, splenectomia, immunosoppressori, farmaci agonisti della trombopoietina o inibitore della tirosin-chinasi della milza fostamatinib. Per un sanguinamento importante che mette in pericolo la vita del paziente, trasfusioni di piastrine, corticosteroidi EV, immunoglobuline anti-D EV o immunoglobuline EV possono essere usate individualmente o in combinazione.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi piastrinici.)
La trombocitopenia immunitaria è in genere causata dallo sviluppo di un autoanticorpo diretto contro un antigene strutturale piastrinico. Questi anticorpi antipiastrinici portano a un aumento della distruzione piastrinica, di solito nella milza, e all'inibizione della produzione e del rilascio di piastrine da parte dei megacariociti.
Nella trombocitopenia immunitaria infantile, la sintesi dell'autoanticorpo può essere indotta da antigeni virali. Il trigger negli adulti è sconosciuto, anche se in alcuni paesi (p. es., Giappone, Italia), la trombocitopenia immune (ITP) è stata associata all'infezione da Helicobacter pylori e il trattamento dell'infezione è stato seguito dalla remissione della trombocitopenia immunitaria (1).
L'infezione da COVID-19 causa raramente una trombocitopenia autoimmune, ma la vaccinazione contro il COVID-19 può peggiorare la trombocitopenia nei pazienti con trombocitopenia autoimmune, con alcuni studi che riportano una diminuzione della conta piastrinica in circa il 6% (2). La trombocitopenia immunitaria tende a peggiorare durante la gravidanza e aumenta il rischio di morbilità materna.
Riferimenti generali
1. Kuter DJ: The treatment of immune thrombocytopenia (ITP)—focus on thrombopoietin receptor agonists. Annals of Blood Volume 6 March 2021
2. Visser C, Swinkels M, van Werkhoven ED, et al: COVID-19 vaccination in patients with immune thrombocytopenia. Blood Adv 6(6):1637–1644, 2022. doi:10.1182/bloodadvances.2021006379
Sintomatologia della trombocitopenia immunitaria
Anche se spesso asintomatica e identificata solo da una bassa conta piastrinica su un test di routine, la sintomatologia della trombocitopenia immune, quando presente, comprende quanto segue
Petecchie
Porpora e/o ecchimosi
Sanguinamento della mucosa
Abbondanti perdite mestruali
Stanchezza
Disfunzione cognitiva
Le emorragie gastrointestinali e l'ematuria di elevata entità sono meno comuni. La milza è di dimensioni normali a meno che non ci sia l'associazione con un'infezione virale o un'anemia emolitica autoimmune (sindrome di Evans). Come le altre patologie da aumentata distruzione di piastrine, la trombocitopenia immune (ITP) è anche associata a un aumentato rischio di trombosi.
Le petecchie sono caratterizzate da piccole macchie rosse, come si vede qui sul palato di questo paziente.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Le ecchimosi sono i grandi ematomi viola individuati sulla gamba di questo paziente.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Le petecchie sono caratterizzate da piccole macchie rosse, come si vede qui sul palato di questo paziente.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Le ecchimosi sono i grandi ematomi viola individuati sulla gamba di questo paziente.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Diagnosi della trombocitopenia immune
Emocromo con formula e striscio di sangue periferico
Raramente aspirato midollare
Esclusione di altri disturbi trombocitopenici
La trombocitopenia immunitaria è sospettata in pazienti con trombocitopenia isolata (ossia, emocromo e striscio di sangue periferico altrimenti normali). Poiché le manifestazioni della trombocitopenia immune sono aspecifiche, si devono escludere altre cause di trombocitopenia isolata reversibili (p. es., farmaci, sostanze, abuso di alcol, malattie linfoproliferative, altre malattie autoimmuni, infezioni virali) attraverso la valutazione clinica e l'esecuzione di test appropriati. In genere, i pazienti eseguono studi della coagulazione, test di funzionalità epatica e test per l'infezione da epatite C e HIV. Lo striscio di sangue periferico deve essere rivisto per valutare le dimensioni e la granularità delle piastrine e per aiutare a escludere altre principali cause di trombocitopenia come porpora trombotica trombocitopenica, trombocitopenia ereditaria, e leucemia. La ricerca degli anticorpi antipiastrine può aiutare la diagnosi in alcuni casi (1). La frazione immatura delle piastrine può essere elevata nella trombocitopenia immune (ITP), quando la conta piastrinica è < 50 000/mcL (< 50 × 109/L).
