Duchenne-Muskeldystrophie und Becker-Muskeldystrophie

Diese Störung betrifft etwa 20/100.000 männliche Lebendgeburten und manifestiert sich typischerweise zwischen 2 und 3 Jahren (1). Die Schwäche betrifft die proximalen Muskeln, am Anfang üblicherweise die unteren Extremitäten. Die Kinder haben ein watschelndes Gangbild, Zehengang und Lordose. Sie haben Schwierigkeiten beim Rennen, Springen, Treppensteigen und beim Aufstehen vom Boden. Kinder fallen häufig, und haben deshalb oft Frakturen an Armen oder Beinen (bei etwa 20% der Patienten) (2). Die Schwäche schreitet stetig fort, und es kommt zur Flexionskontraktur der Extremitäten und zur Skoliose bei fast allen Kindern. Eine feste Pseudohypertrophie (Ersatz vergrößerter Muskelgruppen vor allem an der Wade durch Bindegewebe und Fett) entwickelt sich. Die meisten Kinder müssen bis zum Alter von 12 Jahren einen Rollstuhl benutzen, und wenn sie nicht durch mechanische Beatmung unterstützt werden, sterben die meisten bis zum Alter von 20 Jahren an respiratorischen Komplikationen. Kinder, die durch Beatmung unterstützt werden, können 10–20 Jahre länger leben.

Zu den Folgen einer Herzmuskelbeteiligung gehören Kardiomyopathie, Reizleitungsstörungen und Arrhythmien. Solche Komplikationen treten bei etwa ein Drittel der Patienten im Alter von 14 und bei allen Patienten über 18 Jahren auf, aber da sich diese Patienten nicht bewegen können, ist eine kardiale Beteiligung in der Regel bis in späten Phasen der Erkrankung asymptomatisch. Ungefähr ein Drittel der Fälle hat einfache, nicht voranschreitende intellektuelle Störungen, die die Sprache mehr als den schriftlichen Ausdruck betreffen.

Im Vergleich zur Duchenne-Dystrophie betrifft die Becker-Dystrophie < 8/100.000 männliche Lebendgeburten, wird typischerweise viel später symptomatisch und milder (3). Das Gehen bleibt normalerweise bis zum Alter von 15 Jahren erhalten, und viele Patienten können auch bis ins Erwachsenenalter noch gehen. Die meisten betroffenen Kinder überleben bis in ihre 30er und 40er Jahre.

1. 1. Kariyawasam D, D'Silva A, Mowat D, et al: Incidence of Duchenne muscular dystrophy in the modern era; an Australian study. Eur J Hum Genet 30(12):1398-1404, 2022. doi: 10.1038/s41431-022-01138-2

2. 2. McDonald DG, Kinali M, Gallagher AC, et al: Fracture prevalence in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol 44(10):695-698, 2002. doi: 10.1017/s0012162201002778

3. 3. Duan D, Goemans N, Takeda S, et al: Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7(1):13, 2021. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3

Bei der Duchenne-Dystrophie, sind tägliche Kortikosteroide (Prednison oder Deflazacort) sind die Hauptstütze der Therapie für Patienten im Alter von > 4 Jahren, deren motorische Fähigkeiten nicht mehr zunehmen oder nachlassen (3). Die Wirkung von Kortikosteroiden setzt bereits 10 Tage nach Beginn der Therapie ein; die Wirksamkeit erreicht nach 3 Monaten ihren Höhepunkt und hält 6 Monate lang an. Langfristige Anwendung verbessert die Kraft, verzögert das Alter, in dem die Ambulanz verloren geht, um 1,4 bis 2,5 Jahre, verbessert die zeitgesteuerte Funktionsprüfung (ein Maß dafür, wie schnell ein Kind eine funktionelle Aufgabe wie Gehen oder Aufstehen vom Boden aus erledigt), verbessert die Lungenfunktion, reduziert orthopädische Komplikationen (z. B. die Notwendigkeit einer Skolioseoperation), stabilisiert die Herzfunktion (z. B. verzögert den Beginn der Kardiomyopathie bis zum Alter von 18 Jahren) und erhöht das Überleben um 5 bis 15 Jahre (3). Prednison an alternierenden Tagen ist nicht wirksam. Gewichtszunahme und Cushing-Gesicht sind häufige Nebenwirkungen nach 6–18 Monaten. Das Risiko von Wirbelkörperfrakturen und Frakturen der langen Röhrenknochen ist ebenfalls erhöht.

Deflazacort kann mit einem größeren Kataraktrisiko als Prednison assoziiert sein.

Eine Anwendung von Prednison oder Deflazacort bei der Becker-Dystrophie wurde nicht ausreichend untersucht.

Gentherapien, die den Dystrophinspiegel erhöhen, sind in einigen Ländern verfügbar, aber sie sind teuer und ihr Nutzen ist ungewiss (4). Der Einsatz dieser Therapien muss sorgfältig abgewogen und gemeinsam entschieden werden.

