La fenilcetonuria es un trastorno del metabolismo de los aminoácidos que causa un síndrome clínico de discapacidad intelectual con alteraciones cognitivas y conductuales causado por un aumento de fenilalanina sérica. La causa primaria es la deficiente actividad de fenilalanina hidroxilasa. El diagnóstico se realiza por la detección de altas concentraciones de fenilalanina y concentraciones normales o bajas de tirosina. El tratamiento consiste en la restricción dietética de fenilalanina durante toda la vida. El pronóstico con tratamiento es excelente.
La fenilcetonuria puede ocurrir en todos los grupos étnicos, pero la prevalencia varía ampliamente entre las diferentes regiones geográficas. La herencia es autosómica recesiva; la incidencia es de aproximadamente 1/10.000 nacimientos entre las personas de ascendencia caucásica y las poblaciones de Asia oriental (1).
Para obtener información sobre otros trastornos de aminoácidos relacionados, véase tabla Trastornos del metabolismo de la fenilalanina y la tirosina. Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo.
Referencia general
1. van Spronsen FJ, Blau N, Harding C, Burlina A, Longo N, Bosch AM. Phenylketonuria. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):36. Publicado el 20 de mayo de 2021. doi:10.1038/s41572-021-00267-0
Fisiopatología de la fenilcetonuria
El exceso de fenilalanina dietética (es decir, que no es usada para síntesis de proteínas) se convierte, en condiciones normales, en tirosina por acción de la fenilalanina hidroxilasa: la tetrahidrobiopterina (BH4) es un cofactor esencial para esta reacción. Cuando una o varias mutaciones genéticas determinan deficiencia o ausencia de fenilalanina hidroxilasa, se acumula la fenilalanina de la dieta; el encéfalo es el principal órgano afectado, quizá por alteración de la mielinización.
Parte del exceso de fenilalanina se metaboliza a fenilcetonas, que se excretan por orina, lo que da origen al término fenilcetonuria. El grado de deficiencia enzimática, y por ende la gravedad de la hiperfenilalaninemia, varía entre los pacientes según la mutación específica.
Formas variantes
Si bien casi todos los casos (98-99%) de fenilcetonuria se deben a deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, también puede acumularse fenilalanina si no se sintetiza BH4 como consecuencia de deficiencias de dihidrobiopterina sintetasa o no se regenera debido a deficiencia de dihidropteridina reductasa. Además, como la BH4 también es un cofactor de la tirosina hidroxilasa, que interviene en la síntesis de dopamina y serotonina, la deficiencia de BH4 altera la síntesis de neurotransmisores, lo que provoca síntomas neurológicos independientemente de la acumulación de fenilalanina.
Signos y síntomas de la fenilcetonuria
La mayoría de los niños con fenilcetonuria son normales al nacer, pero presentan signos y síntomas con lentitud a lo largo de varios meses a medida que se acumula fenilalanina. La característica distintiva de la fenilcetonuria no tratada es la discapacidad intelectual grave.
Los niños también manifiestan hiperactividad extrema, alteración de la marcha y psicosis, y a menudo tienen un olor corporal a ratón, desagradable, causado por el ácido fenilacético (un producto de degradación de la fenilalanina) en orina y sudor. Asimismo, los niños tienden a tener piel, cabello y color de ojos más claros que los de los miembros de la familia no afectados, y algunos pueden presentan un exantema similar al eccema infantil. Si el tratamiento no se inicia temprano, los niños pueden desarrollar hiperactividad extrema y convulsiones intratables.
Diagnóstico de la fenilcetonuria
Detección sistemática neonatal habitual
Concentraciones de fenilalanina
(Véase también the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's 2013 diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency.)
En los Estados Unidos y muchos otros países desarrollados, se investiga fenilcetonuria en todos los recién nacidos a las 24 a 48 h después del nacimiento con una de varias pruebas en sangre; los resultados anormales se confirman por determinación directa de las concentraciones de fenilalanina. En la fenilcetonuria clásica, los recién nacidos suelen tener concentraciones de fenilalanina > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Aquellos con deficiencias parciales tienen concentraciones < 8-10 mg/dL mientras reciben una dieta normal (las concentraciones > 6 mg/dL requieren tratamiento); la distinción de la fenilcetonuria clásica requiere un análisis de mutaciones para identificar mutaciones salvajes en el gen o, con menor frecuencia, un análisis de actividad de la fenilalanina hidroxilasa hepática que muestre actividad del 5 al 15% de la normal.