L'esame del midollo osseo non è necessario per formulare la diagnosi, ma si effettua nei casi in cui l'emocromo o lo striscio di sangue rivelano anomalie aggiuntive alla trombocitopenia, quando le caratteristiche cliniche non sono tipiche, o se i pazienti non rispondono alle terapie standard (p. es., corticosteroidi). Nei pazienti affetti da trombocitopenia immunitaria, l'esame del midollo osseo mostra un numero normale o eventualmente aumentato di megacariociti in un midollo per il resto normale.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Al-Samkari H, Rosovsky RP, Karp Leaf RS, Smith DB, Goodarzi K, Fogerty AE, Sykes DB, Kuter DJ: A modern reassessment of glycoprotein-specific direct platelet autoantibody testing in immune thrombocytopenia. Blood Adv 4(1):9–18, 2020. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000868
Trattamento della trombocitopenia immune
Corticosteroidi orali
Immunoglobuline EV (IVIG/IgEV)
immunoglobuline anti-D EV
Talvolta, splenectomia
Agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA)
Rituximab
Fostamatinib
Altri immunosoppressori (p. es., micofenolato, azatioprina, ciclosporina)
In caso di gravi emorragie, immunoglobuline EV (IVIG/IgEV), immunoglobuline EV anti-D, corticosteroidi EV e/o trasfusioni di piastrine
Sono disponibili diverse linee guida (1, 2). I pazienti che non hanno sintomi, che hanno una conta piastrinica > 30 000/mcL (> 30 × 109/L), e nessun sanguinamento di solito non richiedono trattamento e possono essere monitorati.
Agli adulti con trombocitopenia immune (ITP) diagnosticata di recente con sanguinamento e una conta piastrinica < 30 000/mcL (< 30 × 109/L) di solito viene somministrato inizialmente un corticosteroide orale (p. es., prednisone 1 mg/kg per via orale 1 volta/die) durante 4 giorni. Uno schema terapeutico alternativo, probabilmente altrettanto efficace, prevede l'utilizzo di desametasone 40 mg per via orale 1 volta/die per 4 giorni. Nella maggior parte dei pazienti, la conta piastrinica aumenta entro 2-5 giorni. Tuttavia, in alcuni pazienti, una risposta può richiedere da 2 a 4 settimane. Quando si riduce il corticosteroide dopo la risposta, la maggior parte dei pazienti adulti recidiva. Trattamenti ripetuti con corticosteroidi possono essere efficaci ma aumentato il rischio di effetti avversi. I corticosteroidi non devono normalmente essere continuati oltre i primi 6 mesi; altri farmaci possono essere provati nel tentativo di evitare la splenectomia. Se la terapia medica è efficace, la maggior parte delle linee guida raccomanda di continuarla per almeno 1 anno prima di considerare la splenectomia.
I corticosteroidi orali, immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o immunoglobuline anti-D EV possono essere somministrati anche nel caso si renda necessario un incremento transitorio della conta delle piastrine per un'estrazione dentaria, il parto, la chirurgia o altre procedure invasive. Gli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA, p. es., romiplostim, eltrombopag, avatrombopag) possono anche essere utilizzati (come terapia di seconda linea) prima di procedure invasive, ma non devono essere usati per il parto. Per il sanguinamento che mette a rischio la vita nella trombocitopenia immune sono utili anche le immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) e le immunoglobuline anti-D EV, ma si usano raramente per il trattamento cronico perché la loro risposta può durare solo da alcuni giorni a settimane.
La splenectomia permette di ottenere una remissione completa in circa due terzi dei pazienti che recidivano dopo l'iniziale terapia di corticosteroidi. La splenectomia si riserva, di solito, ai pazienti con trombocitopenia grave (p. es., < 15 000/mcL [< 15 × 109/L]), in cui il rischio di sanguinamento non può essere controllato con la terapia medica o a quelli la cui malattia persiste dopo 12 mesi. Se la trombocitopenia può essere controllata con terapie mediche di seconda linea, la splenectomia spesso non è necessaria (1, 2). La splenectomia comporta un aumento del rischio di trombosi e infezioni (in particolare da batteri incapsulati come lo pneumococco); i pazienti necessitano di essere vaccinati per Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis (idealmente > 2 settimane prima della procedura).
