La alteración de la fosforilación oxidativa causa a menudo, aunque no siempre, acidosis láctica, que afecta particularmente el sistema nervioso central, la retina y el músculo.
Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo.
La respiración celular (fosforilación oxidativa) tiene lugar en las mitocondrias, donde una serie de enzimas catalizan la transferencia de electrones a oxígeno molecular y la generación de adenosina trifosfato (ATP) que almacena energía. Los defectos que involucran a enzimas utilizadas en este proceso alteran la respiración celular, lo que disminuye el cociente ATP:ADP (adenosindifosfato). Las mitocondrias tienen su propio DNA (DNA mitocondrial [mtDNA]), que procede de la madre. Sin embargo, el mtDNA comparte la responsabilidad con el DNA nuclear en la función mitocondrial. En consecuencia, tanto las mutaciones mitocondriales como las nucleares pueden causar trastornos mitocondriales.
Los tejidos con alta demanda de energía (p. ej., encéfalo, nervios, retina, músculo esquelético y cardíaco) son particularmente vulnerables a los defectos de la fosforilación oxidativa.
Las manifestaciones clínicas más comunes son
Convulsiones
Hipotonía
Oftalmoplejía
Episodios semejantes a un accidente cerebrovascular
Debilidad muscular
Estreñimiento grave
Miocardiopatía
En los parámetros bioquímicos se puede hallar acidosis láctica profunda porque la relación NADH:NAD aumenta, lo que desplaza el equilibrio de la reacción de lactato deshidrogenasa hacia el lactato. El aumento del cociente ácido láctico:ácido pirúvico distingue los defectos de la fosforilación oxidativa de otras causas genéticas de acidosis láctica, como deficiencia de piruvato carboxilasa o piruvato deshidrogenasa, en las que el cociente ácido láctico:ácido pirúvico se mantiene normal. El factor de crecimiento de fibroblastos-21 (FGF-21) y el factor de diferenciación de crecimiento-15 (GDF-15) son biomarcadores adicionales que pueden sugerir una disfunción mitocondrial. Se ha descrito un gran número de defectos de la fosforilación oxidativa; aquí se reseñan sólo los más frecuentes, junto con sus manifestaciones distintivas.
Perlas y errores
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Se ha implicado a mutaciones mitocondriales y variantes en una serie de enfermedades del envejecimiento (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, sordera, cáncer).
Los siguientes trastornos son enfermedades con una correlación fenotipo/genotipo conocida. Existen otros defectos menos bien definidas en la función mitocondrial. Además, hay una serie de condiciones en las que un defecto genético causa una disfunción mitocondrial secundaria.
Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)
La NOHL se caracteriza por la pérdida aguda o subaguda de la visión central bilateral causada por la degeneración retiniana.
Por lo general, comienza en la tercera o cuarta década de la vida, pero puede manifestarse desde la infancia hasta la adultez. Es más común entre los hombres, con un estudio que informa una relación hombre:mujer de 3:1 (1). Se han definido muchas variantes de ADN (ácido desoxirribonucleico) mitocondrial, pero 3 de ellas comunes, m.11778 G>A, m.3460 G>A y m.14484 T>C, representan el 90% de los casos. Los árboles genealógicos de la NOHL suelen mostrar un patrón de herencia materna típica de los trastornos mitocondriales que incluye mutaciones del mtDNA.
La terapia génica intravítrea ha mostrado resultados muy prometedores en los primeros ensayos clínicos (2).
Referencias de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)
1. Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a Large International Population of Patients Affected by Leber's Hereditary Optic Neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688. doi:10.1016/j.ophtha.2019.11.014
2. Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, et al. Efficacy and Safety of Intravitreal Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated within 6 Months of Disease Onset. Ophthalmology. 2021;128(5):649-660. doi:10.1016/j.ophtha.2020.12.012
Síndrome de Leigh
La síndrome de Leigh es un trastorno neurológico grave que generalmente se manifiesta en el primer año de vida.
La enfermedad de Leigh es el resultado de mutaciones en 1 de los más de 100 genes diferentes de DNA nuclear o mtDNA involucrados en la producción de energía en las mitocondrias.
La síndrome de Leigh se caracteriza por trastornos progresivos de la deglución, escasa ganancia de peso, hipotonía, debilidad, ataxia, oftalmoplejía, nistagmo y atrofia óptica junto con acidosis láctica. Aproximadamente la mitad de los pacientes muere dentro de los 2 a 3 años, por lo general debido a insuficiencia respiratoria, pero algunos sobreviven hasta la adolescencia y la adultez temprana.
Los estudios de diagnóstico por imágenes muestran lesiones degenerativas en los ganglios basales, el cerebelo y el tronco encefálico.