Exon-Skipping-Medikamente (intravenöses Eteplirsen, Golodirsen, Viltolarsen und Casimersen) verwenden Antisense-Oligonukleotide, die wie molekulare Pflaster auf das abnorme Dystrophin-Gen wirken, in dem ein oder mehrere Exons fehlen (die fehlenden Exons verhindern, daß das vollständige Protein zusammengebaut wird, was schwere Symptome verursacht). Diese Medikamente maskieren ein Exon, so daß es bei der Proteinproduktion übersprungen und ignoriert wird, was die Produktion eines Dystrophin-Proteins ermöglicht, das zwar nicht normal, aber funktionell ist und theoretisch die Symptome lindert, so daß die Patienten eher wie Jungen mit der weniger schweren Becker-Muskeldystrophie funktionieren.

• Eteplirsen überspringt Exon 51. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Eeteplirsen bei den 13% der Patienten mit Duchenne-Dystrophie, die eine Dystrophin-Genmutation haben, die für das Skippen von Exon 51 geeignet ist, zu einer Erhöhung des Dystrophins im Muskel und zu einer Verbesserung der Gehleistung bei Zeittests führt. Die Zulassung des Medikaments wurde kritisiert, weil sie auf einer kleinen Studie basierte, die sich auf ein Surrogat-Ergebnis (Dystrophin in einer Muskelbiopsie) stützte (5), und der klinische Nutzen bleibt unbewiesen.

• Golodirsen und Viltolarsen überspringen Exon 53. Sie können bei den 8% der Patienten mit Duchenne-Dystrophie eingesetzt werden, die eine Mutation im Dystrophin-Gen haben, die für das Skippen von Exon 53 geeignet ist. Der klinische Nutzen bleibt unbewiesen.

• Casimersen überspringt Exon 45. Es kann bei 8% der Patienten mit Duchenne-Dystrophie mit einer bestätigten Mutation verwendet werden, die für Exon 45-Skipping zugänglich ist. Es steigert die Dystrophin-Produktion, aber ein klinischer Nutzen ist nicht nachgewiesen worden.

Medikamente, die das Stoppcodon auslesen (z. B. oral Ataluren [PTC124]), umgehen vorzeitige Stoppcodons und ermöglichen so die Produktion eines funktionellen Proteins. Stoppcodons sind Nonsense-Mutationen, die die Produktion eines funktionierenden Proteins zu früh stoppen, was zu einem verkürzten, nicht funktionsfähigen Protein führt.

• Ataluren fördert das ribosomale Auslesen vorzeitiger, aber nicht normaler Terminationscodons und zielt darauf ab, ein funktionsfähiges Dystrophin-Protein zu produzieren. Es ist eine Option für Patienten mit Duchenne-Dystrophie, die 2 Jahre und älter sind, die ambulant betreut werden können und deren Krankheit durch Nonsense-Mutationen verursacht wird. Ataluren ist in der Europäischen Union und Großbritannien verfügbar. Der klinische Nutzen bleibt unbewiesen (6).

Beim Gentransfer über virale Vektoren (z. B. Delandistrogene Moxeparvovec) werden virale Vektoren verwendet, um korrigierendes genetisches Material in die betroffenen Muskeln zu bringen.

• Trotz des fehlenden klinischen Nutzens ist Delandistrogen Moxeparvovec der einzige zugelassene Wirkstoff für die Gentransfertherapie mittels viraler Vektoren, wobei Mikrodystrophin-Transgene mit Hilfe eines Adeno-assoziierten Viruskapsids (AAVrh74) in den Skelett- und Herzmuskel gebracht werden können. In der Studie wurde keine funktionelle Verbesserung festgestellt (7), aber in einer Untergruppenanalyse wurde eine gewisse Verbesserung des funktionellen Status in der Altersgruppe der 4- bis 5-Jährigen beobachtet. (8). Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Leberfunktionsstörungen und Thrombozytopenie sowie lebensbedrohliche entzündliche Immunreaktionen. Weitere Studien sind notwendig, um den Platz dieses Mittels im therapeutischen Arsenal für Duchenne-Dystrophie zu bestimmen.

1. 1. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al: Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol 17(4):347-361, 2018. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30025-5

2. 2. Ren S, Yao C, Liu Y, et al: Antioxidants for Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Neurol 85(5):377-388, 2022. doi: 10.1159/000525045

3. 3. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337

4. 4. Bendicksen L, Zuckerman DM, Avorn J, et al: The Regulatory Repercussions of Approving Muscular Dystrophy Medications on the Basis of Limited Evidence. Ann Intern Med 176(9):1251-1256, 2023. doi: 10.7326/M23-1073

5. 5. Mendell JR, Goemans N, Lowes LP, et al: Longitudinal effect of eteplirsen versus historical control on ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 79(2):257-271, 2016. doi: 10.1002/ana.24555

6. 6. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al: Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390:(10101):1489–1498, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2

7. 7. Mendell JR, Shieh PB, McDonald CM, et al: Expression of SRP-9001 dystrophin and stabilization of motor function up to 2 years post-treatment with delandistrogene moxeparvovec gene therapy in individuals with Duchenne muscular dystrophy. Front Cell Dev Biol 11:1167762, 2023. doi: 10.3389/fcell.2023.1167762

8. 8. Elevidys. Prescribing information. Sarepta Therapeutics, Inc; 2023. Aufgerufen am 9.01.24.