Terapie mediche di seconda linea
Le terapie mediche di seconda linea sono disponibili per i pazienti con trombocitopenia immune
Che stanno cercando di rinviare la splenectomia nella speranza di una remissione spontanea
Per chi non è candidato o rifiuta la splenectomia
Per quelli in cui la splenectomia non è stata efficace
Questi pazienti di solito hanno una conta piastrinica < 10 000-20 000/mcL (< 10-20 × 109/L), e quindi sono a rischio di sanguinamento. Le terapie mediche di seconda linea comprendono agonisti del recettore per la trombopoietina (TPO-RAs), il rituximab, il fostamatinib o altri farmaci immunosoppressivi.
Gli agonisti dei recettori della trombopoietina, come il romiplostim 1-10 mcg/kg sottocute 1 volta/settimana e l'eltrombopag 25-75 mg per via orale 1 volta/die e l'avatrombopag 20-40 mg per via orale 1 volta/die hanno tassi di risposta > 85%. Gli agonisti del recettore per la trombopoietina (TPO-RAs) spesso devono essere somministrati di continuo per mantenere la conta piastrinica > 50 000/mcL (> 50 × 109/L), ma i dati suggeriscono che un terzo degli adulti subirà una remissione senza trattamento dopo 1 anno e > 50% dopo 2 anni.
Il rituximab (375 mg/m2 EV 1 volta/settimana per 4 settimane) ha un tasso di risposta del 57%, ma solo il 21% dei pazienti adulti rimane in remissione dopo 5 anni (3). Schemi di dosaggio alternativi sono anche efficaci (p. es., dosi di 1000 mg EV somministrate a 2 settimane di distanza). Il rituximab può compromettere la capacità di risposta alla vaccinazione per 6-12 mesi.
Il fostamatinib, un inibitore della tirosin-chinasi della milza, ha un tasso di risposta del 18%. La dose è di 100 mg per via orale 2 volte/die, aumentata a 150 mg 2 volte/die dopo 1 mese se la conta piastrinica non è salita a > 50 000/mcL (> 50 × 109/L) (4).
Un'immunosoppressione più intensa può essere necessaria, con farmaci come il ciclofosfamide, la ciclosporina, il micofenolato o l'azatioprina in pazienti che non rispondono ad altri farmaci e hanno una grave trombocitopenia sintomatica.
Sanguinamento potenziale fatale in corso di trombocitopenia immunitaria
Nei bambini o negli adulti con trombocitopenia immune e sanguinamento pericoloso per la vita, si tenta un rapido blocco fagocitico somministrando IgEV (IVIG/IgEV) 1 g/kg 1 volta/die per 1-2 die o, nei pazienti Rh-positivi, una singola dose EV di immunoglobulina anti-D 75 mcg/kg. L'immunoglobulina anti-D EV è efficace solo nei pazienti che non hanno avuto una splenectomia e può essere associata a complicanze gravi come grave emolisi e coagulazione intravascolare disseminata. Le IVIG/IgEV di solito inducono un aumento rapido del numero delle piastrine, entro 2-4 giorni, ma la conta si mantiene elevata soltanto per 2-4 settimane.
L'utilizzo di metilprednisolone ad alte dosi (1 g EV 1 volta/die per 3 giorni) è più facile da somministrare rispetto alle immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o alle immunoglobuline anti-D EV, ma può non essere altrettanto efficace.
Ai pazienti con trombocitopenia immune (ITP) ed emorragia a rischio di vita devono essere somministrati concentrati piastrinici. Le trasfusioni piastriniche non devono essere somministrate a scopo profilattico.
La vincristina (1,4 mg/m2, dose massima di 2 mg) è stata utilizzata anche in situazioni di emergenza ma può produrre una neuropatia in caso di somministrazione ripetuta.
L'uso precoce di agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA) può anche essere efficace in combinazione con le terapie di cui sopra (5, 6).