La deficiencia de BH4 se distingue de otras formas de fenilcetonuria por las altas concentraciones de biopterina o neopterina en orina, sangre, líquido cefalorraquídeo o en todos ellos; también se pueden usar las pruebas genéticas. El reconocimiento es importante, y debe determinarse el perfil de biopterina en orina de manera sistemática en el momento del diagnóstico inicial, porque el tratamiento convencional de la fenilcetonuria no previene el daño neurológico.
Los niños de familias con antecedentes familiares positivos pueden ser diagnosticados antes del nacimiento mediante estudios de mutación directos tras la biopsia de vellosidades coriónicas o la amniocentesis.
Tratamiento de la fenilcetonuria
Restricción dietética de fenilalanina
El tratamiento de la fenilcetonuria consiste en la restricción dietética de fenilalanina durante toda la vida. Todas las proteínas naturales contienen alrededor de un 4% de fenilalanina. Por lo tanto, los alimentos básicos incluyen
Alimentos naturales con escasas proteínas (p. ej., frutas, verduras, ciertos cereales)
Hidrolizados de proteínas tratados para eliminar la fenilalanina
Mezclas de aminoácidos elementales libres de fenilalanina
Hay muchos productos sin fenilalanina disponibles comercialmente. Se requiere algo de fenilalanina para el crecimiento y el metabolismo; este requerimiento es satisfecho por las cantidades medidas de proteína natural de la leche o los alimentos hipoproteicos.
Se requiere control frecuente de las concentraciones plasmáticas de fenilalanina; se recomienda mantener valores objetivo para los niños de entre 2 y 6 mg/dL (120 a 360 micromol/L). Debe iniciarse la planificación y el manejo dietéticos en mujeres en edad fértil antes del embarazo para garantizar un buen pronóstico para el hijo. Cada vez es más frecuente indicar suplementación de tirosina, porque es un aminoácido esencial en pacientes con fenilcetonuria. Además, todos los pacientes con deficiencia de fenilalanina hidroxilasa deben recibir un ensayo de sapropterina, una formulación sintética de BH4, para determinar el beneficio.
En aquellos con deficiencia de BH4, el tratamiento también incluye tetrahidrobiopterina en dosis de 1 a 5 mg/kg por vía oral 3 veces al día; levodopa, carbidopa y 5-OH triptófano y ácido folínico en dosis de 10 a 20 mg por vía oral 1 vez al día en casos de deficiencia de dihidropteridina reductasa. Sin embargo, los objetivos del tratamiento y el enfoque son los mismos que los de la fenilcetonuria.
Pronóstico de la fenilcetonuria
El tratamiento adecuado iniciado en los primeros días de vida previene las manifestaciones graves de la enfermedad. Sin embargo, los déficits cognitivos leves y los problemas de salud mental aún pueden ocurrir con un buen control de la dieta. El tratamiento que comienza después de 2-3 años puede ser eficaz sólo para controlar la hiperactividad extrema y las convulsiones resistentes al tratamiento.
Los niños de madres con fenilcetonuria mal controlada (es decir, con altas concentraciones de fenilalanina) durante el embarazo tienen alto riesgo de microcefalia y déficit de desarrollo.
Conceptos clave
La fenilcetonuria es causada por una o varias mutaciones genéticas que determinan una deficiencia o una ausencia de fenilalanina hidroxilasa, de modo que se acumula la fenilalanina de la dieta; el encéfalo es el principal órgano afectado, quizá debido a la alteración de la mielinización.
La fenilcetonuria causa un síndrome clínico de discapacidad intelectual con alteraciones cognitivas y conductuales; si no se trata, la discapacidad intelectual es grave.
En los Estados Unidos y muchos otros países desarrollados, se investiga fenilcetonuria en todos los recién nacidos a las 24-48 h después del nacimiento con una de varias pruebas en sangre; los resultados anormales se confirman por determinación directa de las concentraciones de fenilalanina.
El tratamiento consiste en la restricción de por vida de la fenilalanina de la dieta; la terapia adecuada que se inicia en los primeros días de vida previene muchas manifestaciones de la enfermedad.
Aunque el pronóstico con el tratamiento es excelente, se requiere control frecuente de las concentraciones plasmáticas de fenilalanina; las dianas recomendadas son de 2 a 6 mg/dL (120 a 360 micromol//L) para todos los niños.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee: Diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency (2013)
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