No hay tratamientos conocidos para el síndrome de Leigh. Sin embargo, un pequeño número de niños con diagnóstico de síndrome de Leigh en realidad tiene enfermedad de los ganglios basales que responde a la biotina-tiamina, que imita el síndrome de Leigh y se beneficia con altas dosis de tiamina (vitamina B1) y suplementos de biotina (1, 2).
Referencias del síndrome de Leigh
1. Tabarki B, Al-Hashem A, Alfadhel M: Biotin-Thiamine-Responsive Basal Ganglia Disease. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; November 21, 2013.
2. Wesół-Kucharska D, Greczan M, Kaczor M, et al. Early treatment of biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease improves the prognosis. Mol Genet Metab Rep. 2021;29:100801. Publicado el 29 de setiembre de 2021 doi:10.1016/j.ymgmr.2021.100801
Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS, por su sigla en inglés)
Las mutaciones del gen de tRNAleu mitocondrial causan esta enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por episodios de "accidentes cerebrovasculares químicos (metabólicos)", miopatía y acidosis láctica. En muchos casos, las células contienen DNA mitocondrial de tipo silvestre y mutante (heteroplasmia); por lo tanto, la expresión es variable.
Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (ENGM)
La ENGM es un trastorno muy raro caracterizado por la degeneración de los músculos del tracto gastrointestinal (GI), lo que conduce a una escasa motilidad del tracto GI y causa numerosos síntomas gastrointestinales. Además, también se produce debilidad de los músculos oculares, así como pérdida de la sensibilidad y debilidad de los miembros debido a la degeneración de los nervios periféricos. El inicio es variable, pero ocurre generalmente antes de los 20 años.
La ENGM es causada por mutaciones en el gen TYMP, que codifica para timidina fosforilasa y produce cambios secundarios en el mtDNA. La herencia es autosómica recesiva; hombres y mujeres se ven afectados por igual.
El tratamiento se centra en el manejo de los síntomas. El pronóstico a largo plazo es malo, con una expectativa media de vida hasta fines de la cuarta década de vida (1).
Referencia de ENGM
1. Garone C, Tadesse S, Hirano M. Clinical and genetic spectrum of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain. 2011;134(Pt 11):3326-3332. doi:10.1093/brain/awr245
Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF, por su sigla en inglés)
La epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF por sus siglas en inglés) es un trastorno progresivo que se caracteriza por contracciones musculares no controladas (convulsiones mioclónicas), demencia, ataxia y miopatía.
La miopatía muestra fibras rojas rasgadas (lo que indica proliferación mitocondrial) con tinciones especializadas cuando se practica biopsia. Las mutaciones corresponden al gen de tRNAlys mitocondrial. La heteroplasmia es frecuente; por consiguiente, la expresión es variable.
Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria (NARP)
La NARP es una afección progresiva caracterizada por neuropatía sensitiva (con entumecimiento, hormigueo o dolor en las extremidades), debilidad muscular, ataxia, pérdida de la visión causada por deterioro de la retina (retinitis pigmentaria), deterioro cognitivo, convulsiones, pérdida de la audición y trastornos de la conducción cardíaca. El trastorno puede comenzar en la infancia o en la adultez temprana.
La NARP se debe a mutaciones del gen ATP6 en el mtDNA. Las mutaciones en ATP6 alteran la estructura o la función de la adenosintrifosfato (ATP) sintasa, y de este modo reducen la capacidad de las mitocondrias para producir ATP.
Síndromes de deleción única de DNA mitocondrial a gran escala
Los síndromes únicos de deleción de ADN mitocondrial a gran escala comprenden el síndrome de Pearson, el síndrome de Kearns-Sayre y la oftalmoplejía externa progresiva crónica. TSe caracterizan por síntomas multiorgánicos superpuestosos que pueden variar en forma significativa en función de la edad de inicio.
El síndrome de Pearson se manifiesta dentro de los primeros 2 años de vida. Los síntomas incluyen anemia sideroblástica dependiente de transfusiones, acidosis láctica y disfunción pancreática exocrina. Puede ser fatal en la lactancia.
El síndrome de Kearns-Sayre se manifiesta de forma característica antes de los 20 años de edad. Se asocia con oftalmoplejía, ptosis, retinitis pigmentaria atípica, miopatía de fibras rojas rasgadas, ataxia, sordera y miocardiopatía.
La oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC) generalmente se diagnostica en la adolescencia tardía o en la adultez. Los pacientes tienen oftalmoplejía, ptosis, intolerancia al ejercicio y debilidad muscular. La OEPC puede también ser el resultado de mutaciones en uno de varios genes nucleares diferentes que son críticos para la producción y el mantenimiento del ADNmt que conducen a la deleción de grandes segmentos de ADNmt en las células musculares. Las causas menos comunes implican mutaciones puntiformes en los genes del mtDNA que proporcionan instrucciones para crear moléculas llamadas RNA de transferencia.
Más información
El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