Trattamento di bambini con trombocitopenia immunitaria
Nei bambini, il trattamento con la trombocitopenia immune è solitamente di supporto poiché la maggior parte di essi guarisce spontaneamente (7). Anche dopo mesi o anni di trombocitopenia, la maggior parte dei bambini presenta remissioni spontanee. Se si verifica un'emorragia dalle mucose, possono essere somministrati corticosteroidi o immunoglobuline EV (IVIG/IgEV). L'uso di corticosteroidi e immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) è controverso, poiché l'incremento della conta piastrinica può non migliorare l'esito clinico. Tuttavia, se la trombocitopenia è grave e sintomatica per > 6 mesi, deve essere considerati gli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA) (p. es., romiplostim, eltrombopag). Nei bambini la splenectomia viene effettuata raramente.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al: American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 3(23):3829–3866, 2019. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000966
2. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, et al: Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 3(22):3780–3817, 2019. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000812
3. Patel VL, Mahevas M, Lee SY, et al: Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood 119:5989–5995, 2012. doi: 10.1182/blood-2011-11-393975
4. Bussel J, Arnold DM, Grossbard E, et al: Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase 3, randomized, placebo‐controlled trials. Am J Hematol 93: 921–930, 2018. doi: 10.1002/ajh.25125
5. Kuter DJ, Tarantino MD, Lawrence T: Clinical overview and practical considerations for optimizing romiplostim therapy in patients with immune thrombocytopenia. Blood Rev 49:100811, 2021. doi: 10.1016/j.blre.2021.100811
6. Lozano ML, Godeau B, Grainger J, et al: Romiplostim in adults with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia. Expert Rev Hematol 13(12):1319–1332, 2020. doi: 10.1080/17474086.2020.1850253
7. Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, et al: Bleeding manifestations and management of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia: data from the Intercontinental Cooperative ITP Study Group (ICIS). Blood 121(22):4457–4462, 2013. doi:10.1182/blood-2012-12-466375
Prognosi della porpora trombocitopenica idiopatica
I bambini di solito guariscono spontaneamente, anche in caso di grave trombocitopenia, entro settimane o mesi.
Negli adulti, la remissione spontanea si verifica in meno del 10%. Con il completamento del trattamento iniziale, circa un terzo dei pazienti va in remissione. Fino al 75% dei pazienti migliora entro 5 anni (1). Tuttavia, molti pazienti presentano una malattia lieve e stabile (ossia, con conta piastrinica > 30 000/mcL [> 30 × 109/L]) con sanguinamento minimo o nullo; essi vengono spesso identificati in quanto il conteggio delle piastrine viene ormai eseguito di routine a ogni emocromo con formula.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Sailer T, Lechner K, Panzer S, et al: The course of severe autoimmune thrombocytopenia in patients not undergoing splenectomy. Haematologica 91:1041–1045, 2006.
Punti chiave
Nella trombocitopenia immune, il sistema immunitario distrugge le piastrine in circolo e allo stesso tempo può attaccare i megacariociti del midollo osseo, riducendo così la produzione di piastrine.
Altre cause di trombocitopenia isolata (p. es., farmaci, alcol, disturbi linfoproliferativi, altre malattie autoimmuni e infezioni virali) devono essere escluse.
I bambini di solito giungono a remissione spontanea; negli adulti, la remissione spontanea può verificarsi durante il primo anno, ma è meno comune (circa il 33%) rispetto ai bambini.
I corticosteroidi (e talvolta le immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o le immunoglobuline anti-D EV) sono trattamenti di prima linea per il sanguinamento o grave trombocitopenia.
La biopsia del midollo osseo non è in genere necessaria a meno che non ci siano altre anomalie riguardanti i globuli rossi o bianchi o in pazienti presi in considerazione per la splenectomia che non hanno risposto al trattamento standard con corticosteroidi o immunoglobuline EV (IVIG/IgEV).
Gli agonisti del recettore della trombopoietina sono altamente efficaci nel mantenere una conta piastrinica sicura in > 85% degli adulti.
L'infezione da COVID-19 causa raramente la trombocitopenia autoimmune, ma la vaccinazione COVID-19 può peggiorare la trombocitopenia nel 2-12% dei pazienti con trombocitopenia autoimmune.
La splenectomia è spesso efficace, ma è riservata ai pazienti in cui la terapia medica non è efficace o quelli in cui la malattia persiste dopo 12 mesi.
La trasfusione piastrinica viene somministrata solo per i sanguinamenti che possono mettere in pericolo la vita del paziente.
